Epogen

Formas e forças farmacêuticas

Injeção

• 2.000 unidades / mL, 3.000 unidades / mL, 4.000 unidades / mL e 10.000 unidades / mL de epógeno como líquido transparente e incolor em frascos para doses únicas
• 20.000 unidades / 2 mL (10.000 unidades / mL) e 20.000 unidades / mL de epógeno como líquido transparente e incolor em frascos para doses múltiplas (contém Álcool benzílico).

Armazenamento e manuseio

injeção de epógeno (epoetina alfa) é estéril, claro e solução incolor disponível como:

Frascos para injetáveis de dose única sem detergente (bufados em citrato) Formulação): 2.000 unidades / mL (NDR 55513-126-10), 3.000 unidades / mL (NDR 55513-267-10), 4.000 unidades / mL (NDR 55513-148-10) ou 10.000 unidades / mL (NDR 55513-144-10) entregue em embalagens doseadoras com dez doses únicas de 1 mL Frascos.

Frasco para injetáveis de doses múltiplas preservadas: 20.000 unidades / 2 mL (10.000 Unidades / mL) (NDR 55513-283-10) entregue em embalagens de dez 2 mL - Frasco para injetáveis de doses múltiplas.

Frasco para injetáveis de doses múltiplas preservadas: 20.000 unidades / mL (NDC 55513-478-10) Entrega em embalagens doseadoras com dez frascos para doses múltiplas de 1 mL.

Compre a 36 ° F 46 ° F (2 ° C a 8 ° C). Não congele. Não agite. Não use um epógeno agitado ou congelado. Armazene frascos epógenos no papelão original usado para proteger contra a luz.

Feito por: Amgen Inc. Uma unidade central da Amgen. Oaks, CA 91320-1799 EUA Revisado: setembro de 2017

Anemia Por doença renal crônica

Epogen é indicado para o tratamento de anemia devido a doença renal crônica (DRC), incluindo pacientes em diálise e não Diálise para reduzir a necessidade de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC).

Anemia por zidovudina Em pacientes com infecção pelo HIV

Epogen é indicado para o tratamento de anemia devido a Zidovudina administrada a ≤ 4200 mg / semana em pacientes com infecção pelo HIV com níveis séricos endógenos de eritropoietina de & le; 500 mUnidades / mL .

Anemia por quimioterapia em pacientes com câncer

Epogen é indicado para o tratamento de anemia em Pacientes com neoplasias não mielóides nos quais a anemia afeta os efeitos de acompanhando a quimioterapia mielossupressora e, no início, há uma quimioterapia planejada por pelo menos mais dois meses.

Redução de transfusões alogênicas de glóbulos vermelhos em pacientes Cirurgia eletiva, não cardíaca e não vascular

O epógeno é indicado para reduzir a necessidade de hemácias alogênicas Transfusões em pacientes com hemoglobina perioperatória> 10 a ≤ 13 g / dL, onde existe um alto risco de perda de sangue perioperatória por escolha cirurgia não cardíaca e não vascular. Epogen não é indicado para pacientes que pronto para doar sangue autólogo de forma pré-operatória.

Restrições de uso

Não foi demonstrado que o epógeno melhora a qualidade de vida Fadiga ou bem-estar do paciente.

Epogen não está indicado para uso :

• em pacientes com câncer que recebem remédios hormonais produtos biológicos ou radioterapia, se não ao mesmo tempo quimioterapia mielossupressora.
• em pacientes com câncer que são mielossupressores Quimioterapia se o resultado esperado for curativo.
• em pacientes com câncer que são mielossupressores Quimioterapia na qual a anemia pode ser tratada por transfusão.
• em pacientes operados que estão prontos Doe sangue autólogo.
• em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca ou vascular.
• Como substituto das transfusões de hemácias em pacientes que requer correção imediata da anemia.

informações importantes sobre a dosagem

Avaliação de reservas de ferro e fatores nutricionais

Avalie o status do ferro em todos os pacientes e durante o tratamento. Administre terapia adicional de ferro se for ferritina sérica menos de 100 mcg / L ou se a saturação sérica de transferrina for inferior a 20%. O a maioria dos pacientes com DRC precisa de ferro adicional durante o curso Terapia com ESA.

