Fluconazole

As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são semelhantes após a administração por via intravenosa ou oral.

Absorção

Após administração oral, o fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos (e biodisponibilidade sistêmica) são superiores a 90% dos níveis alcançados após administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de alimentos. As concentrações plasmáticas máximas no estado de jejum ocorrem entre 0,5 e 1,5 horas após a dose. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Noventa por cento dos níveis de estado estacionário são atingidos no dia 4-5 com doses múltiplas uma vez ao dia. A administração de uma dose de carga (no dia 1) duas vezes a dose diária usual permite que os níveis plasmáticos se aproximem de 90% dos níveis de estado estacionário no dia 2.

Distribuição

O volume aparente de distribuição se aproxima da água total do corpo. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12%).

O fluconazol atinge boa penetração em todos os fluidos corporais estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e no escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de fluconazol no LCR são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.

Alta concentração cutânea de fluconazol, acima das concentrações séricas, é alcançada no estrato córneo, epiderme-derme e suor de eccrina. O fluconazol se acumula no estrato córneo. Na dose de 50 mg uma vez ao dia, a concentração de fluconazol após 12 dias foi de 73 Î1⁄4g / ge 7 dias após a interrupção do tratamento, a concentração ainda era de 5,8 Î1⁄4g / g. Na dose de 150 mg uma vez por semana, a concentração de fluconazol no estrato córneo no dia 7 foi de 23,4 Î1⁄4g / ge 7 dias após a segunda dose ainda ser de 7,1 Î1⁄4g / g.

A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de 150 mg uma vez por semana foi de 4,05 Î1⁄4g / g em unhas saudáveis e 1,8 Î1⁄4g / g em unhas doentes; e o fluconazol ainda era mensurável em amostras de unhas 6 meses após o final da terapia.

Biotransformação

O fluconazol é metabolizado apenas em menor grau. De uma dose radioativa, apenas 11% é excretado de forma alterada na urina. O fluconazol é um inibidor seletivo das isozimas CYP2C9 e CYP3A4. O fluconazol também é um inibidor da isozima CYP2C19.

Excreção

A meia-vida de eliminação plasmática do fluconazol é de aproximadamente 30 horas. A principal via de excreção é renal, com aproximadamente 80% da dose administrada aparecendo na urina como medicamento inalterado. A depuração do fluconazol é proporcional à depuração da creatinina. Não há evidências de metabolitos circulantes.

A meia-vida de eliminação plasmática longa fornece a base para a terapia de dose única para candidíase vaginal, uma vez ao dia e uma vez por semana para outras indicações.

Farmacocinética na insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave, a meia-vida (TFG <20 ml / min) aumentou de 30 para 98 horas. Consequentemente, é necessária uma redução da dose. O fluconazol é removido por hemodiálise e, em menor grau, por diálise peritoneal. Após três horas de sessão de hemodiálise, cerca de 50% do fluconazol é eliminado do sangue.

Farmacocinética em crianças

Os dados farmacocinéticos foram avaliados para 113 pacientes pediátricos em 5 estudos; 2 estudos de dose única, 2 estudos de doses múltiplas e um estudo em neonatos prematuros. Os dados de um estudo não foram interpretáveis devido a alterações no caminho da formulação através do estudo. Dados adicionais estavam disponíveis em um estudo de uso compassivo.

Após a administração de 2-8 mg / kg de fluconazol em crianças entre 9 meses e 15 anos, foi encontrada uma AUC de cerca de 38 Î1⁄4g · h / ml por unidades de dose de 1 mg / kg. A meia-vida média de eliminação plasmática do fluconazol variou entre 15 e 18 horas e o volume de distribuição foi de aproximadamente 880 ml / kg após doses múltiplas. Uma meia-vida de eliminação plasmática mais alta do fluconazol de aproximadamente 24 horas foi encontrada após uma dose única. Isto é comparável à meia-vida de eliminação plasmática do fluconazol após uma única administração de 3 mg / kg de i.v. para crianças de 11 dias a 11 meses de idade. O volume de distribuição nessa faixa etária foi de cerca de 950 ml / kg.

