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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 12.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa
Tratamento de sintomas moderados a graves de atrofia vulgar e vaginal devido à menopausa
Limitação de uso
Ao prescrever apenas para o tratamento de sintomas moderados a graves de atrofia vulvar e vaginal devido à menopausa, devem ser considerados produtos vaginais tópicos.
Tratamento do hipoestrogenismo devido ao hipogonadismo, castração ou falha ovariana primária
Prevenção da osteoporose pós-menopausa
Limitação de uso
Ao prescrever apenas para a prevenção da osteoporose pós-menopausa, a terapia deve ser considerada apenas para mulheres com risco significativo de osteoporose e medicamentos não estrogênicos devem ser cuidadosamente considerados.
Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa
Geralmente, quando o estrogênio é prescrito para uma mulher na pós-menopausa com um útero, uma progestina também deve ser considerada para reduzir o risco de câncer endometrial. Uma mulher sem útero não precisa de progestina. Em alguns casos, no entanto, mulheres histerectomizadas com histórico de endometriose podem precisar de progestina.
O uso de estrogênio isolado, ou em combinação com um progestino, deve ser com a dose eficaz mais baixa e pela menor duração, consistente com as metas e riscos de tratamento para cada mulher. As mulheres na pós-menopausa devem ser reavaliadas periodicamente como clinicamente apropriadas para determinar se o tratamento ainda é necessário.
Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa
Inicie a terapia com 0,025 mg por dia aplicada à pele uma vez por semana. A terapia deve ser iniciada com a menor dose efetiva e a menor duração consistente com os objetivos do tratamento. Tentativas de diminuir ou interromper o medicamento devem ser feitas em intervalos de 3 a 6 meses.
Tratamento de sintomas moderados a graves de atrofia vulgar e vaginal devido à menopausa
Inicie a terapia com 0,025 mg por dia aplicada à pele uma vez por semana. A terapia deve ser iniciada com a menor dose efetiva e a menor duração consistente com os objetivos do tratamento. Tentativas de diminuir ou interromper o medicamento devem ser feitas em intervalos de 3 a 6 meses.
Tratamento do hipoestrogenismo devido ao hipogonadismo, castração ou falha ovariana primária
Inicie a terapia com 0,025 mg por dia aplicada à pele uma vez por semana. A dose deve ser ajustada conforme necessário para controlar os sintomas. As respostas clínicas (alívio dos sintomas) na dose efetiva mais baixa devem ser o guia para estabelecer a administração do sistema transdérmico Эстрофем, especialmente em mulheres com útero intacto.
Prevenção da osteoporose pós-menopausa
Inicie a terapia com 0,025 mg por dia aplicada à pele uma vez por semana.
Aplicação do sistema transdérmico Эстрофем
Seleção de sites
- O lado adesivo de Эстрофем deve ser colocado em uma área limpa e seca do abdome inferior ou no quadrante superior da nádega.
- Эстрофем não deve ser aplicado nos seios ou perto deles.
- Os locais de aplicação devem ser girados, com um intervalo de pelo menos 1 semana permitido entre os aplicativos no mesmo local.
- A área selecionada não deve ser oleosa, danificada ou irritada. A cintura deve ser evitada, pois roupas apertadas podem esfregar o sistema transdérmico.
- A aplicação em áreas onde a sessão seria deslocada também deve ser evitada.
Aplicação
- Эстрофем deve ser aplicado imediatamente após abrir a bolsa e remover o revestimento protetor.
- O Эстрофем deve ser pressionado firmemente no lugar com os dedos por pelo menos 10 segundos, garantindo um bom contato, especialmente ao redor das bordas.
- Se o sistema levantar, aplique pressão para manter a adesão.
- No caso de um sistema cair, aplique-o novamente em um local diferente. Se o sistema não puder ser reaplicado, um novo sistema deve ser aplicado pelo restante do intervalo de dosagem de 7 dias.
- Apenas um sistema deve ser usado a qualquer momento durante o intervalo de dosagem de 7 dias.
- Nadar, tomar banho ou usar uma sauna enquanto estiver usando Эстрофем não foi estudado, e essas atividades podem diminuir a adesão do sistema e a entrega de estradiol.
Remoção do sistema transdérmico Эстрофем
- A remoção de Эстрофем deve ser feita com cuidado e devagar para evitar irritações na pele.
- Se algum adesivo permanecer na pele após a remoção do sistema Эстрофем, deixe a área secar por 15 minutos. Em seguida, esfregar suavemente a área com um creme ou loção à base de óleo deve remover o resíduo adesivo.
- Os adesivos usados ainda contêm alguns hormônios ativos. Cada adesivo deve ser cuidadosamente dobrado ao meio para que grude em si mesmo antes de jogá-lo fora.
Geralmente, quando o estrogênio é prescrito para uma mulher na pós-menopausa com um útero, uma progestina também deve ser considerada para reduzir o risco de câncer endometrial.
Uma mulher sem útero não precisa de progestina. Em alguns casos, no entanto, mulheres histerectomizadas com histórico de endometriose podem precisar de progestina.
O uso de estrogênio isolado, ou em combinação com um progestino, deve ser com a dose eficaz mais baixa e pela menor duração, consistente com as metas e riscos de tratamento para cada mulher. As mulheres na pós-menopausa devem ser reavaliadas periodicamente como clinicamente apropriadas para determinar se o tratamento ainda é necessário.
Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa
Эстрофем deve ser aplicado uma vez ao dia na pele da coxa direita ou esquerda. A área da superfície de aplicação deve ser de cerca de 5 por 7 polegadas (aproximadamente o tamanho de duas impressões de palma). Todo o conteúdo de um pacote de dose unitária deve ser aplicado todos os dias. Para evitar possíveis irritações na pele, Эстрофем deve ser aplicado na parte superior direita ou esquerda em dias alternados. Эстрофем não deve ser aplicado no rosto, seios ou pele irritada ou dentro ou ao redor da vagina. Após a aplicação, o gel deve secar antes de se vestir. O local da aplicação não deve ser lavado dentro de 1 hora após a aplicação de Эстрофем. O contato do gel com os olhos deve ser evitado. As mãos devem ser lavadas após a aplicação.
Geralmente, as mulheres devem ser iniciadas com a força de dosagem de 0,25 grama.
Эстрофем está contra-indicado em mulheres com uma das seguintes condições :
- Sangramento genital anormal não diagnosticado
- Conhecido, suspeito ou histórico de câncer de mama
- Neoplasia dependente de estrogênio conhecida ou suspeita
- DVT ativo, PE ou um histórico dessas condições
- Doença tromboembólica arterial ativa (por exemplo, acidente vascular cerebral e IM) ou um histórico dessas condições
- Reação anafilática conhecida ou angioedema com Эстрофем
- Insuficiência ou doença hepática conhecida
- Proteína C conhecida, proteína S ou deficiência de antitrombina ou outros distúrbios trombofílicos conhecidos
- Gravidez conhecida ou suspeita
Эстрофем não deve ser utilizado em mulheres com nenhuma das seguintes condições :
- Sangramento genital anormal não diagnosticado
- Conhecido, suspeito ou histórico de câncer de mama
- Neoplasia dependente de estrogênio conhecida ou suspeita
- TVP ativa, PE ou histórico dessas condições
- Doença tromboembólica arterial ativa (por exemplo, acidente vascular cerebral e IM) ou um histórico dessas condições
- Reação anafilática conhecida ou angioedema a Эстрофем
- Insuficiência ou doença hepática conhecida
- Proteína C conhecida, proteína S ou deficiência de antitrombina ou outros distúrbios trombofílicos conhecidos
- Gravidez conhecida ou suspeita
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Distúrbios cardiovasculares
Foi relatado um risco aumentado de acidente vascular cerebral e TVP com terapia isolada com estrogênio. Foi relatado um risco aumentado de EP, TVP, acidente vascular cerebral e IM com terapia com estrogênio e progestina. Se alguma dessas situações ocorrer ou houver suspeita, o estrogênio com ou sem terapia com progestina deve ser interrompido imediatamente.
Fatores de risco para doença vascular arterial (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, uso de tabaco, hipercolesterolemia e obesidade) e / ou tromboembolismo venoso (TEV) (por exemplo, história pessoal ou histórico familiar de TEV, obesidade e lúpus eritematoso sistêmico) devem ser gerenciados adequadamente.
Acidente vascular cerebral
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, foi relatado um risco estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral em mulheres de 50 a 79 anos que recebem CE diária (0,625 mg) - isoladamente em comparação com mulheres na mesma faixa etária que recebem placebo (45 versus 33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado no ano 1 e persistiu. Se ocorrer ou houver suspeita de um derrame, a terapia isolada com estrogênio deve ser interrompida imediatamente.
