Forcilin

Forcilin é indicado em adultos para o tratamento da sonolência excessiva associada à narcolepsia com ou sem cataplexia.

Sonolência excessiva é definida como dificuldade em manter a vigília e uma maior probabilidade de adormecer em situações inadequadas.

O tratamento deve ser iniciado por ou sob a supervisão de um médico com conhecimento adequado dos distúrbios indicados.

Um diagnóstico de narcolepsia deve ser feito de acordo com a diretriz da Classificação Internacional de Distúrbios do Sono (ICSD2).

O monitoramento do paciente e a avaliação clínica da necessidade de tratamento devem ser realizados periodicamente.

Posologia

A dose diária inicial recomendada é de 200 mg. A dose diária total pode ser tomada em dose única pela manhã ou em duas doses, uma pela manhã e outra ao meio-dia, de acordo com a avaliação médica do paciente e a resposta do paciente.

Doses de até 400 mg em uma ou duas doses divididas podem ser usadas em pacientes com resposta insuficiente à dose inicial de 200 mg de modafinil.

Uso a longo prazo

Os médicos que prescrevem modafinil por um período prolongado devem reavaliar periodicamente o uso a longo prazo para cada paciente, pois a eficácia a longo prazo do modafinil não foi avaliada (> 9 semanas).

Compromisso renal

Existem informações inadequadas para determinar a segurança e eficácia da dosagem em pacientes com insuficiência renal.

Compromisso hepático

A dose de modafinil deve ser reduzida pela metade em pacientes com insuficiência hepática grave.

Idoso

Existem dados limitados disponíveis sobre o uso de modafinil em pacientes idosos. Tendo em vista o potencial de menor depuração e maior exposição sistêmica, recomenda-se que pacientes com mais de 65 anos de idade iniciem a terapia com 100 mg por dia.

População pediátrica

Modafinil não deve ser utilizado em crianças com menos de 18 anos de idade devido a preocupações de segurança e eficácia.

Modo de administração

Para uso oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros.

Hipertensão não controlada moderada a grave e em pacientes com arritmias cardíacas.

Diagnóstico de distúrbios do sono

O modafinil deve ser usado apenas em pacientes que tiveram uma avaliação completa de sua sonolência excessiva e nos quais um diagnóstico de narcolepsia foi feito de acordo com os critérios de diagnóstico do ICSD. Essa avaliação geralmente consiste, além da história do paciente, em testes de medições do sono em laboratório e exclusão de outras causas possíveis da hipersonia observada.

Erupção cutânea grave, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólise Epidérmica Tóxica e Erupção cutânea com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos

Foi relatada erupção cutânea grave que requer hospitalização e descontinuação do tratamento, com o uso de modafinil ocorrendo dentro de 1 a 5 semanas após o início do tratamento. Casos isolados também foram relatados após tratamento prolongado (por exemplo,.3 meses). Nos ensaios clínicos de modafinil, a incidência de erupção cutânea que resultou em descontinuação foi de aproximadamente 0,8% (13 por 1.585) em pacientes pediátricos (idade <17 anos); isso inclui erupção cutânea grave. Não foram relatadas erupções cutâneas graves em ensaios clínicos em adultos (0 por 4.264) de modafinil. O modafinil deve ser descontinuado ao primeiro sinal de erupção cutânea e não reiniciado.

Casos raros de erupção cutânea grave ou com risco de vida, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), Necrólise Epidérmica Tóxica (RTE) e Erupção Hidrográfica com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS) foram relatados em adultos e crianças em experiência pós-comercialização mundial.

População pediátrica

Como a segurança e a eficácia em estudos controlados em crianças não foram estabelecidas e devido ao risco de hipersensibilidade cutânea grave e reações adversas psiquiátricas, o uso de modafinil não é recomendado

Reação de hipersensibilidade de múltiplos órgãos

Reações de hipersensibilidade de múltiplos órgãos, incluindo pelo menos uma fatalidade na experiência pós-comercialização, ocorreram em estreita associação temporal ao início do modafinil.

