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Perfil de segurança geral

No tratamento da teriparatida, as reações laterais mais frequentes foram dor nos membros, náusea, dor de cabeça e tontura.

Estudos clínicos de teriparatida relataram pelo menos um efeito colateral em 82,8% dos pacientes no grupo de terapia com teriparatida e em 84,5% dos pacientes no grupo placebo.

Os efeitos colaterais identificados durante os ensaios clínicos e os estudos pós-comercialização de teriparatida são refletidos abaixo com uma separação na frequência da ocorrência: muitas vezes (≥10%), geralmente (de ≥1 a <10%), com pouca frequência (de ≥0,1 a <1%), raramente (de ≥0,01 a <0,1%), muito raramente.

Do sangue e sistema linfático: frequentemente anemia.

Do lado do sistema imunológico : raramente - anafilaxia.

Do lado do metabolismo e nutrição : frequentemente - hipercolesterolemia; raramente - hipercálcio acima de 2,76 mmol / l, hiperuricemia; raramente - hipercalciummia acima de 3,25 mmol / l.

Distúrbios do movimento: frequentemente - depressão.

Do lado do sistema nervoso : frequentemente - tonturas, dor de cabeça, isquialgia, desmaio.

No lado do órgão auditivo e distúrbios do labirinto: frequentemente - vertigem.

Do coração : frequentemente - uma sensação de batimento cardíaco; raramente - taquicardia.

Do lado dos navios : frequentemente - diminuindo a pressão arterial.

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: frequentemente - falta de ar; raramente - enfisema.

Do lado do LCD: frequentemente - náusea, vômito, hérnia da abertura esofágica, ERB; raramente - hemorróidas.

Da pele e tecido subcutâneo: frequentemente - aumento da transpiração.

Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: muitas vezes - dor nos membros; frequentemente - cãibras musculares; raramente - mialgia, artralgia, dor ou espasmo nas costas *.

Dos rins e trato urinário: com pouca frequência - incontinência urinária, poliúria, impulsos imperativos para micção, doença urinária; função renal / insuficiência renal raramente comprometida.

Perturbações e perturbações gerais no local de administração : frequentemente — sensação de fadiga, astenia, fenômenos leves e transitórios no local da injeção, como dor, inchaço, eritema, coceira, hematomas e sangramento leve no local da injeção; com pouca frequência — reação no local da injeção, eritema no local da injeção; raramente — fenômenos alérgicos logo após a injeção: falta de ar aguda, inchaço da boca / rosto, urticária, dor no peito, inchaço (principalmente periférico).

Dados de laboratório e ferramenta: raramente - um aumento no peso corporal, ruído cardíaco, um aumento na concentração de SchF

* Casos graves de cãibras ou dores nas costas foram observados alguns minutos após a injeção.

Descrição de reações individuais

Os seguintes fenômenos foram encontrados em ensaios clínicos no grupo teriparatídeo com uma frequência ≥1% em comparação com o grupo placebo: vertigem, náusea, dor nos membros, tontura, depressão, falta de ar.

Ao usar teriparatida, é possível um aumento na concentração de ácido úrico no soro sanguíneo. Segundo estudos clínicos, no grupo teriparatídeo, 2,8% dos pacientes tiveram um aumento na concentração de ácido úrico no sangue superior ao VGN, em comparação com 0,7% dos pacientes no grupo placebo. No entanto, um aumento na concentração de ácido úrico no sangue não afetou adversamente o curso da gota, artralgia ou doença urekaminal. Em grandes ensaios clínicos, 2,8% dos pacientes apresentaram anticorpos com reação cruzada com teriparatida. Como regra, os anticorpos apareceram após 12 meses de terapia e desapareceram após a interrupção da terapia. Em conexão com o aparecimento de anticorpos, não foram revelados sinais de reação de hipersensibilidade, reações alérgicas, o efeito na concentração de cálcio ou o efeito na resposta terapêutica em relação ao MPCT.

Em ensaios clínicos de teriparatida, não foram relatados casos de sobredosagem.

Teriparatida foi utilizado em uma dose única de até 100 mcg e em doses repetidas de 60 mcg por dia durante 6 semanas.