Análises de subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade sugerem nenhum risco aumentado de acidente vascular cerebral para aquelas mulheres que recebem CE (0,625 mg) - isoladamente versus aquelas que recebem placebo (18 versus 21 por 10.000 mulheres / ano).1
No substudy de estrogênio e progestina WHI, um risco estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral foi relatado em mulheres de 50 a 79 anos de idade que recebem CE diariamente (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) comparado com mulheres na mesma faixa etária que receberam placebo (33 versus 25 por 10.000 mulheres anos). O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e persistiu.1 Se ocorrer ou se suspeitar de um derrame, a terapia com estrogênio e progestina deve ser interrompida imediatamente.
Doença cardíaca coronária
No sub-estudo isolado com estrogênio WHI, nenhum efeito geral sobre os eventos de doença cardíaca coronária (DCC) (definidos como IM não fatal, IM silencioso ou morte por DCC) foi relatado em mulheres que receberam estrogênio isoladamente em comparação com o placebo2.
Análises de subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade sugerem uma redução estatisticamente não significativa nos eventos de DCC (CE [0,625 mg] sozinho em comparação ao placebo) em mulheres com menos de 10 anos desde a menopausa (8 versus 16 por 10.000 mulheres- anos).1
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina, houve um risco estatisticamente não significativo de eventos de DCC relatados em mulheres que recebem CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que recebem placebo (41 versus 34 por 10.000 mulheres- anos) ).1 Um aumento no risco relativo foi demonstrado no ano 1 e uma tendência para diminuir o risco relativo foi relatada nos anos 2 a 5.
Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca documentada (n = 2.763), média de 66,7 anos de idade, em um ensaio clínico controlado de prevenção secundária de doenças cardiovasculares (Estudo de Substituição de Coração e Estrogênio / Progestina [HERS]), tratamento com CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) não demonstrou benefício cardiovascular. Durante um acompanhamento médio de 4,1 anos, o tratamento com CE mais MPA não reduziu a taxa geral de eventos de DCC em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca coronária estabelecida. Houve mais eventos de CHD no grupo tratado com CE mais MPA do que no grupo placebo no ano 1, mas não nos anos subsequentes. Um total de 2.321 mulheres do julgamento original do HERS concordaram em participar de uma extensão de rótulo aberto do HERS, HERS II. O acompanhamento médio no HERS II foi de 2,7 anos adicionais, totalizando 6,8 anos no total. As taxas de eventos de CHD foram comparáveis entre as mulheres no grupo CE mais MPA e no grupo placebo no HERS, HERS II e no geral.
Tromboembolismo venoso
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, o risco de TEV (TVP e EP) aumentou para as mulheres que recebem CE diária (0,625 mg) - isoladamente em comparação com o placebo (30 versus 22 por 10.000 mulheres-ano), embora apenas o risco aumentado de TVP atingiu significância estatística (23 versus 15 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi demonstrado durante os primeiros 2 anos3 Se ocorrer ou suspeitar de um TEV, a terapia isolada com estrogênio deve ser interrompida imediatamente.
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina, foi relatada uma taxa estatisticamente significante de TEV duas vezes maior em mulheres que receberam CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que receberam placebo (35 versus 17 por 10.000 mulheres-ano) . Também foram demonstrados aumentos estatisticamente significativos no risco de TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres-ano) e EP (18 versus 8 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi demonstrado durante o primeiro ano e persistiu4 Se ocorrer ou se suspeitar de um TEV, a terapia com estrogênio e progestina deve ser interrompida imediatamente.
Se possível, os estrógenos devem ser descontinuados pelo menos 4 a 6 semanas antes da cirurgia do tipo associado a um risco aumentado de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.
Neoplasias malignas
Câncer Endometrial
Foi relatado um risco aumentado de câncer endometrial com o uso de terapia com estrogênio sem oposição em uma mulher com útero. O risco relatado de câncer endometrial entre usuários sem oposição de estrogênio é cerca de 2 a 12 vezes maior que em não usuários e parece dependente da duração do tratamento e da dose de estrogênio. A maioria dos estudos não mostra risco aumentado significativo associado ao uso de estrógenos por menos de 1 ano. O maior risco parece associado ao uso prolongado, com riscos aumentados de 15 a 24 vezes por 5 a 10 anos ou mais. Foi demonstrado que esse risco persiste por pelo menos 8 a 15 anos após a interrupção da terapia com estrogênio.
A vigilância clínica de todas as mulheres que usam terapia com estrogênio ou estrogênio e progestina é importante. Medidas de diagnóstico adequadas, incluindo amostragem endometrial direcionada ou aleatória, quando indicado, devem ser adotadas para descartar malignidade em mulheres na pós-menopausa com sangramento genital anormal persistente ou recorrente não diagnosticado.
Não há evidências de que o uso de estrógenos naturais resulte em um perfil de risco endometrial diferente do que estrógenos sintéticos de dose equivalente de estrogênio. Foi demonstrado que a adição de progestina à terapia com estrogênio em mulheres na pós-menopausa reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do câncer endometrial.
Câncer de mama
O ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informações sobre o câncer de mama em usuários isolados de estrogênio é o sub-sudo WHI do CE diário (0,625 mg) - sozinho. No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, após um acompanhamento médio de 7,1 anos, o CE-alone diário não foi associado a um risco aumentado de câncer de mama invasivo [risco relativo (RR) 0,80]5.
O ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informações sobre o câncer de mama em usuários de estrogênio e progestina é o sub-estudo WHI da CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg). Após um acompanhamento médio de 5,6 anos, o sub-sudo de estrogênio e progestina relatou um risco aumentado de câncer de mama invasivo em mulheres que tomavam CE diariamente mais MPA
Nesse sub-sudo, o uso prévio de terapia com estrogênio ou estrogênio e progestina foi relatado por 26% das mulheres. O risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,24 e o risco absoluto foi de 41 contra 33 casos por 10.000 mulheres-ano, para CE mais MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que relataram uso prévio da terapia hormonal, o risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,86, e o risco absoluto foi de 46 contra 25 casos por 10.000 mulheres-ano para CE mais MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que não relataram uso prévio da terapia hormonal, o risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,09 e o risco absoluto foi de 40 contra 36 casos por 10.000 mulheres-ano para CE mais MPA em comparação com placebo. No mesmo sub-sudo, o câncer de mama invasivo era maior, era mais provável que fosse positivo para o nó e foi diagnosticado em um estágio mais avançado no grupo CE (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com o grupo placebo. A doença metastática era rara, sem diferença aparente entre os dois grupos. Outros fatores prognósticos, como subtipo histológico, grau e status do receptor hormonal, não diferiram entre os grupos6.
Consistente com o ensaio clínico WHI, estudos observacionais também relataram um risco aumentado de câncer de mama para terapia com estrogênio e progestina e um risco menor de aumento para terapia isolada com estrogênio, após vários anos de uso. O risco aumentou com a duração do uso e pareceu retornar à linha de base mais de 5 anos após a interrupção do tratamento (apenas os estudos observacionais têm dados substanciais sobre o risco após a interrupção). Estudos observacionais também sugerem que o risco de câncer de mama foi maior e se tornou aparente mais cedo, com a terapia com estrogênio e progestina em comparação com a terapia isolada com estrogênio. No entanto, esses estudos geralmente não encontraram variação significativa no risco de câncer de mama entre diferentes combinações de estrogênio e progestina, doses ou vias de administração.
Foi relatado que o uso de estrogênio e estrogênio e progestina resulta em um aumento de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.
Todas as mulheres devem receber exames anuais de mama por um profissional de saúde e realizar auto-exames mensais de mama. Além disso, os exames de mamografia devem ser agendados com base na idade do paciente, fatores de risco e resultados anteriores da mamografia.
Câncer Ovário
O estrogênio WHI mais o sub-sudato de progestina relataram um risco estatisticamente não significativo de câncer de ovário. Após um acompanhamento médio de 5,6 anos, o risco relativo de câncer de ovário para CE mais MPA versus placebo foi de 1,58 (IC 95%, 0,77-3,24). O risco absoluto de CE mais MPA versus placebo foi de 4 contra 3 casos por 10.000 mulheres-ano.7 Uma metanálise de 17 estudos epidemiológicos prospectivos e 35 retrospectivos descobriu que as mulheres que usavam terapia hormonal para sintomas da menopausa tinham um risco aumentado de câncer de ovário. A análise primária, usando comparações caso-controle, incluiu 12.110 casos de câncer dos 17 estudos prospectivos. Os riscos relativos associados ao uso atual da terapia hormonal foram de 1,41 (intervalo de confiança de 95% [IC] 1,32 a 1,50); não houve diferença nas estimativas de risco pela duração da exposição (menos de 5 anos [mediana de 3 anos] vs. superior a 5 anos [mediana de 10 anos] de uso antes do diagnóstico de câncer). O risco relativo associado ao uso combinado atual e recente (uso descontinuado dentro de 5 anos antes do diagnóstico do câncer) foi de 1,37 (IC95% 1,27 a 1,48), e o risco elevado foi significativo para produtos isolados de estrogênio e estrogênio e progestina. A duração exata do uso da terapia hormonal associada a um risco aumentado de câncer de ovário, no entanto, é desconhecida.