Embora tenha havido um número limitado de relatos, reações de hipersensibilidade de múltiplos órgãos podem resultar em hospitalização ou risco de vida. Não se sabe que há fatores que prevejam o risco de ocorrência ou a gravidade das reações de hipersensibilidade de múltiplos órgãos associadas ao modafinil. Sinais e sintomas desse distúrbio eram diversos; no entanto, os pacientes geralmente, embora não exclusivamente, apresentam febre e erupção cutânea associadas ao envolvimento de outros órgãos. Outras manifestações associadas incluíram miocardite, hepatite, anormalidades nos testes de função hepática, anormalidades hematológicas (por exemplo,.eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia), prurido e astenia.

Como a hipersensibilidade de múltiplos órgãos é variável em sua expressão, outros sintomas e sinais do sistema orgânico, não observados aqui, podem ocorrer.

Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade de múltiplos órgãos, o modafinil deve ser descontinuado.

Distúrbios psiquiátricos

Ansiedade

Modafinil está associado ao início ou agravamento da ansiedade. Pacientes com grande ansiedade só devem receber tratamento com modafinil em uma unidade especializada.

Comportamento relacionado ao suicídio

O comportamento relacionado ao suicídio (incluindo tentativas de suicídio e ideação suicida) foi relatado em pacientes tratados com modafinil. Os pacientes tratados com modafinil devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao aparecimento ou agravamento do comportamento relacionado ao suicídio. Se os sintomas relacionados ao suicídio se desenvolverem em associação com o modafinil, o tratamento deve ser interrompido.

Sintomas psicóticos ou maníacos

O modafinil está associado ao aparecimento ou agravamento de sintomas psicóticos ou maníacos (incluindo alucinações, delírios, agitação ou mania). Os pacientes tratados com modafinil devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao aparecimento ou agravamento de sintomas psicóticos ou maníacos. Se ocorrerem sintomas psicóticos ou maníacos, pode ser necessária a descontinuação do modafinil.

Distúrbios bipolares

Deve-se tomar cuidado ao usar modafinil em pacientes com transtorno bipolar co-mórbido devido à preocupação com a possível precipitação de um episódio misto / maníaco nesses pacientes.

Comportamento agressivo ou hostil

O início ou agravamento do comportamento agressivo ou hostil pode ser causado pelo tratamento com modafinil. Os pacientes tratados com modafinil devem ser cuidadosamente monitorados quanto à aparência ou agravamento do comportamento agressivo ou hostil. Se ocorrerem sintomas, pode ser necessária a descontinuação do modafinil.

Riscos cardiovasculares

Um ECG é recomendado em todos os pacientes antes do início do tratamento com Modafinil. Pacientes com achados anormais devem receber avaliação e tratamento especializados adicionais antes que o tratamento com Modafinil seja considerado.

A pressão arterial e a freqüência cardíaca devem ser monitoradas regularmente em pacientes que recebem modafinil. O modafinil deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvem arritmia ou hipertensão moderada a grave e não reiniciado até que a condição seja adequadamente avaliada e tratada.

Os comprimidos de modafinil não são recomendados em pacientes com histórico de hipertrofia ventricular esquerda ou cor pulmonale e em pacientes com prolapso da válvula mitral que experimentaram a síndrome do prolapso da válvula mitral ao receber previamente estimulantes do SNC. Essa síndrome pode estar presente com alterações isquêmicas do ECG, dor no peito ou arritmia.

Insônia

Como o modafinil promove a vigília, deve-se ter cautela com os sinais de insônia.

Manutenção da higiene do sono

Os pacientes devem ser avisados de que o modafinil não substitui o sono e que deve ser mantida uma boa higiene do sono. As etapas para garantir uma boa higiene do sono podem incluir uma revisão da ingestão de cafeína.

Pacientes usando contraceptivos esteroidais

Mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar devem ser estabelecidas em um programa contraceptivo antes de tomar modafinil. Como a eficácia dos contraceptivos esteróides pode ser reduzida quando usada com modafinil, são recomendados métodos contraceptivos alternativos ou concomitantes e por dois meses após a descontinuação do modafinil (ver também 4.5 com relação à interação potencial com contraceptivos esteróides).

Abuso, uso indevido, desvio

Embora os estudos com modafinil tenham demonstrado um baixo potencial de dependência, a possibilidade de dependência com uso a longo prazo não pode ser totalmente excluída.

Deve-se ter cuidado ao administrar modafinil a pacientes com histórico de abuso de álcool, drogas ou substâncias ilícitas.