A partir de dados pós-comercialização, sabe-se sobre casos de erros de uso, nos quais todo o conteúdo da seringa manipula na dose de até 800 μg de teriparatida foi introduzido simultaneamente. Os seguintes fenômenos transitórios foram registrados: náusea, fraqueza / inibitório e diminuição da pressão arterial. Em alguns casos, nenhum efeito colateral foi registrado durante uma overdose. Mortes por overdose não foram relatadas.

Sintomas : pode incluir hipercálcio com início tardio e desenvolvimento de hipotensão ortostática. Náusea, vômito, tontura, dor de cabeça também são possíveis.

Tratamento: não há antídoto especial. Se você suspeitar de uma overdose, é recomendável cancelar a terapia, controlar o conteúdo de cálcio sérico e realizar terapia sintomática.

O mecanismo de ação. Teriparatid é um hormônio paratireóide humano recombinante (PTG) obtido usando uma cepa Escherichia coli (usando tecnologia de recombinação de DNA). O PTG endógeno, que é uma sequência de 84 resíduos de aminoácidos, é o principal regulador do metabolismo do cálcio e fósforo nos ossos e rins. Teriparatídeo (PTG humano recombinante (1–34) é um fragmento ativo do PTG humano endógeno. O efeito fisiológico do PTG é estimular a formação do tecido ósseo através da influência direta nos osteoblastos. O PTG aumenta indiretamente a absorção intestinal e a reabsorção do canal de cálcio, bem como a excreção de fosfatos pelos rins.

Propriedades farmacodinâmicas

O efeito biológico do PTG é realizado pela ligação com receptores específicos de PTG na superfície celular. A teriparatida se liga aos mesmos receptores e tem o mesmo efeito nos ossos e rins que a PTG

A administração única diária de teriparatida estimula a formação de novo tecido ósseo em superfícies trabeculares e corticais (periostais e / ou endostais) dos ossos com uma estimulação predominante da atividade dos osteoblastos em relação à atividade dos osteoclastos. Isso é confirmado por um aumento no conteúdo de marcadores de tecido ósseo no soro sanguíneo: SCF específico do osso e propeptídeo carboxiterminal do procolágeno tipo I (PICP). Um aumento no conteúdo de marcadores de tecido ósseo é acompanhado por um aumento secundário no nível de marcadores de reabsorção óssea na urina: N-telopeptídeo (NTX) e desoxipiridinolina (DPD), que reflete a interação fisiológica dos processos de formação e reabsorção do tecido ósseo na remodelação do esqueleto.

Após 2 horas após a introdução do teriparatídeo, é observado um aumento a curto prazo na concentração de cálcio sérico, que atinge valores máximos após 4-6 horas e retorna aos indicadores iniciais dentro de 16-24 horas. Além disso, pode ser observado fosfatúrio transitório e uma ligeira diminuição a curto prazo no teor de fósforo no soro sanguíneo.

Eficiência clínica

Osteoporose pós-menopausa

O principal estudo clínico da teriparatida incluiu 1637 pacientes com osteoporose pós-menopausa, cuja idade média foi de 69,5 anos.

No início do estudo, 90% dos pacientes sofreram 1 ou mais fraturas vertebrais e o MPCT médio das vértebras foi equivalente ao critério T de –2,6. Todos os pacientes tomaram 1000 mg de cálcio diariamente e pelo menos 400 ME de vitamina D .

Os resultados da terapia com teriparatida por até 24 meses (a duração média da terapia foi de 19 meses) indicam uma diminuição estatisticamente significativa na frequência das fraturas. A frequência de novas fraturas vertebrais (≥1 fraturas, de acordo com os resultados da radiografia no início e no final do estudo) no grupo teriparatídeo e no grupo placebo foi de 5% e 14,3%, respectivamente (p≤0.001 em comparação com o grupo placebo, a diminuição do risco relativo - 65%).

A frequência de múltiplas fraturas vertebrais (≥2 fraturas, de acordo com os resultados da radiografia no início e no final do estudo) no grupo teriparatídeo e no grupo placebo foi de 1,1% e 4,9%, respectivamente (p≤0,001 em comparação com o grupo placebo, uma diminuição no risco relativo -77%).