Demência provável
No estudo auxiliar WHIMS, isolado de estrogênio, da WHI, uma população de 2.947 mulheres histerectomizadas com 65 a 79 anos de idade foi randomizada para CE diária (0,625 mg) - isoladamente ou placebo.
Após um acompanhamento médio de 5,2 anos, 28 mulheres no grupo isolado de estrogênio e 19 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para CE isoladamente versus placebo foi de 1,49 (IC 95%, 0,83-2,66). O risco absoluto de provável demência para CE isoladamente versus placebo foi de 37 versus 25 casos por 10.000 mulheres-ano8.
No estudo auxiliar de estrogênio e progestina do WHIMS, uma população de 4.532 mulheres na pós-menopausa com 65 a 79 anos de idade foi randomizada para CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) ou placebo. Após um acompanhamento médio de 4 anos, 40 mulheres no grupo CE mais MPA e 21 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para CE mais MPA versus placebo foi de 2,05 (IC 95%, 1,21-3,48). O risco absoluto de provável demência para CE mais MPA versus placebo foi de 45 versus 22 casos por 10.000 mulheres-ano8.
Quando os dados das duas populações nos estudos auxiliares de estrogênio e estrogênio e progestina WHIMS foram agrupados conforme planejado no protocolo WHIMS, o risco relativo geral relatado para provável demência foi de 1,76 (IC 95%, 1,19-2,60). Como os dois estudos auxiliares foram realizados em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8.
Doença da vesícula biliar
Foi relatado um aumento de 2 a 4 vezes no risco de doença da vesícula biliar que requer cirurgia em mulheres na pós-menopausa que recebem estrógenos.
Hipercalcemia
A administração de estrogênio pode levar a hipercalcemia grave em mulheres com câncer de mama e metástases ósseas. Se ocorrer hipercalcemia, o uso do medicamento deve ser interrompido e medidas apropriadas devem ser tomadas para reduzir o nível sérico de cálcio.
Anormalidades visuais
Trombose vascular da retina foi relatada em mulheres que recebem estrógenos. Interrompa o medicamento pendente de exame se houver perda repentina ou parcial ou completa da visão ou um início repentino de proftose, diplopia ou enxaqueca. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares da retina, os estrógenos devem ser descontinuados permanentemente.
Adição de um progestino quando uma mulher não fez uma histerectomia
Estudos sobre a adição de uma progestina por 10 dias ou mais de um ciclo de administração de estrogênio, ou diariamente com estrogênio em um regime contínuo, relataram uma incidência reduzida de hiperplasia endometrial do que seria induzido apenas pelo tratamento com estrogênio. A hiperplasia endometrial pode ser um precursor do câncer endometrial.
Existem, no entanto, possíveis riscos que podem estar associados ao uso de progestinas com estrógenos em comparação com regimes isolados de estrogênio. Isso inclui um risco aumentado de câncer de mama.
Pressão sanguínea elevada
Em um pequeno número de relatos de casos, aumentos substanciais na pressão arterial foram atribuídos a reações idiossincráticas a estrógenos. Em um ensaio clínico grande, randomizado e controlado por placebo, não foi observado um efeito generalizado de estrógenos na pressão arterial.
Hipertrigliceridemia
Em mulheres com hipertrigliceridemia preexistente, a terapia com estrogênio pode estar associada a elevações dos triglicerídeos plasmáticos que levam à pancreatite. Considere a descontinuação do tratamento se ocorrer pancreatite.
Compromisso hepático e / ou história passada da icterícia colestática
Os estrógenos podem ser pouco metabolizados em mulheres com insuficiência hepática. Para mulheres com histórico de icterícia colestática associada ao uso passado de estrogênio ou à gravidez, deve-se ter cautela e, no caso de recorrência, a medicação deve ser descontinuada.
Hipotireoidismo
A administração de estrogênio leva ao aumento dos níveis de globulina de ligação à tireóide (TBG). Mulheres com função tireoidiana normal podem compensar o aumento do TBG produzindo mais hormônio tireoidiano, mantendo assim as concentrações séricas livres de T4 e T3 na faixa normal. Mulheres dependentes da terapia de reposição hormonal da tireóide que também estão recebendo estrógenos podem exigir doses aumentadas de sua terapia de reposição da tireóide. Essas mulheres devem ter sua função tireoidiana monitorada para manter seus níveis livres de hormônio tireoidiano em um intervalo aceitável.
Retenção de Fluidos
Estrogênios podem causar algum grau de retenção de líquidos. Mulheres com condições que podem ser influenciadas por esse fator, como insuficiência cardíaca ou renal, justificam uma observação cuidadosa quando o estrogênio isolado é prescrito.
Hipocalcemia
A terapia com estrogênio deve ser usada com cautela em mulheres com hipoparatireoidismo, pois pode ocorrer hipocalcemia induzida por estrogênio.
Exacerbação da endometriose
Alguns casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais foram relatados em mulheres tratadas pós-histerectomia com terapia isolada com estrogênio. Para mulheres conhecidas por terem endometriose residual pós-histerectomia, a adição de progestina deve ser considerada.
Angioedema hereditário
Estrogênios exógenos podem exacerbar sintomas de angioedema em mulheres com angioedema hereditário.
Exacerbação de outras condições
A terapia com estrogênio pode causar uma exacerbação da asma, diabetes mellitus, epilepsia, enxaqueca, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico e hemangiomas hepáticos e deve ser usada com cautela em mulheres com essas condições.
Testes de laboratório
Os níveis de hormônio folículo estimulante sérico (FSH) e estradiol não demonstraram ser úteis no tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves e sintomas moderados a graves de atrofia vulvar e vaginal.
Interações de teste laboratorial de drogas
Tempo acelerado de protrombina, tempo parcial de tromboplastina, e tempo de agregação plaquetária; aumento da contagem de plaquetas; fatores aumentados II, VII antígeno, Antígeno VIII, VIII atividade coagulante, IX, X, XII, Complexo VII-X, Complexo II-VII-X, e beta-tromboglobulina; níveis reduzidos de antifator Xa e antitrombina III, diminuição da atividade da antitrombina III; níveis aumentados de atividade de fibrinogênio e fibrinogênio; aumento do antígeno e atividade do plasminogênio.
Níveis aumentados de TBG que levam ao aumento do hormônio tireoidiano total circulante, medido pelos níveis de iodo ligado às proteínas (PBI), T4 (por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis de T3 por radioimunoensaio. A captação de resina T3 é diminuída, refletindo o TBG elevado. As concentrações gratuitas de T4 e T3 são inalteradas. Mulheres em terapia de reposição da tireóide podem exigir doses mais altas de hormônio da tireóide.
Outras proteínas de ligação podem ser elevadas no soro, por exemplo, globulina de ligação a corticosteróides (CBG), globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento de corticosteróides circulantes totais e esteróides sexuais, respectivamente. Concentrações hormonais livres, como testosterona e estradiol, podem diminuir. Outras proteínas plasmáticas podem ser aumentadas (substrato angiotensinogênio / renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).
Lipoproteína de alta densidade plasmática aumentada (HDL) e HDL2 concentrações de subfração do colesterol, concentração reduzida de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e níveis aumentados de triglicerídeos.
Tolerância de glicose prejudicada.
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE e Instruções de Uso)
Sangramento vaginal
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre a importância de relatar sangramento vaginal ao seu médico o mais rápido possível.
Possíveis reações adversas graves com terapia estrogênio-alona
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre possíveis reações adversas graves da terapia isolada com estrogênio, incluindo distúrbios cardiovasculares, neoplasias malignas e provável demência.
Possíveis reações adversas menos graves, porém comuns, com terapia isolada com estrogênio
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre possíveis reações adversas menos graves, mas comuns, da terapia isolada com estrogênio, como dor de cabeça, dor e sensibilidade nos seios, náusea e vômito.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
A administração contínua a longo prazo de estrógenos naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de carcinomas da mama, útero, colo do útero, vagina, testículo e fígado.
Use em populações específicas
Gravidez
Эстрофем não deve ser utilizado durante a gravidez. Parece haver pouco ou nenhum risco aumentado de defeitos congênitos em crianças nascidas de mulheres que usaram estrógenos e progestinas como contraceptivos orais inadvertidamente durante a gravidez precoce.
Mães de enfermagem
Эстрофем não deve ser utilizado durante a lactação. A administração de estrogênio para mulheres que amamentam demonstrou diminuir a quantidade e a qualidade do leite materno. Quantidades detectáveis de estrógenos foram identificadas no leite materno de mulheres que recebem terapia com estrogênio. Deve-se ter cuidado quando o sistema transdérmico Эстрофем é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
Эстрофем não está indicado em crianças. Não foram realizados estudos clínicos na população pediátrica.