Monitorando a resposta à terapia

Corrija ou descarte outras causas de anemia (por exemplo,. vitamina Deficiência, condições inflamatórias metabólicas ou crônicas, sangramento, etc.) antes de iniciar o epógeno. Após o início da terapia e após cada dose Ajuste, monitore a hemoglobina semanalmente até que os níveis de hemoglobina sejam estáveis e suficiente para minimizar a necessidade de uma transfusão de RBC..

Seleção da redação

Nas mulheres grávidas, lactantes, recém-nascidos e bebês use apenas frascos para doses únicas (a formulação sem álcool benzílico).

Pacientes com doença renal crônica

Em estudos controlados, houve grandes riscos nos pacientes para morte, efeitos colaterais cardiovasculares graves e acidente vascular cerebral quando agentes estimuladores da eritropoiese administrados (ESAs) para atingir a hemoglobina Nível superior a 11 g / dL. Nenhum estudo identificou um alvo de hemoglobina Nível, dose de ESA ou estratégia de dosagem que não aumenta esses riscos. Personalize a dosagem e use a dose mais baixa de epógeno suficiente para o Necessidade de transfusões de RBC. Médicos e Os pacientes devem considerar os benefícios potenciais da redução de transfusões o aumento do risco de morte e outros efeitos colaterais cardiovasculares graves .

Para todos os pacientes com DRC

Monitore a hemoglobina no início ou para ajustar a terapia Níveis pelo menos semanalmente para estáveis e depois monitore pelo menos mensalmente. E se O ajuste da terapia considera a taxa de aumento da hemoglobina, a taxa de declínio, a ESA capacidade de resposta e variabilidade da hemoglobina. Uma única concentração de hemoglobina pode não requer alteração de uma dose.

• não aumente a dose mais de uma vez. 4 semanas. As reduções de dose podem ocorrer com mais frequência. Evite doses frequentes Ajustes.
• se a hemoglobina aumentar rapidamente (por exemplo,. mais de 1 g / dL a cada 2 semanas), reduza a dose de epógeno em 25% ou mais, conforme necessário reduzir reações rápidas.
• para pacientes que não respondem adequadamente se o A hemoglobina não aumentou mais de 1 g / dL após 4 semanas de terapia aumente a dose em 25%.
• para pacientes que não respondem adequadamente por um período de 12 semanas tempo de escalada, é improvável que um aumento adicional na epogendose melhore Reação e pode aumentar riscos. Use a dose mais baixa, uma níveis de hemoglobina suficientes para reduzir a necessidade de transfusões de hemácias. Taxa outras causas de anemia. Pare o epógeno se a capacidade de resposta não melhorar.

para pacientes em diálise adultos com DRC

• Inicie o tratamento epógeno quando o nível de hemoglobina menos de 10 g / dL .
• se o nível de hemoglobina se aproximar ou exceder 11 g / dL, reduzir ou interromper a dose de epógeno.
• a dose inicial recomendada para pacientes adultos é de 50 bis 100 unidades / kg por via intravenosa ou subcutânea 3 vezes por semana. O intravenoso a via é recomendada para pacientes com hemodiálise.

para adultos Pacientes com DRC Não em diálise

• Considere iniciar o tratamento com epógenos apenas se o Valor de hemoglobina inferior a 10 g / dL e aplicam-se as seguintes considerações:
  • a taxa de queda de hemoglobina indica a probabilidade que uma transfusão de RBC e,
  • Reduza o risco de aloimunização e / ou outro RBC Riscos relacionados à transfusão são uma meta
• se o nível de hemoglobina exceder 10 g / dL, reduza ou interrompa a dose de epógeno e use a dose mais baixa de epógeno suficiente para reduzir a necessidade de transfusões de RBC.
• a dose inicial recomendada para pacientes adultos é de 50 bis 100 unidades / kg por via intravenosa ou subcutânea 3 vezes por semana.

para pacientes pediátricos com DRC

• Inicie o tratamento epógeno apenas se o nível de hemoglobina menos de 10 g / dL .
• se o nível de hemoglobina se aproximar ou exceder 12 g / dL, reduzir ou interromper a dose de epógeno.
• a dose inicial recomendada para pacientes pediátricos (1 mês ou mais) é de 50 unidades / kg por via intravenosa ou 3 vezes por semana por via subcutânea.