A frequência de fraturas não vertebrais de baixa energia (fraturas com lesão mínima) no grupo teriparatídeo e no grupo placebo foi de 2,6% e 5,5%, respectivamente (p≤0,025 em comparação ao grupo placebo, uma diminuição no risco relativo foi de 53% ).

A frequência de ocorrência das principais fraturas não-tebrais de baixa energia (osso do colarinho, osso radial, úmero, costelas, ossos pélvicos) no grupo teriparatídeo e no grupo placebo foi de 1,5% e 3,9%, respectivamente (p≤0,025 comparado ao grupo placebo, a diminuição do risco relativo -62%). Após 19 meses de tratamento (duração média da terapia), foi observado um aumento no MPCT do departamento lombar e proximal do fêmur em comparação ao placebo em 9% e 4%, respectivamente (p <0,001).

Observação após o final do estudo. Após o tratamento com teriparatida, 1262 mulheres com osteoporose pós-menopausa do estudo principal foram incluídas no estudo catamnésico. O principal objetivo do estudo foi coletar dados sobre a segurança da teriparatida. Durante esse período de observação, foi permitida outra terapia de osteoporose e foi realizada uma avaliação adicional das fraturas vertebrais. Em média, dentro de 18 meses após o término da terapia com teriparatida no grupo de pacientes que tomaram teriparatida anteriormente, o número de pacientes com pelo menos uma nova fratura vertebral foi menor em 41% em comparação ao grupo placebo (p = 0,004).

Como parte de um estudo aberto, 503 pacientes com osteoporose grave na pós-menopausa e fraturas de baixa energia (fraturas com lesão mínima) receberam teriparatida nos últimos 3 anos (83% anteriormente receberam terapia para osteoporose) por 24 meses. Após 24 meses de MPCT na coluna lombar, na seção proximal do fêmur e do fêmur, aumentou em comparação com o início do estudo em uma média de 10,5%, 2,6% e 3,9%, respectivamente. De 18 a 24 ms de MPCT na coluna lombar, na seção proximal do fêmur e do fêmur, aumentou 1,4%, 1,2% e 1,6%, respectivamente.

Osteoporose em homens

Em um estudo clínico de homens com osteoporose devido a hipogonadismo (determinado por baixos níveis de testosterona livre pela manhã ou aumento da concentração de FSG ou LG) ou com osteoporose idiopática, participaram 437 pacientes, cuja idade média era de 58,7 anos. No momento do início do estudo do MPCT das vértebras e do fêmur, de acordo com o critério T, variou de -2,2 a -2,1, respectivamente. No momento do início do estudo, 35% dos pacientes na história apresentavam fraturas vertebrais e 59% dos pacientes apresentavam fraturas de outra localização. Todos os dias, todos os pacientes tomavam 1000 mg de cálcio e pelo menos 400 ME de vitamina D. Um aumento significativo na densidade mineral do osso na coluna lombar foi observado após 3 meses. Após 12 meses de terapia com o MPCT da coluna lombar e do fêmur proximal, aumentou 5% e 1%, respectivamente, em comparação com o placebo.

Osteoporose com terapia a longo prazo do SCS

A eficácia do teriparatídeo na osteoporose devido ao tratamento prolongado da SCS foi comprovada durante um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, de 18 meses, com um medicamento de comparação ativo (alendronato 10 mg / dia; 428 pacientes cuja idade média era de 57 anos). No momento do início do estudo, foram registradas 1 ou mais fraturas vertebrais em 28% dos pacientes.

Todos os dias, todos os pacientes tomavam 1000 mg de cálcio e 800 ME de vitamina D. O estudo incluiu 277 mulheres no período pós-menopausa, 67 mulheres no período pré-menopausa e 83 homens. Após 18 meses de terapia, o MPCT da coluna lombar aumentou 7,2% (3,4% no grupo alendronato, p <0,001), o MPCT do departamento de fêmur proximal aumentou 3,6% (2,2% no grupo alendronato, p <0,01) , MPCT da coxa.

Nos doentes a tomar teriparatida, durante o período de estudo, de 18 a 24 meses de terapêutica para o MPCT da coluna lombar, o departamento proximal do fêmur e do pescoço da coxa aumentou 1,7%, 0,9% e 0,4% adicionais, respectivamente.