Uso geriátrico
Não houve número suficiente de mulheres geriátricas envolvidas em estudos clínicos utilizando Эстрофем para determinar se aquelas com mais de 65 anos de idade diferem dos indivíduos mais jovens em sua resposta a Эстрофем.
Estudos da Iniciativa de Saúde da Mulher
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI (CE diário [0,625 mg] - sozinho versus placebo), houve um risco relativo mais alto de acidente vascular cerebral em mulheres com mais de 65 anos de idade.
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina (CE diário [0,625 mg] mais MPA [2,5 mg] versus placebo), houve um risco relativo mais alto de acidente vascular cerebral não fatal e câncer de mama invasivo em mulheres com mais de 65 anos de idade.
Estudo de memória da Iniciativa de Saúde da Mulher
Nos estudos auxiliares do WHIMS de mulheres na pós-menopausa de 65 a 79 anos de idade, houve um risco aumentado de desenvolver provável demência em mulheres que receberam estrogênio isolado ou estrogênio mais progestina quando comparado ao placebo.
Como os dois estudos auxiliares foram realizados em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8.
Compromisso renal
Em mulheres na pós-menopausa com doença renal em estágio terminal (DRT) que recebem hemodiálise de manutenção, os níveis séricos totais de estradiol são mais altos do que em indivíduos normais no início do estudo e após doses orais de estradiol. Portanto, doses transdérmicas convencionais de estradiol usadas em indivíduos com função renal normal podem ser excessivas para mulheres na pós-menopausa com ESRD recebendo hemodiálise de manutenção.
Compromisso hepático
Os estrogênios podem ser pouco metabolizados em pacientes com insuficiência hepática e devem ser administrados com cautela.
REFERÊNCIAS
1. Rossouw JE, et al. Terapia hormonal pós-menopausa e risco de doença cardiovascular por idade e anos desde a menopausa. JAMA. 2007; 297: 1465-1477.
2). Hsia J, et al. Estrogênios Equinos Conjugados e Doença Cardíaca Coronariana. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.
3). Curb JD, et al. Trombose venosa e estrogênio eqüino conjugado em mulheres sem útero. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.
4). Cushman M, et al. Estrogênio Plus Progestina e risco de trombose venosa. JAMA. 2004; 292: 1573-1580.
5). Stefanick ML, et al. Efeitos de estrógenos equinos conjugados no câncer de mama e triagem mamográfica em mulheres na pós-menopausa com histerectomia. JAMA. 2006; 295: 1647-1657.
6. Chlebowski RT, et al. Influência do estrogênio e progestina no câncer de mama e mamografia em mulheres saudáveis na pós-menopausa. JAMA. 2003; 289: 3234-3253.
7). Anderson GL, et al. Efeitos do Estrogen Plus Progestin em Cânceres Ginecológicos e Procedimentos de Diagnóstico Associados. JAMA. 2003; 290: 1739-1748.
8). Shumaker SA, et al. Estrogênios eqüinos conjugados e incidência de demência provável e comprometimento cognitivo leve em mulheres na pós-menopausa. JAMA. 2004; 291: 2947-2958.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Distúrbios cardiovasculares
Foi relatado um risco aumentado de acidente vascular cerebral e TVP com terapia isolada com estrogênio. Foi relatado um risco aumentado de EP, TVP, acidente vascular cerebral e IM com terapia com estrogênio e progestina.
Se alguma dessas situações ocorrer ou houver suspeita, o estrogênio com ou sem terapia com progestina deve ser interrompido imediatamente.
Fatores de risco para doença vascular arterial (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, uso de tabaco, hipercolesterolemia e obesidade) e / ou tromboembolismo venoso (TEV) (por exemplo, história pessoal ou histórico familiar de TEV, obesidade e lúpus eritematoso sistêmico) devem ser gerenciados adequadamente.
Acidente vascular cerebral
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, foi relatado um risco estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral em mulheres de 50 a 79 anos que recebem CE diária (0,625 mg) - isoladamente em comparação com mulheres na mesma faixa etária que recebem placebo (45 versus 33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado no ano 1 e persistiu. Se ocorrer ou houver suspeita de um derrame, a terapia isolada com estrogênio deve ser interrompida imediatamente.
Análises de subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade sugerem nenhum risco aumentado de acidente vascular cerebral para aquelas mulheres que recebem CE (0,625 mg) isoladamente versus aquelas que recebem placebo (18 versus 21 por 10.000 mulheres-ano).1
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina, foi relatado um risco estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral em mulheres de 50 a 79 anos de idade que recebem CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres na mesma faixa etária que recebem placebo (33 versus 25 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e persistiu.1 Se ocorrer ou se suspeitar de um derrame, a terapia com estrogênio e progestina deve ser interrompida imediatamente.
Doença cardíaca coronária
No sub-estudo isolado com estrogênio WHI, nenhum efeito geral sobre os eventos de doença cardíaca coronária (DCC) (definidos como IM não fatal, IM silencioso ou morte por DCC) foi relatado em mulheres que receberam estrogênio isoladamente em comparação com o placebo2.
Análises subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade sugerem uma redução estatisticamente não significativa nos eventos de DCC (CE [0,625 mg] sozinho em comparação ao placebo) em mulheres com menos de 10 anos desde a menopausa (8 versus 16 por 10.000 mulheres-ano) .1
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina, houve um risco estatisticamente não significativo de eventos de DCC relatados em mulheres que recebem CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que recebem placebo (41 versus 34 por 10.000 mulheres- anos) ).1 Um aumento no risco relativo foi demonstrado no ano 1 e uma tendência para diminuir o risco relativo foi relatada nos anos 2 a 5.
Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca documentada (n = 2.763, média de 66,7 anos), em um ensaio clínico controlado de prevenção secundária de doenças cardiovasculares (Estudo de Substituição de Coração e Estrogênio / Progestina [HERS]), o tratamento com CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) não demonstrou benefício cardiovascular. Durante um acompanhamento médio de 4,1 anos, o tratamento com CE mais MPA não reduziu a taxa geral de eventos de DCC em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca coronária estabelecida. Houve mais eventos de CHD no grupo tratado com CE mais MPA do que no grupo placebo no ano 1, mas não nos anos subsequentes. Duas mil, trezentas e vinte e uma (2.321) mulheres do julgamento original do HERS concordaram em participar de uma extensão aberta do HERS, HERS II. O acompanhamento médio no HERS II foi de 2,7 anos adicionais, totalizando 6,8 anos no geral. As taxas de eventos de CHD foram comparáveis entre as mulheres no grupo CE mais MPA e no grupo placebo no HERS, HERS II e no geral.
Tromboembolismo venoso
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, o risco de TEV (TVP e EP) aumentou para as mulheres que recebem CE diária (0,625 mg) - isoladamente em comparação com o placebo (30 versus 22 por 10.000 mulheres-ano), embora apenas o risco aumentado de TVP atingiu significância estatística (23 versus 15 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi demonstrado durante os primeiros 2 anos3 Se ocorrer ou suspeitar de um TEV, a terapia isolada com estrogênio deve ser interrompida imediatamente.
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina, foi relatada uma taxa estatisticamente significante de TEV duas vezes maior em mulheres que receberam CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que receberam placebo (35 versus 17 por 10.000 mulheres-ano) . Também foram demonstrados aumentos estatisticamente significativos no risco de TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres-ano) e EP (18 versus 8 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi demonstrado durante o primeiro ano e persistiu4 Se ocorrer ou se suspeitar de um TEV, a terapia com estrogênio e progestina deve ser interrompida imediatamente.
Se possível, os estrógenos devem ser descontinuados pelo menos 4 a 6 semanas antes da cirurgia do tipo associado a um risco aumentado de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.
Neoplasias malignas
Câncer Endometrial
Foi relatado um risco aumentado de câncer endometrial com o uso de terapia com estrogênio sem oposição em uma mulher com útero. O risco relatado de câncer endometrial entre usuários sem oposição de estrogênio é cerca de 2 a 12 vezes maior que em não usuários e parece dependente da duração do tratamento e da dose de estrogênio. A maioria dos estudos não mostra risco aumentado significativo associado ao uso de estrógenos por menos de 1 ano. O maior risco parece associado ao uso prolongado, com risco aumentado de 15 a 24 vezes por 5 a 10 anos ou mais e esse risco demonstrou persistir por pelo menos 8 a 15 anos após a interrupção da terapia com estrogênio.
A vigilância clínica de todas as mulheres que usam terapia com estrogênio ou estrogênio e progestina é importante. Medidas de diagnóstico adequadas, incluindo amostragem endometrial direcionada ou aleatória, quando indicado, devem ser adotadas para descartar malignidade em mulheres na pós-menopausa com sangramento genital anormal persistente ou recorrente não diagnosticado. Não há evidências de que o uso de estrógenos naturais resulte em um perfil de risco endometrial diferente do que estrógenos sintéticos de dose equivalente de estrogênio. Foi demonstrado que a adição de progestina à terapia com estrogênio na pós-menopausa reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do câncer endometrial.