No tratamento de pacientes com doença renal crônica e câncer, os médicos devem consultar avisos e precauções (5.1 e 5.2).

Pacientes tratados com zidovudina com infecção pelo HIV

Dose inicial

A dose inicial recomendada em adultos é de 100 unidades / kg como injeção intravenosa ou subcutânea 3 vezes por semana.

Ajuste de dose

• se a hemoglobina não aumentar após 8 semanas de terapia aumente a epogendose em cerca de 50 a 100 unidades / kg em 4 a 8 semanas Intervalos até a hemoglobina atingir o nível necessário para evitar transfusões de hemácias, ou 300 unidades / kg.
• retenção epógena quando a hemoglobina excede 12 g / dL. CV Terapia em uma dose 25% abaixo da dose anterior quando a hemoglobina diminui para menos como 11 g / dL .

Pare o epógeno se não houver aumento na hemoglobina atingido na dose de 300 unidades / kg por 8 semanas.

Pacientes com quimioterapia para câncer

Inicie o epógeno apenas em pacientes com quimioterapia para câncer se a hemoglobina for inferior a 10 g / dL e se houver pelo menos dois mais meses de quimioterapia planejada.

Use a dose mais baixa de epógeno para evitar a hemácias Transfusão de sangue.

Dose inicial recomendada

Adultos

• 150 unidades / kg por via subcutânea 3 vezes por semana Conclusão de um curso de quimioterapia ou
• 40.000 unidades por via subcutânea semanal até que uma seja concluída Curso de quimioterapia.

Pacientes pediátricos (5 a 18 anos)

• 600 unidades / kg por via intravenosa por semana até o final de um Curso de quimioterapia.

Redução de dose

Reduza a dose em 25% se

• A hemoglobina aumenta em mais de 1 g / dL a cada 2 semanas Período ou
• A hemoglobina atinge um nível necessário para evitar a RBC Transfusão de sangue.

Retenha a dose quando a hemoglobina exceder o nível necessário evite a transfusão de RBC. Reinicie em uma dose 25% abaixo da dose anterior, se A hemoglobina está se aproximando de um nível em que as transfusões de hemácias podem ser necessárias.

Aumento da dose

Após as primeiras 4 semanas de terapia com epógenos, se A hemoglobina aumenta em menos de 1 g / dL e permanece abaixo de 10 g / dL, aumenta Dose:

• 300 unidades / kg três vezes por semana em adultos ou
• 60.000 unidades por semana em adultos
• 900 unidades / kg (máximo de 60.000 unidades) por semana em pediatria Pacientes

Após 8 semanas de terapia, se não houver resposta medido por níveis de hemoglobina ou se ainda são necessárias transfusões de hemácias para ajustar o epógeno.

Pacientes em cirurgia

As terapias epógenas recomendadas são:

• 300 unidades / kg por dia por via subcutânea, totalizando 15 dias: administrado diariamente por 10 dias antes da operação, no dia da operação e por 4 dias Dias após a operação.
• 600 unidades / kg por via subcutânea em 4 doses administradas 21, 14 e 7 dias antes da operação e no dia da operação.

Recomenda-se profilaxia por trombose venosa profunda Terapia com epógenos.