Intolerância à lactose

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Pacientes com níveis anormais de sonolência que tomam modafinil devem ser avisados de que seu nível de vigília pode não voltar ao normal. Pacientes com sonolência excessiva, incluindo aqueles que tomam modafinil, devem ser frequentemente reavaliados quanto ao seu grau de sonolência e, se apropriado, aconselhados a evitar dirigir ou qualquer outra atividade potencialmente perigosa. Efeitos indesejáveis, como visão turva ou tontura, também podem afetar a capacidade de dirigir.

As seguintes reações adversas foram relatadas em ensaios clínicos e / ou experiência pós-comercialização. A frequência de reações adversas consideradas pelo menos possivelmente relacionadas ao tratamento, em ensaios clínicos envolvendo 1561 pacientes em uso de modafinil, foi a seguinte: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a â ¤1 / 10), incomum (> 1/1000 a â ¤1/100), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

A reação adversa medicamentosa mais comumente relatada é dor de cabeça, afetando aproximadamente 21% dos pacientes. Geralmente é leve ou moderado, depende da dose e desaparece dentro de alguns dias.

Infecções e infestações

Pouco frequentes: faringite, sinusite

Doenças do sangue e do sistema linfático

Pouco frequentes: eosinofilia, leucopenia

Distúrbios do sistema imunológico

Pouco frequentes: reação alérgica menor (por exemplo,., sintomas de febre do feno)

Desconhecido: Angioedema, urticária (urticária) .Reações de hipersensibilidade (caracterizadas por características como febre, erupção cutânea, linfadenopatia e evidência de outro envolvimento simultâneo de órgãos), anafilaxia

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Frequentes: diminuição do apetite

Pouco frequentes: hipercolesterolemia, hiperglicemia, diabetes mellitus, aumento do apetite

Distúrbios psiquiátricos

Frequentes: nervosismo, insônia, ansiedade, depressão, pensamento anormal, confusão, irritabilidade

Pouco frequentes: distúrbio do sono, labilidade emocional, diminuição da libido, hostilidade, despersonalização, transtorno de personalidade, sonhos anormais, agitação, agressão, ideação suicida, hiperatividade psicomotor

Raros: alucinações, mania, psicose

Desconhecido: delírios

Distúrbios do sistema nervoso

Muito frequentes: dor de cabeça

Frequentes: tonturas, sonolência, parestesia

Pouco frequentes: discinesia, hipertonia, hipercinesia, amnésia, enxaqueca, tremor, vertigem, estimulação do SNC, hipoestesia, incoordenação, distúrbio do movimento, distúrbio da fala, perversão do paladar

Distúrbios oculares

Comum: visão turva

Pouco frequentes: visão anormal, olho seco

Cardiopatias

Frequentes: taquicardia, palpitações

Pouco frequentes: extra-sístoles, arritmia, bradicardia

Distúrbios vasculares

Frequentes: vasodilatação

Pouco frequentes: hipertensão, hipotensão

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Pouco frequentes: dispneia, aumento da tosse, asma, epistaxe, rinite

Distúrbios gastrointestinais

Frequentes: dor abdominal, náusea, boca seca, diarréia, dispepsia, constipação

Pouco frequentes: flatulência, refluxo, vómitos, disfagia, glossite, úlceras na boca

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes: sudorese, erupção cutânea, acne, prurido

Desconhecido: reações cutâneas graves, incluindo eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólise Epidermal Tóxica e Erupção cutânea com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS).

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Pouco frequentes: dor nas costas, dor no pescoço, mialgia, miastenia, cãibras nas pernas, artralgia, contração

Distúrbios renais e urinários

Pouco frequentes: urina anormal, frequência urinária

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama

Pouco frequentes: distúrbio menstrual

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes: astenia, dor no peito

Pouco frequentes: edema periférico, sede

Investigações

Frequentes: foram observados testes anormais da função hepática, aumentos relacionados à dose na fosfatase alcalina e na gama glutamil transferase.

Pouco frequentes: ECG anormal, aumento de peso, diminuição de peso

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em : www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Sintomas

Ocorreu morte com overdose de modafinil isoladamente ou em combinação com outros medicamentos. Os sintomas que mais frequentemente acompanham a overdose de modafinil, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos, incluem: insônia; sintomas do sistema nervoso central, como inquietação, desorientação, confusão, agitação, ansiedade, excitação e alucinação; alterações digestivas, como náusea e diarréia; e alterações cardiovasculares, como taquicardia, bradicardia, hipertensão e dor no peito.