Câncer de mama
O ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informações sobre o câncer de mama em usuários isolados de estrogênio é o sub-sudo WHI do CE diário (0,625 mg) - sozinho. No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, após um acompanhamento médio de 7,1 anos, o CE-alone diário não foi associado a um risco aumentado de câncer de mama invasivo [risco relativo (RR) 0,80]5.
O ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informações sobre o câncer de mama em usuários de estrogênio e progestina é o sub-estudo WHI da CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg). Após um acompanhamento médio de 5,6 anos, o sub-sudo de estrogênio e progestina relatou um risco aumentado de câncer de mama invasivo em mulheres que tomavam CE diariamente mais MPA. Nesse sub-sudo, o uso prévio de terapia com estrogênio ou estrogênio e progestina foi relatado por 26% das mulheres. O risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,24 e o risco absoluto foi de 41 contra 33 casos por 10.000 mulheres-ano, para CE mais MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que relataram uso prévio da terapia hormonal, o risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,86, e o risco absoluto foi de 46 contra 25 casos por 10.000 mulheres-ano, para CE mais MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que não relataram uso prévio da terapia hormonal, o risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,09 e o risco absoluto foi de 40 contra 36 casos por 10.000 mulheres-ano para CE mais MPA em comparação com placebo. No mesmo sub-sudo, o câncer de mama invasivo era maior, era mais provável que fosse positivo para o nó e foi diagnosticado em um estágio mais avançado no grupo CE (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com o grupo placebo. A doença metastática era rara, sem diferença aparente entre os dois grupos. Outros fatores prognósticos, como subtipo histológico, grau e status do receptor hormonal, não diferiram entre os grupos6.
Consistente com o ensaio clínico WHI, estudos observacionais também relataram um risco aumentado de câncer de mama para terapia com estrogênio e progestina e um risco menor de aumento para terapia isolada com estrogênio, após vários anos de uso. O risco aumentou com a duração do uso e pareceu retornar à linha de base mais de 5 anos após a interrupção do tratamento (apenas os estudos observacionais têm dados substanciais sobre o risco após a interrupção). Estudos observacionais também sugerem que o risco de câncer de mama foi maior e se tornou aparente mais cedo, com a terapia com estrogênio e progestina em comparação com a terapia isolada com estrogênio. No entanto, esses estudos geralmente não encontraram variação significativa no risco de câncer de mama entre diferentes combinações de estrogênio e progestina, doses ou vias de administração.
Foi relatado que o uso de estrogênio e estrogênio e progestina resulta em um aumento de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.
Todas as mulheres devem receber exames anuais de mama por um profissional de saúde e realizar auto-exames mensais de mama. Além disso, os exames de mamografia devem ser agendados com base na idade do paciente, fatores de risco e resultados anteriores da mamografia.
Câncer Ovário
O estrogênio WHI mais o sub-sudato de progestina relataram um risco estatisticamente não significativo de câncer de ovário. Após um acompanhamento médio de 5,6 anos, o risco relativo de câncer de ovário para CE mais MPA versus placebo foi de 1,58 [IC 95%, 0,77–3,24]. O risco absoluto de CE mais MPA versus placebo foi de 4 contra 3 casos por 10.000 mulheres-ano.7
Uma metanálise de 17 estudos epidemiológicos prospectivos e 35 retrospectivos descobriu que as mulheres que usavam terapia hormonal para sintomas da menopausa tinham um risco aumentado de câncer de ovário. A análise primária, usando comparações caso-controle, incluiu 12.110 casos de câncer dos 17 estudos prospectivos. Os riscos relativos associados ao uso atual da terapia hormonal foram de 1,41 (intervalo de confiança de 95% [IC] 1,32 a 1,50); não houve diferença nas estimativas de risco pela duração da exposição (menos de 5 anos [mediana de 3 anos] vs. superior a 5 anos [mediana de 10 anos] de uso antes do diagnóstico de câncer). O risco relativo associado ao uso combinado atual e recente (uso descontinuado dentro de 5 anos antes do diagnóstico do câncer) foi de 1,37 (IC 95% 1.271.48), e o risco elevado foi significativo para produtos isolados de estrogênio e estrogênio e progestina. A duração exata do uso da terapia hormonal associada a um risco aumentado de câncer de ovário, no entanto, é desconhecida.
Demência provável
No estudo auxiliar WHIMS, isolado de estrogênio, da WHI, uma população de 2.947 mulheres histerectomizadas com 65 a 79 anos de idade foi randomizada para CE diária (0,625 mg) - isoladamente ou placebo.
Após um acompanhamento médio de 5,2 anos, 28 mulheres no grupo isolado de estrogênio e 19 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para CE isoladamente versus placebo foi de 1,49 (IC 95%, 0,83–2,66). O risco absoluto de provável demência para CE isoladamente versus placebo foi de 37 versus 25 casos por 10.000 mulheres-ano8.
No estudo auxiliar de estrogênio e progestina do WHIMS, uma população de 4.532 mulheres na pós-menopausa com 65 a 79 anos de idade foi randomizada para CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) ou placebo. Após um acompanhamento médio de 4 anos, 40 mulheres no grupo CE mais MPA e 21 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para CE mais MPA versus placebo foi de 2,05 (IC 95%, 1,21–3,48). O risco absoluto de provável demência para CE mais MPA versus placebo foi de 45 versus 22 casos por 10.000 mulheres-ano8.
Quando os dados das duas populações nos estudos auxiliares WHIMS, isolados de estrogênio e estrogênio e progestina, foram agrupados conforme planejado no protocolo WHIMS, o risco relativo geral relatado para provável demência foi de 1,76 (IC 95%, 1,19–2,60). Como os dois estudos auxiliares foram realizados em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8.
Doença da vesícula biliar
Foi relatado um aumento de 2 a 4 vezes no risco de doença da vesícula biliar que requer cirurgia em mulheres na pós-menopausa que recebem estrógenos.
Hipercalcemia
A administração de estrogênio pode levar a hipercalcemia grave em mulheres com câncer de mama e metástases ósseas. Se ocorrer hipercalcemia, o uso do medicamento deve ser interrompido e medidas apropriadas devem ser tomadas para reduzir o nível sérico de cálcio.
Anormalidades visuais
Trombose vascular da retina foi relatada em pacientes recebendo estrógenos. Interrompa o medicamento pendente de exame se houver perda repentina ou parcial ou completa da visão ou um início repentino de proftose, diplopia ou enxaqueca. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares da retina, os estrógenos devem ser descontinuados permanentemente.
Adição de um progestino quando uma mulher não fez uma histerectomia
Estudos sobre a adição de uma progestina por 10 dias ou mais de um ciclo de administração de estrogênio, ou diariamente com estrogênio em um regime contínuo, relataram uma incidência reduzida de hiperplasia endometrial do que seria induzido apenas pelo tratamento com estrogênio. A hiperplasia endometrial pode ser um precursor do câncer endometrial.
Existem, no entanto, possíveis riscos que podem estar associados ao uso de progestinas com estrógenos em comparação com regimes isolados de estrogênio. Isso inclui um risco aumentado de câncer de mama.
Pressão sanguínea elevada
Em um pequeno número de relatos de casos, aumentos substanciais na pressão arterial foram atribuídos a reações idiossincráticas a estrógenos. Em um ensaio clínico grande, randomizado e controlado por placebo, não foi observado um efeito generalizado de estrógenos na pressão arterial.
Hipertrigliceridemia
Em mulheres com hipertrigliceridemia preexistente, a terapia com estrogênio pode estar associada a elevações dos triglicerídeos plasmáticos que levam à pancreatite. Considere a descontinuação do tratamento se ocorrer pancreatite.
Compromisso hepático e / ou história passada da icterícia colestática
Estrogênios podem ser pouco metabolizados em pacientes com insuficiência hepática. Para mulheres com histórico de icterícia colestática associada ao uso passado de estrogênio ou à gravidez, deve-se ter cautela e, no caso de recorrência, a medicação deve ser descontinuada.
Hipotireoidismo
A administração de estrogênio leva ao aumento dos níveis de globulina de ligação à tireóide (TBG). Mulheres com função tireoidiana normal podem compensar o aumento do TBG produzindo mais hormônio tireoidiano, mantendo assim as concentrações séricas livres de T4 e T3 na faixa normal. Mulheres dependentes da terapia de reposição hormonal da tireóide que também estão recebendo estrógenos podem exigir doses aumentadas de sua terapia de reposição da tireóide. Essas mulheres devem ter sua função tireoidiana monitorada para manter seus níveis livres de hormônio tireoidiano em um intervalo aceitável.
Retenção de Fluidos
Estrogênios podem causar algum grau de retenção de líquidos. Mulheres com condições que podem ser influenciadas por esse fator, como insuficiência cardíaca ou renal, justificam uma observação cuidadosa quando o estrogênio isolado é prescrito.