Preparação e administração

• não agite. Não use um epógeno abalado ou Congelar.
• Proteja os frascos da luz.
• Os medicamentos parenterais devem ser visuais Partículas e descoloração antes da administração. Não use nenhum Frascos para injetáveis com partículas ou descoloração.
• Descarte partes não utilizadas do epógeno sem preservação Frascos. Não entre novamente em frascos sem conservantes.
• Mantenha partes não utilizadas de epógeno em frascos para doses múltiplas 36 ° F a 46 ° F (2 ° C a 8 ° C). Descarte 21 dias após a primeira entrada.
• não dilua. Não misture com outras soluções medicamentosas, exceto para mistura como descrito abaixo:
  O epógeno sem conservantes dos frascos para injetáveis de dose única pode ser adicionado em uma seringa com injeção bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9%, USP, com álcool benzílico 0,9% (solução salina bacteriostática) na proporção de 1: 1 com técnica asséptica a administração. Não misture epógeno com solução salina bacteriostática se Administração a mulheres grávidas, lactantes, recém-nascidos e bebês.

O epógeno é contra-indicado em pacientes com:

• hipertensão não controlada
• Aplasia pura de glóbulos vermelhos (PRCA) que começa após o tratamento com epogênio ou outros medicamentos proteicos da eritropoietina
• Reações alérgicas graves ao epógeno

O epógeno dos frascos para doses múltiplas contém álcool benzílico e está contra-indicado em:

• Recém-nascidos, bebês, mulheres grávidas e lactantes.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Erhöhte Mortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall Und Thromboembolie

• in kontrollierten klinischen Studien von Patienten mit CKD Vergleich höherer hämoglobinziele (13 -14 g / dL) mit niedrigeren Zielen (9 -11.3 g / dL), Epogen und andere ESAs erhöht das Risiko von Tod, Myokardinfarkt Infarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Thrombose der Hämodialyse gefäßzugang und andere thromboembolische Ereignisse in den höheren Zielgruppen.
• Verwendung von ESAs zur Bestimmung eines hämoglobinspiegels von mehr als 11 g / dL erhöht das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Nebenwirkungen und hat nicht nachweislich zusätzlicher nutzen. Verwenden Vorsicht bei Patienten mit koexistierenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Schlaganfall. Patienten mit CKD und einem unzureichenden Hämoglobin das ansprechen auf die ESA-Therapie kann ein noch höheres Risiko für kardiovaskuläre Reaktionen haben und Mortalität als andere Patienten. Eine rate von Hämoglobin, Anstieg von mehr als 1 g / dL über 2 Wochen können zu diesen Risiken beitragen.
• in kontrollierten klinischen Studien von Krebspatienten, Epogen und andere ESAs erhöhten das Risiko für Tod und schwere Nebenwirkungen kardiovaskuläre Reaktionen. Zu diesen Nebenwirkungen gehörten Myokardinfarkt Infarkt und Schlaganfall.
• in kontrollierten klinischen Studien erhöhte ESAs das Risiko von Tod bei Patienten, die sich einer Koronararterien-bypass-Transplantation (CABG) Unterziehen und das Risiko einer tiefen Venenthrombose (DVT) bei orthopädischen Patienten Verfahren.

Das design und die Gesamtergebnisse der 3 großen Studien der Vergleich von höheren und niedrigeren hämoglobinzielen ist in Tabelle 1 dargestellt.max. Untere (g/dL) 14.0 vs. 10.0 13.5 vs. 11.3 13.0 vs. ≥ 9.0 Median (Q1, Q3) Erreicht Hämoglobinspiegel (g/dL) 12.6 (11.6, 13.3) vs. 10.3 (10.0, 10.7) 13.0 (12.2, 13.4) vs. 11.4 (11.1, 11.6) 12.5 (12.0, 12.8) vs. 10.6 (9.9, 11.3) Primärer Endpunkt all-Ursache Mortalität oder nonfatale MI Mortalität, MI, Krankenhausaufenthalt wegen CHF oder Schlaganfall Mortalität, MI, Myokardischämie, Herzinsuffizienz und Schlaganfall Gefahrenverhältnis oder Relatives Risiko (95% CI) 1.28 (1.06 - 1.56) 1.34 (1.03 - 1.74) 1.05 (0.94 - 1.17) Ungünstiges Ergebnis für Höhere Zielgruppe Mortalität aller Ursachen Mortalität aller Ursachen Strich Gefahrenverhältnis oder Relatives Risiko (95% CI) 1.27 (1.04 - 1.54) 1.48 (0.97 -2.27) 1.92 (1.38 -2.68)