Gestão

Emese induzida ou lavagem gástrica devem ser consideradas. Hospitalização e vigilância do status psicomotor; recomenda-se o monitoramento ou vigilância cardiovascular até que os sintomas do paciente sejam resolvidos.

Grupo farmacoterapêutico: Psicanalépticos, simpatomiméticos de ação central, código ATC: N06BA07

Mecanismo de ação

Modafinil promove a vigília em uma variedade de espécies, incluindo o homem. O (s) mecanismo (s) preciso (s) através do qual o modafinil promove a vigília é desconhecido.

Efeitos farmacodinâmicos

Em modelos não clínicos, o modafinil tem interações fracas a insignificantes com os receptores envolvidos na regulação dos estados de sono / vigília (por exemplo,., adenosina, benzodiazepina, dopamina, GABA, histamina, melatonina, noradrenalina, minexina e serotonina). O modafinil também não inibe as atividades de adenilil ciclase, catecol-O-metiltransferase, ácido glutâmico descarboxilase MAO-A ou B, óxido nítrico sintetase, fosfodiesterases II-VI ou tirosina hidroxilase. Embora o modafinil não seja um agonista do receptor de dopamina de ação direta, in vitro e in vivo os dados indicam que o modafinil se liga ao transportador de dopamina e inibe a recaptação de dopamina. Os efeitos promotores de vigília do modafinil são antagonizados pelos antagonistas dos receptores D1 / D2, sugerindo que ele tem atividade agonista indireta.

Modafinil não parece ser um Î ± direto₁agonista de receptores. No entanto, o modafinil se liga ao transportador de noradrenalina e inibe a captação de noradrenalina, mas essas interações são mais fracas do que as observadas no transportador de dopamina. Embora a vigília induzida por modafinil possa ser atenuada pelo Î ± ₁antagonista do receptor de adrenérgico, prazosina, em outros sistemas de ensaio (por exemplo,. vas deferens) responsivo aos agonistas dos receptores ± -adrenérgicos, o modafinil é inativo.

Em modelos não clínicos, doses iguais de metilfenidato e anfetamina que promovem a vigília aumentam a ativação neuronal em todo o cérebro, enquanto o modafinil, diferentemente dos estimulantes psicomotor clássicos, afeta predominantemente as regiões do cérebro envolvidas na regulação da excitação, sono, vigília e vigilância.

Nos seres humanos, o modafinil restaura e / ou melhora o nível e a duração da vigília e do estado de alerta diurno de maneira relacionada à dose. A administração de modafinil resulta em alterações eletrofisiológicas indicativas de maior atenção e melhorias nas medidas objetivas de capacidade de sustentar a vigília.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia do modafinil em pacientes com apneia obstrutiva do sono (OSA) exibindo sonolência excessiva durante o dia, apesar do tratamento com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP), foi estudada em ensaios clínicos controlados randomizados a curto prazo. Embora tenham sido observadas melhorias estatisticamente significativas na sonolência, a magnitude do efeito e a taxa de resposta ao modafinil foram pequenas quando avaliadas por medições objetivas e limitadas a uma pequena subpopulação dos pacientes tratados. À luz disso, e devido ao seu perfil de segurança conhecido, o benefício demonstrado é superado pelos riscos.

Três estudos epidemiológicos, todos utilizando um projeto de coorte de início observacional a longo prazo, foram realizados em bancos de dados administrativos que avaliam o risco cardiovascular e cerebrovascular do modafinil. Um dos três estudos sugeriu um aumento na taxa de incidência de acidente vascular cerebral em pacientes tratados com modafinil em comparação com pacientes não tratados com modafinil; no entanto, os resultados nos três estudos não foram consistentes.

O modafinil é um composto racêmico e os enantiômeros têm farmacocinética diferente, onde a eliminação t1 / 2 do isômero R é três vezes a do isômero S em humanos adultos.

Absorção

O modafinil é bem absorvido, com o pico da concentração plasmática atingido aproximadamente duas a quatro horas após a administração.