Hipocalcemia
A terapia com estrogênio deve ser usada com cautela em mulheres com hipoparatireoidismo, pois pode ocorrer hipocalcemia induzida por estrogênio.
Exacerbação da endometriose
Alguns casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais foram relatados em mulheres tratadas pós-histerectomia com terapia isolada com estrogênio. Para mulheres conhecidas por terem endometriose residual pós-histerectomia, a adição de progestina deve ser considerada.
Angioedema hereditário
Estrogênios exógenos podem exacerbar sintomas de angioedema em mulheres com angioedema hereditário.
Exacerbação de outras condições
A terapia com estrogênio pode causar uma exacerbação da asma, diabetes mellitus, epilepsia, enxaqueca, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico e hemangiomas hepáticos e deve ser usada com cautela em mulheres com essas condições.
Fotossensibilidade / fotoalergia
Os efeitos da exposição direta ao sol nos locais de aplicação de Эстрофем não foram avaliados em ensaios clínicos.
Aplicação de filtro solar e soluções tópicas
Estudos realizados com outros produtos aprovados de gel de estrogênio tópico mostraram que os filtros solares têm o potencial de alterar a exposição sistêmica dos géis de estrogênio aplicados topicamente.
O efeito dos filtros solares e outras loções tópicas na exposição sistêmica de Эстрофем não foi avaliado em ensaios clínicos.
Inflamabilidade de géis à base de álcool
Géis à base de álcool são inflamáveis. Evite fogo, chamas ou fumar até o gel secar. A oclusão da área em que o medicamento tópico é aplicado com roupas ou outras barreiras não é recomendada até que o gel esteja completamente seco.
Potencial para transferência de estradiol e efeitos da lavagem
Existe um potencial de transferência de medicamentos de um indivíduo para outro após o contato físico dos locais de aplicação de Эстрофем. Em um estudo para avaliar a transferibilidade para os homens a partir de seus contatos femininos, houve alguma elevação dos níveis de estradiol ao longo da linha de base nos indivíduos do sexo masculino; no entanto, o grau de transferibilidade neste estudo foi inconclusivo. Os pacientes são aconselhados a evitar o contato da pele com outros indivíduos até que o gel esteja completamente seco. O local da aplicação deve ser coberto (vestido) após a secagem.
Lavar o local da aplicação com água e sabão 1 hora após a aplicação resultou em uma redução de 30 a 38% na exposição total média de 24 horas ao estradiol. Portanto, os pacientes devem evitar lavar o local da aplicação por pelo menos uma hora após a aplicação.
Testes de laboratório
Os níveis de hormônio folículo estimulante sérico (FSH) e estradiol não demonstraram ser úteis no tratamento de sintomas vasomotor moderados a graves.
Interações de teste laboratorial de medicamentos
Tempo acelerado de protrombina, tempo parcial de tromboplastina, e tempo de agregação plaquetária; aumento da contagem de plaquetas; fatores aumentados II, VII antígeno, Antígeno VIII, VIII atividade coagulante, IX, X, XII, Complexo VII-X, Complexo II-VII-X, e beta-tromboglobulina; níveis reduzidos de Xa antifator e antitrombina III, diminuição da atividade da antitrombina III; níveis aumentados de atividade de fibrinogênio e fibrinogênio; aumento do antígeno e atividade do plasminogênio.
Níveis aumentados de globulina de ligação à tireóide (TBG), levando a níveis totais circulantes de hormônio da tireóide, medidos por iodo ligado a proteínas (PBI), níveis de T4 (por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis de T3 por radioimunoensaio. A captação de resina T3 é diminuída, refletindo o TBG elevado. As concentrações gratuitas de T4 e T3 são inalteradas. Mulheres em terapia de reposição da tireóide podem exigir doses mais altas de hormônio da tireóide.
Outras proteínas de ligação podem ser elevadas no soro, por exemplo, globulina de ligação a corticosteróides (CBG), globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento de corticosteróides circulantes totais e esteróides sexuais, respectivamente. Concentrações hormonais livres, como testosterona e estradiol, podem diminuir. Outras proteínas plasmáticas podem ser aumentadas (substrato angiotensinogênio / renina, alfa-lantitripsina, ceruloplasmina).
Concentrações aumentadas de lipoproteína plasmática de alta densidade (HDL) e subfração de colesterol HDL2, concentração reduzida de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), aumento dos níveis de triglicerídeos.
Tolerância de glicose prejudicada.
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo Rotulagem de Pacientes Aprovada pela FDA.
Sangramento vaginal
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre a importância de relatar sangramento vaginal ao seu médico o mais rápido possível.
Possíveis reações adversas graves com terapia estrogênio-alona
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre possíveis reações adversas graves da terapia isolada com estrogênio, incluindo distúrbios cardiovasculares, neoplasias malignas e demência provável.
Possíveis reações adversas menos graves, porém mais comuns, com terapia estrogênio-sozinho
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre possíveis reações adversas menos graves, mas comuns, da terapia isolada com estrogênio, como dores de cabeça, dor e sensibilidade nos seios, náusea e vômito.
Instruções de uso
- Эстрофем deve ser aplicado uma vez ao dia, na mesma hora todos os dias
- Aplique Эстрофем na pele limpa, seca e ininterrupta (sem cortes ou arranhões). Se você tomar um banho ou tomar um banho, aplique o seu Эстрофем depois que a pele estiver seca. O local da aplicação deve estar completamente seco antes de se vestir ou nadar
- Aplique Эстрофем na parte superior esquerda ou direita da coxa. Mude entre a coxa superior esquerda e direita todos os dias para ajudar a evitar irritações na pele
PARA APLICAR:
Etapa 1 : Lave e seque bem as mãos.
Etapa 2 : Sente-se em uma posição confortável.
Etapa 3 : Corte ou rasgue o pacote Эстрофем, como mostra a Figura A .
Figura A
Etapa 4 : Usando o polegar e o indicador, aperte todo o conteúdo do pacote na pele da coxa, como mostra a Figura B
Figura B
Etapa 5 : Espalhe suavemente o gel em uma fina camada na parte superior da coxa sobre uma área de cerca de 5 por 7 polegadas ou duas impressões de palma, como mostra a Figura C. Não é necessário massagear ou esfregar em Эстрофем.
Figura C
Etapa 6 : Deixe o gel secar completamente antes de se vestir.
Etapa 7 : Descarte o pacote vazio no lixo.
Etapa 8 : Lave as mãos com água e sabão imediatamente após aplicar Эстрофем para remover qualquer gel restante e reduzir a chance de transferir Эстрофем para outras pessoas.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
A administração contínua a longo prazo de estrógenos naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de carcinomas da mama, útero, colo do útero, vagina, testículo e fígado.
Use em populações específicas
Gravidez
Эстрофем não deve ser utilizado durante a gravidez. Parece haver pouco ou nenhum risco aumentado de defeitos congênitos em crianças nascidas de mulheres que usaram estrógenos e progestinas como contraceptivo oral inadvertidamente durante a gravidez precoce.
Mães de enfermagem
Эстрофем não deve ser utilizado durante a lactação. A administração de estrogênio para mulheres que amamentam demonstrou diminuir a quantidade e a qualidade do leite materno. Quantidades detectáveis de estrógenos foram identificadas no leite materno de mulheres que recebem terapia com estrogênio. Deve-se ter cuidado quando Эстрофем é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
Эстрофем não está indicado em crianças. Não foram realizados estudos clínicos na população pediátrica.
Uso geriátrico
Não houve número suficiente de mulheres geriátricas envolvidas em estudos utilizando Эстрофем para determinar se aquelas com mais de 65 anos de idade diferem dos indivíduos mais jovens em sua resposta a Эстрофем.
Estudos da Iniciativa de Saúde da Mulher
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI (CE diário [0,625 mg] - sozinho versus placebo), houve um risco relativo mais alto de acidente vascular cerebral em mulheres com mais de 65 anos de idade.
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina (CE diário [0,625 mg] mais MPA [2,5 mg] versus placebo), houve um risco relativo mais alto de acidente vascular cerebral não fatal e câncer de mama invasivo em mulheres com mais de 65 anos de idade.
Estudo de memória da Iniciativa de Saúde da Mulher
Nos estudos auxiliares do WHIMS de mulheres na pós-menopausa de 65 a 79 anos de idade, houve um risco aumentado de desenvolver provável demência em mulheres que receberam estrogênio isolado ou estrogênio mais progestina quando comparado ao placebo.
Como os dois estudos auxiliares foram realizados em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8.
Compromisso renal
O efeito da insuficiência renal na farmacocinética de Эстрофем não foi estudado.
Compromisso hepático
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética de Эстрофем não foi estudado.
REFERÊNCIAS
1. Rossouw JE, et al. Terapia hormonal pós-menopausa e risco de doença cardiovascular por idade e anos desde a menopausa. JAMA.2007; 297: 1465-1477.