Patienten Mit Chronischer Nierenerkrankung

Normale Hämatokrit-Studie (NHS): Eine prospektive, randomisierte, open-label-Studie an 1265 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auf Dialyse mit dokumentierte Hinweise auf kongestive Herzinsuffizienz oder ischämische Herzkrankheit waren entwickelt, um die Hypothese zu testen, dass ein höherer zielhämatokrit (Hct) Ergebnis in verbesserten Ergebnissen im Vergleich zu einem niedrigeren Ziel Hct. In dieser Studie, die Patienten wurden randomisiert zu epoetin alfa Behandlung gezielt auf eine Wartung Hämoglobin entweder 14 ± 1 g/dL oder 10 ± 1 g/dL. Der Prozess wurde vorzeitig beendet mit nachteiligen sicherheitsbefunden höherer Mortalität im hohen hämatokritziel Gruppe. Höhere Mortalität (35% vs. 29%) wurde für die randomisierten Patienten beobachtet zu einem Ziel-Hämoglobin 14 g/dL als für die Patienten randomisiert auf ein Ziel Hämoglobin von 10 g/dL. Für die gesamtmortalität ist die HR=1.27; 95% CI (1.04, 1.54); p=0,.018. Die Inzidenz nicht-tödlicher Myokardinfarkt, vaskulärer Zugang Thrombose und andere thrombotische Ereignisse war auch höher in der randomisierten Gruppe zu einem Ziel-Hämoglobin 14 g/dL.

CHOR: EINE randomisierte, prospektive Studie, 1432 Patienten mit Anämie aufgrund von CKD, die sich keiner Dialyse unterzog und die nicht zuvor erhaltene epoetin alfa-Therapie wurden randomisiert zu epoetin alfa Behandlung mit einer erhaltungshämoglobinkonzentration von entweder 13.5 g/dL oder 11.3 g/dL. Die Studie wurde vorzeitig mit nachteiligen sicherheitsbefunden beendet. Ein großes kardiovaskuläres Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt wegen kongestiver Herzinsuffizienz) trat bei 125 der 715 auf Patienten (18%) in der höheren hämoglobingruppe im Vergleich zu 97 der 717 Patienten (14%) in der niedrigeren Hämoglobin-Gruppe [hazard ratio (HR) 1.34, 95% CI: 1.03, 1.74; p = 0,.03].

TREAT: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, prospektive Studie mit 4038 Patienten mit: CKD nicht auf Dialyse (eGFR von 20 – 60 mL / min), Anämie (hämoglobinspiegel & le; 11 g / dL) und Typ-2-diabetes mellitus, Patienten wurden randomisiert entweder darbepoetin alfa-Behandlung oder ein passendes placebo. Patienten der Placebogruppe erhielten auch darbepoetin alfa wenn Ihre hämoglobinspiegel unter 9 g/dL Lagen. Die versuchsziele waren: demonstrieren Sie den nutzen von darbepoetin alfa Behandlung der Anämie zu einem Ziel hämoglobinwert von 13 g/dL, im Vergleich zu einer “placebo” Gruppe, durch Reduzierung das auftreten eines der beiden primären Endpunkte: (1) ein composite kardiovaskulärer Endpunkt der gesamtmortalität oder eines bestimmten kardiovaskulären Ereignis (Myokardischämie, CHF, MI und CVA) oder (2) ein zusammengesetzter nierenendpunkt von allen-verursachen Mortalität oder progression zu Endstadium Nierenerkrankung. Gesamt Risiken für jeden der beiden primären Endpunkte (das Herz-Kreislauf - die Nierenfunktion) wurden mit der Behandlung mit darbepoetin alfa nicht reduziert (siehe Tabelle 1), aber das Schlaganfallrisiko wurde in der darbepoetin alfa-behandelte Gruppe gegenüber der placebo-Gruppe: annualisierter Schlaganfall rate 2.1% vs. 1.1% bzw. HR 1.92; 95% CI: 1.38, 2.68; p < 0.001. Das relative Schlaganfallrisiko war bei Patienten mit einer Vorerkrankung besonders hoch Schlaganfall: annualisierte schlaganfallrate 5.2% in der mit darbepoetin alfa behandelten Gruppe und 1.9% in der placebo-Gruppe, HR 3.07; 95% CI: 1.44, 6.54. Auch unter darbepoetin alfa-behandelte Probanden mit einer früheren krebsgeschichte, es gab mehr Todesfälle aufgrund aller Ursachen und mehr Todesfälle als aufgrund von Krebs, im Vergleich mit der Kontrollgruppe.