No grupo teriparatídeo após 36 meses de terapia, novas fraturas vertebrais foram detectadas em 1,7% dos pacientes (7,7% no grupo alendronato, p = 0,01), novas fraturas não vertebrais foram detectadas em 7,5% dos pacientes (7% no grupo alendronato, p = 0,84).

Em mulheres no período pré-menopausa após 18 meses de terapia, o aumento do MPCT foi significativamente maior no grupo de teriparatida em comparação com o alendronato: o MPCT da coluna lombar aumentou 4,2% (-1,9% no grupo de alendronato, p <0,001) A seção proximal do fêmur do MPCT aumentou 3,8% (0.

Os processos de mineralização ocorrem sem sinais de efeitos tóxicos nas células do tecido ósseo, e o tecido ósseo formado sob a influência da teriparatida possui uma estrutura normal (sem a formação de tecido ósseo reticulofibroso e fibrose da medula óssea). A teriparatida reduz o risco de desenvolver fraturas, independentemente da idade, indicadores iniciais do metabolismo ósseo ou o valor do MPCT (uma diminuição no risco relativo de novas fraturas é de 65%).

Sucção. Teriparatida é bem absorvida por p / c.

Distribuição. A biodisponibilidade absoluta do medicamento é de aproximadamente 95%. V_d aproximadamente igual a 1,7 l / kg. C_máx teriparatida é alcançada 30 minutos após a p / c da introdução de 20 mcg do medicamento e excede 4-5 vezes o limite superior do nível normal de PTG, com uma diminuição subsequente na concentração para valores indefinidos em 3 horas.

Metabolismo e criação. T_1/2 teriparatida com administração p / c é de cerca de 1 h, o que reflete o tempo necessário para a absorção. O metabolismo periférico da PTG ocorre principalmente no fígado através de mecanismos enzimáticos inespecíficos, seguidos pela excreção pelos rins. Como o PTG endógeno, o teriparatídeo não se acumula nos ossos ou outros tecidos. O efeito da idade (faixa etária de 31 a 85 anos) na farmacocinética do teriparatídeo não é observado. Em pacientes com insuficiência renal de gravidade leve ou moderada (creatinina Cl de 30 a 72 ml / min), a farmacocinética do medicamento não muda.

Apesar de a exposição do sistema ao teriparatídeo em homens ser menor em 20-30% do que em mulheres, a dose recomendada de teriparatida não muda dependendo do sexo.

• Análogo do hormônio paratireóide [Corretores do metabolismo ósseo e cartilaginoso]

Não foram observadas interações clínicas com hidroclorotíase, furosemida, digoxina, atenolol, bem como com medicamentos com liberação lenta - diltiazem, nifedipina, felodipina, nisoldipina -.

O objetivo conjunto da teriparatida com raloxifeno ou terapia de reposição hormonal não afeta o conteúdo de cálcio no soro e na urina do sangue.

Digoxina. Uma dose única de teriparatida não afeta o efeito da digoxina no período da sístola (desde o início do Zucz Q ECG até o fechamento da válvula aórtica, que é um indicador do efeito da digoxina no efeito cardiológico do cálcio) . No entanto, devido ao fato de que a teriparatida pode causar um aumento transitório na concentração de cálcio no sangue (e, portanto, ser um fator predisponente ao desenvolvimento de intoxicação por medicamentos digitais), deve-se ter cautela ao usar teriparatida em pacientes em uso de digoxina.

Hidroclorotiazida. O uso combinado de teriparatida e hidroclorotiazida na dose de 25 mg não afetou o efeito de 40 μg de teriparatida na concentração de cálcio no soro sanguíneo. O efeito do uso de teriparatida com hidroclorotíase em doses mais altas na concentração de cálcio no sangue não foi estudado.

Fourosemid. Uso conjunto de in / in furosemide em doses de 20 a 100 mg com teriparatida na dose de 40 μg em voluntários saudáveis e em pacientes com leveza, gravidade moderada ou alta da insuficiência renal (Cl creatinina de 13 a 72 ml / min) levou a um ligeiro aumento na concentração de cálcio no soro sanguíneo (2%) e um aumento na concentração de cálcio na urina em um estudo de 24 horas (37%) Contudo, essa mudança não é clinicamente significativa.