2). Hsia J, et al. Estrogênios Equinos Conjugados e Doença Cardíaca Coronariana. Arch Int Med. 2006; 166: 357–365.
3). Curb JD, et al. Trombose venosa e estrogênio eqüino conjugado em mulheres sem útero.Arch Int Med. 2006; 166: 772–780.
4). Cushman M, et al. Estrogênio Plus Progestina e risco de trombose venosa. JAMA. 2004; 292: 1573-1580.
5). Stefanick ML, et al. Efeitos de estrógenos equinos conjugados no câncer de mama e triagem mamográfica em mulheres na pós-menopausa com histerectomia. JAMA. 2006; 295: 1647-1657.
6. Chlebowski RT, et al. Influência do estrogênio e progestina no câncer de mama e mamografia em mulheres saudáveis na pós-menopausa. JAMA. 2003; 289: 3234–3253.
7). Anderson GL, et al. Efeitos do Estrogen Plus Progestin em Cânceres Ginecológicos e Procedimentos de Diagnóstico Associados. JAMA. 2003; 290: 1739-1748.
8). Shumaker SA, et al. Estrogênios eqüinos conjugados e incidência de demência provável e comprometimento cognitivo leve em mulheres na pós-menopausa. JAMA. 2004; 291: 2947–2958.
Эстрофем não tem influência ou negligenciável na capacidade de dirigir e usar máquinas.
As seguintes reações adversas graves são discutidas em outras partes da rotulagem :
- Distúrbios cardiovasculares
- Neoplasias malignas
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Os dados descritos abaixo refletem dados agrupados de 5 ensaios clínicos de Эстрофем. Um total de 614 mulheres foram expostas a Эстрофем por 3 meses (193 mulheres a 0,025 mg por dia, 201 mulheres a 0,05 mg por dia, 194 mulheres a 0,1 mg por dia) em ensaios clínicos randomizados e duplo-cegos de eficácia clínica versus placebo e comparador versus ativo. Todas as mulheres estavam na pós-menopausa, tinham um nível sérico de estradiol inferior a 20 pg / mL e um mínimo de cinco afrontamentos moderados a graves por semana ou um mínimo de 15 afrontamentos por semana de qualquer gravidade no início do estudo. Estão incluídas nesta tabela 25 mulheres histerectomizadas pós-menopausa adicionais expostas a 0,025 mg por dia durante 6 a 24 meses (N = 16 a 24 meses) em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de Эстрофем para a prevenção de osteoporose.
Tabela 1: Reações adversas emergentes ao tratamento relatadas com uma frequência ≥ 5% e mais frequente em mulheres que recebem Эстрофем
Sistema Corporal Reações adversas | Эстрофем | Placeboc (N = 72) | ||
0,025 mg / diaa (N = 219) | 0,05 mg / diab (N = 201) | 0,1 mg / diab (N = 194) | ||
Corpo como um todo | 21% | 39% | 37% | 29% |
Dor de cabeça | 5% | 18% | 13% | 10% |
Dor | 1% | 8% | 11% | 7% |
Dor nas costas | 4% | 8% | 9% | 6% |
Edema | 0,5% | 13% | 10% | 6% |
Sistema Digestivo | 9% | 21% | 29% | 18% |
Dor abdominal | 0% | 11% | 16% | 8% |
Náusea | 1% | 5% | 6% | 3% |
Flatulência | 1% | 3% | 7% | 1% |
Sistema músculo-esquelético | 7% | 9% | 11% | 4% |
Artralgia | 1% | 5% | 5% | 3% |
Sistema Nervoso | 13% | 10% | 11% | 1% |
Depressão | 1% | 5% | 8% | 0% |
Sistema Urogenital | 12% | 18% | 41% | 11% |
Dor no peito | 5% | 8% | 29% | 4% |
Leukorrhea | 1% | 6% | 7% | 1% |
Sistema Respiratório | 15% | 26% | 29% | 14% |
URTI | 6% | 17% | 17% | 8% |
Faringite | 0,5% | 3% | 7% | 3% |
Sinusite | 4% | 4% | 5% | 3% |
Rinite | 2% | 4% | 6% | 1% |
Pele e apêndices | 19% | 12% | 12% | 15% |
Prurido | 0,5% | 6% | 3% | 6% |
a) Reações adversas que ocorrem a uma taxa ≥ 5% em ensaios de eficácia clínica versus placebo e comparador ativo; e estudo de Эстрофем versus placebo para prevenção de osteoporose b) Reações adversas que ocorrem a uma taxa ≥ 5% em ensaios de eficácia clínica versus placebo e comparador versus ativo c) Reações adversas que ocorrem no grupo placebo no estudo Эстрофем de eficácia clínica versus placebo |
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do sistema transdérmico Эстрофем. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Sistema geniturinário
Alterações no padrão de sangramento, dor pélvica
Peito
Câncer de mama, dor na mama, sensibilidade mamária
Cardiovascular
Alterações na pressão arterial, palpitações, ondas de calor
Gastrointestinal
Vômitos, dor abdominal, distensão abdominal, náusea
Pele
Alopecia, hiperidrose, suores noturnos, urticária, erupção cutânea
Olhos
Distúrbios visuais, intolerância às lentes de contato
Sistema nervoso central
Depressão, enxaqueca, parestesia, tontura, ansiedade, irritabilidade, alterações de humor, nervosismo, insônia, dor de cabeça
Diversos
Fadiga, sintomas da menopausa, aumento de peso, reação no local da aplicação, reações anafiláticas
As seguintes reações adversas graves são discutidas em outras partes da rotulagem :
- Distúrbios cardiovasculares.
- Neoplasias malignas.
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
O estudo foi estudado nas doses de 0,25, 0,5 e 1,0 grama por dia em um estudo de 12 semanas, duplo-cego e controlado por placebo, que incluiu um total de 495 mulheres na pós-menopausa (86,5% caucasianas). Os eventos adversos que ocorreram a uma taxa superior a 5% em qualquer um dos grupos de tratamento estão resumidos na Tabela 1.
Tabela 1: Nuber (%) de indivíduos com reações adversas comuns * em um estudo controlado por placebo de 12 semanas de Эстрофем
CLASSE DE ÓRGÃOS DO SISTEMA Termo preferido | Эстрофем | Placebo N = 125 n (%) | ||
0,25 g / dia N = 122 n (%) | 0,5 g / dia N = 123 n (%) | 1,0 g / dia N = 125 n (%) | ||
INFECÇÕES E INFESTAÇÕES | ||||
Nasofaringite | 7 (5,7) | 5 (4.1) | 6 (4,8) | 5 (4,0) |
Infecção do trato respiratório superior | 7 (5,7) | 3 (2,4) | 2 (1,6} | 2 (1,6) |
Micose vaginal | 1 (0,8) | 3 (2,4) | 8 (6,4) | 4 (3.2) |
SISTEMA REPRODUTIVO E TRANSTORNAS DE PEIXO | ||||
Ternura mamária | 3 (2,5) | 7 (5,7) | 11 (8,8) | 2 (1,6) |
Metrorragia | 5 (4.1) | 7 (5,7) | 12 (9,6) | 2 (1,6) |
* Reações adversas relatadas por> 5% dos pacientes em qualquer grupo de tratamento. |
Em um estudo de 12 semanas controlado por placebo de Эстрофем, foram observadas reações no local da aplicação em <1% dos indivíduos.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Эстрофем. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Sistema geniturinário
Amenorréia, dismenorreia, cisto ovariano, corrimento vaginal
Seios
Ginecomastia
Cardiovascular
Palpitações, extra-sístoles ventriculares
Gastrointestinal
Flatulência
Pele
Erupção cutânea prurítica, urticária
Olhos
Oclusão da veia retiniana
Sistema nervoso central
Tremor
Diversos
Artralgia, erupção cutânea no local da aplicação, astenia, desconforto no peito, fadiga, sensação anormal, freqüência cardíaca aumentada, insônia, mal-estar, espasmos musculares, dor nas extremidades, aumento de peso
Reações adversas pós-comercialização adicionais foram relatadas em pacientes recebendo outras formas de terapia hormonal.
A sobredosagem do estrogênio pode causar náusea, vômito, sensibilidade mamária, dor abdominal, sonolência e fadiga e sangramento de abstinência em mulheres. O tratamento da sobredosagem consiste na descontinuação da terapia com Эстрофем com a instituição de cuidados sintomáticos adequados.
A sobredosagem de estrogênio pode causar náusea e vômito, sensibilidade mamária, dor abdominal, sonolência e fadiga e sangramento por abstinência em mulheres. O tratamento da sobredosagem consiste na descontinuação da terapia com Эстрофем com a instituição de cuidados sintomáticos adequados.
Não há dados farmacodinâmicos para Эстрофем.
Atualmente, não há dados farmacodinâmicos conhecidos por Эстрофем.