Patienten Mit Krebs

Eine erhöhte Inzidenz von thromboembolischen Reaktionen, einige schwere und lebensbedrohliche, trat bei Patienten mit Krebs behandelt mit ESA.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie (Studie 2 in Tabelle 2 ) von 939 Frauen mit metastasiertem Brustkrebs, der Chemotherapie erhält, Patienten erhielten entweder wöchentliches epoetin alfa oder placebo für bis zu einem Jahr. Diese Studie wurde entwickelt, um zu zeigen, dass das überleben war überlegen, als epoetin alfa zur Vorbeugung von Anämie verabreicht wurde (siehe Hämoglobin zwischen 12 und 14 g/dL oder Hämatokrit zwischen 36% und 42%). Diese Studie wurde vorzeitig beendet, wenn Zwischenergebnisse gezeigt höhere Mortalität nach 4 Monaten (8.7% vs. 3.4%) und eine höhere Sterblichkeitsrate thrombotischen Reaktionen (1.1% vs. 0.2%) in den ersten 4 Monaten der Studie unter Patienten, die mit epoetin alfa behandelt wurden. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen, bei der Zeitpunkt des studienabbruchs war das 12-Monats-überleben im epoetin alfa niedriger Gruppe als in der placebo-Gruppe (70% vs. 76%; HR 1.37, 95% CI: 1.07, 1.75; p = 0.012).

Operierende Patienten

Eine erhöhte Inzidenz von tiefen Venenthrombosen (DVT) bei Patienten, die epoetin alfa erhielten und sich chirurgischen orthopädischen Eingriffen Unterziehen, wurden zeigen. In einer randomisierten, kontrollierten Studie, 680 Erwachsene Patienten, die keine prophylaktische Antikoagulation erhalten und sich Wirbelsäulenchirurgie, wurden randomisiert auf 4 Dosen von 600 Einheiten/kg epoetin alfa (7, 14, und 21 Tage vor der Operation, und der Tag der Operation) und Standard der Pflege (SOC) Behandlung (n = 340) oder zur alleinigen Behandlung (n = 340). Eine höhere Inzidenz von DVTs, bestimmt entweder durch Farbfluss-duplex-Bildgebung oder durch klinische Symptome, wurde in der epoetin alfa-Gruppe beobachtet (16 [4.7%] Patienten) im Vergleich zum Der SOC-Gruppe (7 [2.1%] Patienten). Zusätzlich zu den 23 Patienten mit DVTs in der primäranalyse enthalten, 19 [2.8%] Patienten (n = 680) erlebten 1 andere thrombovaskuläre Ereignisse (TVE) jeweils (12 [3.5%] in der epoetin alfa-Gruppe und 7 [2.1%] in der SOC-Gruppe). Tiefe Venenthrombose Prophylaxe ist stark empfohlen, wenn ESAs zur Reduktion allogener RBC-Transfusionen verwendet werden bei chirurgischen Patienten.

Erhöhte Mortalität wurde in einer randomisierten, placebokontrollierte Studie von Epogen bei Erwachsenen Patienten, die CABG unterzogen wurden Chirurgie (7 Todesfälle bei 126 Patienten randomisiert zu Epogen versus keine Todesfälle unter 56 Patienten, die placebo erhielten). Vier dieser Todesfälle ereigneten sich in diesem Zeitraum der Studie drug administration und alle 4 Todesfälle wurden im Zusammenhang mit thrombotischen anl.

erhöhte Mortalität Und / Oder Erhöhtes Tumorrisiko Progression Oder Rezidiv Bei Patienten Mit Krebs

ESAs führten zu einer verminderten lokoregionalen Kontroll - / progressionsfreies überleben (PFS) und / oder Gesamtüberleben (OS) (siehe Tabelle 2).