Os alimentos não afetam a biodisponibilidade geral do modafinil; no entanto, a absorção (tmax) pode ser adiada em aproximadamente uma hora se for tomada com alimentos.

Distribuição

O modafinil está moderadamente ligado à proteína plasmática (aproximadamente 60%), principalmente à albumina, o que indica que há um baixo risco de interação com medicamentos fortemente ligados.

Biotransformação

O modafinil é metabolizado pelo fígado. O principal metabolito (40 - 50% da dose), ácido modafinil, não possui atividade farmacológica.

Eliminação

A excreção de modafinil e seus metabólitos é principalmente renal, com uma pequena proporção sendo eliminada inalterada (<10% da dose).

A meia-vida de eliminação efetiva do modafinil após doses múltiplas é de cerca de 15 horas.

Linearidade / não linearidade

As propriedades farmacocinéticas do modafinil são lineares e independentes do tempo. A exposição sistêmica aumenta de maneira proporcional à dose na faixa de 200-600 mg.

Compromisso renal

A insuficiência renal crônica grave (depuração da creatinina até 20 mL / min) não afetou significativamente a farmacocinética do modafinil administrado a 200 mg, mas a exposição ao ácido modafinil aumentou 9 vezes. Existem informações inadequadas para determinar a segurança e eficácia da dosagem em pacientes com insuficiência renal.

Compromisso hepático

Em pacientes com cirrose, a depuração oral de modafinil diminuiu aproximadamente 60% e a concentração no estado estacionário dobrou, em comparação com os valores em indivíduos saudáveis. A dose de modafinil deve ser reduzida pela metade em pacientes com insuficiência hepática grave.

População idosa

Existem dados limitados disponíveis sobre o uso de modafinil em pacientes idosos. Tendo em vista o potencial de menor depuração e maior exposição sistêmica, recomenda-se que pacientes com mais de 65 anos de idade iniciem a terapia com 100 mg por dia.

População pediátrica

Para pacientes de 6 a 7 anos de idade, a meia-vida estimada é de aproximadamente 7 horas e aumenta com o aumento da idade até que os valores da meia-vida se aproximem dos adultos (aproximadamente 15 horas). Essa diferença na depuração é parcialmente compensada pelo tamanho menor e menor peso dos pacientes mais jovens, o que resulta em exposição comparável após a administração de doses comparáveis. Concentrações mais altas de um dos metabólitos circulantes, modafinil sulfona, estão presentes em crianças e adolescentes em comparação com adultos.

Além disso, após a administração de doses repetidas de modafinil em crianças e adolescentes, é observada uma redução dependente do tempo na exposição sistêmica, que ocorre aproximadamente na semana 6. Uma vez atingido o estado estacionário, as propriedades farmacocinéticas do modafinil não parecem mudar com a administração continuada por até 1 ano.

Estudos toxicológicos por dosagem única e repetida não revelaram nenhuma ação tóxica específica em animais.

O modafinil não é considerado mutagênico ou cancerígeno.

Estudos de toxicidade reprodutiva realizados em ratos e coelhos mostraram uma incidência aumentada em variações esqueléticas (alterações no número de costelas e ossificação atrasada) letalidade embrião-fetal (perda e reabsorções peri-implantação) e algumas evidências de um aumento no natimorto (apenas ratos) na ausência de toxicidade materna, em exposições clinicamente relevantes. Não houve efeito na fertilidade nem evidência de potencial teratogênico em exposições sistêmicas equivalentes à dose máxima recomendada para humanos.

Os estudos de toxicidade para a reprodução não revelaram efeito na fertilidade, nem efeito teratogênico, nem efeito na viabilidade, crescimento ou desenvolvimento da prole.

A exposição animal ao modafinil, com base nos níveis plasmáticos reais nos estudos gerais de toxicologia, reprodução e carcinogenicidade, foi menor ou semelhante à esperada em humanos. Essa circunstância é o resultado da auto-indução metabólica observada nos estudos pré-clínicos. No entanto, a exposição animal com base na dose de mg / kg ao modafinil nos estudos gerais de toxicologia, reprodução e carcinogenicidade foi superior à exposição esperada, calculada de forma semelhante, em humanos.

No estudo peri-pós-natal em ratos, a concentração de modafinil no leite foi cerca de 11,5 vezes maior que no plasma.

Não aplicável.

Qualquer produto não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.