Absorption
Transdermal administration of Эстрофем produces mean serum concentrations of estradiol comparable to those produced by premenopausal women in the early follicular phase of the ovulatory cycle. The pharmacokinetics of estradiol following application of the Эстрофем transdermal system were investigated in 197 healthy postmenopausal women in six studies. In five of the studies, the Эстрофем transdermal system was applied to the abdomen, and in a sixth study, application to the buttocks and abdomen were compared.
The Эстрофем transdermal delivery system continuously releases estradiol which is transported across intact skin leading to sustained circulating levels of estradiol during a 7-day treatment period. The systemic availability of estradiol after transdermal administration is about 20 times higher than that after oral administration. This difference is due to the absence of first pass metabolism when estradiol is given by the transdermal route.
In a bioavailability study, the Эстрофем 6.5 cm² was studied with the Эстрофем 12.5 cm² as reference. The mean estradiol levels in serum from the two sizes are shown in Figure 1.
Figure 1: Mean Serum 17β -Estradiol Concentrations versus Time Profile following Application of a 6.5 cm² Transdermal System and Application of a 12.5 cm² Эстрофем Transdermal System
Dose proportionality was demonstrated for the Эстрофем 6.5 cm² transdermal system as compared to the Эстрофем 12.5 cm² transdermal system in a 2-week crossover study with a 1-week washout period between the two-transdermal systems in 24 postmenopausal women.
Dose proportionality was also demonstrated for the Эстрофем transdermal system (12.5 cm² and 25 cm²) in a 1-week study conducted in 54 postmenopausal women. The mean steady state levels (Cavg) of the estradiol during the application of Эстрофем 25 cm² and 12.5 cm² on the abdomen were about 80 and 40 pg/mL, respectively.
In a 3-week multiple application study in 24 postmenopausal women, the 25 cm² Эстрофем transdermal system produced average peak estradiol concentrations (Cmax) of approximately 100 pg/mL. Trough values at the end of each wear interval (Cmin) were approximately 35 pg/mL. Nearly identical serum curves were seen each week, indicating little or no accumulation of estradiol in the body. Serum estrone peak and trough levels were 60 and 40 pg/mL, respectively.
In a single dose, randomized, crossover study conducted to compare the effect of site of application, 38 postmenopausal women wore a single Эстрофем 25 cm² transdermal system for 1 week on the abdomen and buttocks. The estradiol serum concentration profiles are shown in Figure 2. Values of Cmax and Cavg were, respectively, 25 percent and 17 percent higher with the buttock application than with the abdomen application.
Figure 2: Observed Mean (± SE) Estradiol Serum Concentrations for a One Week Application of the Эстрофем Transdermal System (25 cm² ) to the Abdomen and Buttocks of 38 Postmenopausal Women
Table 2 provides a summary of estradiol pharmacokinetic parameters determined during evaluation of the Эстрофем transdermal system.
Table 2: Pharmacokinetic Summary (Mean Estradiol Values)
Эстрофем Delivery Rate | Surface Area (cm²) | Application Site | No. of Subjects | Dosing | Cmax (pg/mL) | C min (pg/mL) | Cavg (pg/mL) |
0.025 | 6.5 | Abdomen | 24 | Single | 32 | 17 | 22 |
0.05 | 12.5 | Abdomen | 102 | Single | 71 | 29 | 41 |
0.1 | 25 | Abdomen | 139 | Single | 147 | 60 | 87 |
0.1 | 25 | Buttock | 38 | Single | 174 | 71 | 106 |
The relative standard deviation of each pharmacokinetic parameter after application to the abdomen averaged 50 percent, which is indicative of the considerable intersubject variability associated with transdermal drug delivery. The relative standard deviation of each pharmacokinetic parameter after application to the buttock was lower than that after application to the abdomen (for example, for Cmax 39 percent versus 62 percent, and for Cavg 35 percent versus 48 percent).
Distribution
The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs. Estrogens circulate in the blood largely bound to SHBG and albumin.
Metabolism
Exogenous estrogens are metabolized in the same manner as endogenous estrogens. Circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions. These transformations take place mainly in the liver. Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is a major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the intestine followed by reabsorption. In postmenopausal women, a significant proportion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens.
Excretion
Estradiol, estrone, and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates.
Adhesion
An open-label study of adhesion potentials of placebo transdermal systems that correspond to the 6.5 cm² and 12.5 cm² sizes of Эстрофем was conducted in 112 healthy women of 45 to 75 years of age. Each woman applied both transdermal systems weekly, on the upper outer abdomen, for 3 consecutive weeks. It should be noted that lower abdomen and upper quadrant of the buttock are the approved sites of application for Эстрофем.
The adhesion assessment was done visually on Days 2, 4, 5, 6, 7 of each week of transdermal system wear. A total of 1,654 adhesion observations were conducted for 333 transdermal systems of each size.
Of these observations, approximately 90 percent showed essentially no lift for both the 6.5 cm² and 12.5 cm² transdermal systems. Of the total number of transdermal systems applied, approximately 5 percent showed complete detachment for each size. Adhesion potentials of the 18.75 cm² and 25 cm² sizes of transdermal systems (0.075 mg per day and 0.1 mg per day) have not been studied.
Absorption
Estradiol diffuses across intact skin and into the systemic circulation by a passive absorption process, with diffusion across the stratum corneum being the rate-limiting factor.
In a 14-day, Phase 1, multiple-dose study, Эстрофем demonstrated linear and approximately dose-proportional estradiol pharmacokinetics at steady state for both AUC0-24 and Cmax following once daily dosing to the skin of either the right or left upper thigh (Table 2).
Table 2: Mean (%CV) Pharmacokinetic Parameters for Estradiol (uncorrected for baseline) on Day 14 Following Multiple Daily Doses of Эстрофем 0.1%
Parameter (units) | Эстрофем 0.25 g | Эстрофем 0.5 g | Эстрофем 1.0 g |
AUC0-24 (pg•h/mL) | 236 (94) | 504 (149) | 732 (81) |
Cmax(pg/mL) | 14.7 (84) | 28.4 (139) | 51.5 (86) |
Cavg (pg/mL) | 9.8 (92) | 21 (148) | 30.5 (81) |
tmax (h) | 16 (0,72) | 10 (0,72) | 8 (0,48) |
E2:E1 ratio | 0.42 | 0.65 | 0.65 |
*Median (Mia Max). |
Steady-state serum concentration of estradiol are achieved by day 12 following daily application of Эстрофем to the skin of the upper thigh. The mean (SD) serum estradiol levels following once daily dosing at day 14 are shown in Figure 1.
Figure 1: Mean (SD) Serum Estradiol Concentrations (Values Uncorrected for Baseline) on Day 14 Following Multiple Daily Doses of Эстрофем 0.1%
The effect of sunscreens and other topical lotions on the systemic exposure of Эстрофем has not been evaluated. Studies conducted using topical estrogen gel approved products have shown that sunscreens have the potential for changing the systemic exposure of topically applied estrogen gels.
Distribution
The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs. Estrogens circulate in the blood largely bound to SHBG and albumin.
Metabolism
Exogenous estrogens are metabolized in the same manner as endogenous estrogens. Circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions. These transformations take place mainly in the liver. Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is a major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the intestine followed by reabsorption. In postmenopausal women, a significant proportion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens.
Estradiol from Эстрофем avoids first pass metabolism and provides estradiol to estrone ratios at steady state in the range of 0.42 to 0.65.
Excretion
Estradiol, estrone, and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates. The apparent terminal half-life for estradiol was about 10 hours following administration of Эстрофем.
Use In Specific Populations
No pharmacokinetic studies were conducted in specific populations, including patients with renal or hepatic impairment.
Potential For Estradiol Transfer
The effect of estradiol transfer was evaluated in healthy postmenopausal women who topically applied 1.0 g of Эстрофем (single dose) on one thigh. One and 8 hours after gel application, they engaged in direct thigh-to-arm contact with a partner for 15 minutes. While some elevation of estradiol levels over baseline was seen in the male subjects, the degree of transferability in this study was inconclusive.
Effects Of Washing
The effect of application site washing on skin surface levels and serum concentrations of estradiol was determined in 16 healthy postmenopausal women after application of 1.0 g of Эстрофем to a 200 cm² area on the thigh. Washing the application site with soap and water 1 hour after application removed all detectable amounts of estradiol from the surface of the skin, and resulted in a 30 to 38 percent decrease in the mean total 24-hour exposure to estradiol.
O perfil de toxicidade do estradiol foi bem estabelecido. A administração contínua a longo prazo de estrógenos naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de carcinomas da mama, útero, colo do útero, vagina, testículo e fígado, bem como a frequência de tumores linfóides e hipofisários.
Não aplicável.
Os adesivos transdérmicos usados devem ser dobrados ao meio com o lado adesivo para dentro e descartados com segurança e fora do alcance e da vista das crianças. Quaisquer adesivos transdérmicos usados ou não utilizados devem ser descartados de acordo com os requisitos locais ou devolvidos à farmácia, de preferência na embalagem original.
However, we will provide data for each active ingredient