A experiência com fluconazol em neonatos é limitada a estudos farmacocinéticos em recém-nascidos prematuros. A idade média na primeira dose foi de 24 horas (variação de 9 a 36 horas) e o peso médio ao nascer foi de 0,9 kg (variação de 0,75 a 1,10 kg) para 12 neonatos pré-termo de gestação média em torno de 28 semanas. Sete pacientes completaram o protocolo; no máximo cinco infusões intravenosas de 6 mg / kg de fluconazol foram administradas a cada 72 horas. A meia-vida média (horas) foi de 74 (variação 44-185) no dia 1, que diminuiu, com o tempo para uma média de 53 (variação de 30-131) nos dias 7 e 47 (variação de 27 a 68) no dia 13. A área sob a curva (microgram.h / ml) foi de 271 (variação 173-385) no dia 1 e aumentou com uma média de 490 (variação 292-734) no dia 7 e diminuiu com uma média de 360 (variação 167-566) no dia 13. O volume de distribuição (ml / kg) foi de 1183 (variação 1070-1470) no dia 1 e aumentou, com o tempo, para uma média de 1184 (variação 510-2130) nos dias 7 e 1328 (variação 1040-1680) no dia 13.

Farmacocinética em idosos

Foi realizado um estudo farmacocinético em 22 indivíduos, com 65 anos ou mais, recebendo uma dose oral única de 50 mg de fluconazol. Dez desses pacientes estavam recebendo diuréticos concomitantemente. A Cmax foi de 1,54 Î1⁄4g / ml e ocorreu 1,3 horas após a dose. A AUC média foi de 76,4 ± 20,3 Î1⁄4g · h / ml, e a meia-vida terminal média foi de 46,2 horas. Esses valores de parâmetros farmacocinéticos são maiores que os valores análogos relatados para jovens voluntários do sexo masculino normais. A administração concomitante de diuréticos não alterou significativamente a AUC ou a Cmax. Além disso, a depuração da creatinina (74 ml / min), a porcentagem de medicamento recuperado inalterada na urina (0-24 h, 22%) e as estimativas de depuração renal do fluconazol (0,124 ml / min / kg) para os idosos foram geralmente mais baixas do que os de voluntários mais jovens. Assim, a alteração da disposição do fluconazol em idosos parece estar relacionada à redução das características da função renal desse grupo.

Os efeitos em estudos não clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Carcinogênese

O fluconazol não mostrou evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por via oral por 24 meses em doses de 2,5, 5 ou 10 mg / kg / dia (aproximadamente 2-7 vezes a dose humana recomendada). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg / kg / dia tiveram uma incidência aumentada de adenomas hepatocelulares.

Toxicidade reprodutiva

O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados por via oral com doses diárias de 5, 10 ou 20 mg / kg ou com doses parenterais de 5, 25 ou 75 mg / kg.

Não houve efeitos fetais em 5 ou 10 mg / kg; foram observados aumentos nas variantes anatômicas fetais (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e atrasos na ossificação em 25 e 50 mg / kg e doses mais altas. Em doses variando de 80 mg / kg a 320 mg / kg, a embrioletalidade em ratos aumentou e as anormalidades fetais incluíram costelas onduladas, fenda palatina e ossificação cranio-facial anormal.

O início do parto foi ligeiramente retardado em 20 mg / kg por via oral e distocia e o prolongamento do parto foi observado em algumas barragens a 20 mg / kg e 40 mg / kg por via intravenosa. Os distúrbios no parto foram refletidos por um ligeiro aumento no número de filhotes natimortos e diminuição da sobrevida neonatal nesses níveis de dose. Esses efeitos no parto são consistentes com a propriedade específica de redução de estrogênio da espécie produzida por altas doses de fluconazol. Essa alteração hormonal não foi observada em mulheres tratadas com fluconazol.

Lactose monohidratada

Amido de milho

Laurilsulfato de sódio

Sílica anidra coloidal

Estearato de magnésio

Os reservatórios das cápsulas contêm dióxido de titânio (E171), gelatina e V azul patente (E131).

A tinta de impressão contém esmalte de goma-laca, óxido de ferro preto (E172) e propileno glicol (E1520).

Não aplicável.

36 meses.

Não conservar acima de 30 ° C

Armazene na embalagem original.

Blister de PVC / alumínio contendo 1 cápsula.

Somente embalagem Thrush Duo: tubo de alumínio com tampa roscada de polipropileno contendo 20g de blisters de creme e PVC / alumínio contendo 1 cápsula.

Não há instruções especiais para uso e manuseio.

Teva UK Limited

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08/02/2005/11/11/2009

25/07/2014