Nebenwirkungen auf PFS und / oder OS wurden in Studien beobachtet von Patienten, die eine Chemotherapie gegen Brustkrebs erhalten (Studien 1, 2 und 4), lymphoide Malignität (Studie 3) und Gebärmutterhalskrebs (Studie 5); bei Patienten mit Fortgeschrittener Kopf-Hals-Krebs, der eine Strahlentherapie erhält (Studien 6 und 7); und bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs oder verschiedenen Malignomen, die erhielten keine Chemotherapie oder Strahlentherapie (Studien 8 und 9).

Tabelle 2: Randomisierte, Kontrollierte Studien mit Verminderter Überleben und / oder Verminderte Lokoregionale Kontrolle

Verringertes Gesamtüberleben

Studie 2 wurde im vorherigen Abschnitt beschrieben. Mortalität nach 4 Monaten (8,7% vs. 3,4%) war signifikant höher im epoetin alfa arm. Die häufigste Ermittler-zugeschriebene Ursache der Tod innerhalb der ersten 4 Monate war krankheitsprogression; 28 von 41 Todesfällen in der epoetin alfa-arm und 13 von 16 Todesfällen im placebo-arm wurden zugeschrieben auf Krankheitsprogression. Ermittler-bewertete Zeit bis zur Tumorprogression war nicht unterschiedlich zwischen den 2 Gruppen. Überleben nach 12 Monaten war signifikant niedriger in der epoetin alfa-arm (70% vs. 76%; HR 1.37, 95% CI: 1.07, 1.75; p = 0,012).

Studie 3 war eine randomisierte Doppelblindstudie (darbepoetin alfa vs. placebo) bei 344 anämischen Patienten mit lymphatischer Malignität durchgeführt. Chemotherapie. Mit einem medianen follow-up von 29 Monaten, gesamtmortalitätsraten signifikant höher bei randomisierten Patienten mit darbepoetin alfa als im Vergleich zu placebo (HR 1.36, 95% CI: 1.02, 1.82).

Studie 8 war eine multizentrische, randomisierte Doppelblindstudie (epoetin alfa vs. placebo) bei Patienten mit Fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lunge Krebs, der nur eine palliative Strahlentherapie oder keine aktive Therapie erhielt, wurde behandelt mit epoetin alfa, um hämoglobinspiegel zwischen 12 und 14 zu erreichen und aufrechtzuerhalten g/dL. Nach einer Zwischenanalyse von 70 Patienten (geplant 300 Patienten), einen signifikanten Unterschied im überleben zugunsten der Patienten in der placebo-arm der Studie wurde beobachtet (medianes überleben 63 vs. 129 Tage; HR 1.84; p = 0,04).

Studie 9 war eine randomisierte Doppelblindstudie (darbepoetin alfa vs. placebo) bei 989 anämischen Patienten mit aktiver maligner Erkrankung, weder empfangen oder planen, Chemotherapie oder Strahlentherapie zu erhalten. Es gab keine Hinweise auf eine statistisch signifikante Reduktion des patientenanteils empfangen von RBC-Transfusionen. Das Mediane überleben war im darbepoetin kürzer alfa-Behandlungsgruppe als in der placebo-Gruppe (8 Monate vs. 10,8 Monate; HR 1.30, 95% CI: 1.07, 1.57).

Verringertes Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben

Studie 1 war eine randomisierte, offene, multizentrische Studie bei 2.098 anämischen Frauen mit metastasiertem Brustkrebs, die erste Linie oder zweite Linie Chemotherapie. Dies war eine nicht-minderwertigkeitsstudie, die ausschließen sollte ein 15% iger risikoanstieg bei der Tumorprogression oder dem Tod von epoetin alfa plus standard Pflege (SOC) im Vergleich zu SOC allein. Das Mediane progressionsfreie überleben (PFS) pro Ermittler Beurteilung der progression der Erkrankung Betrug 7.Jeweils 4 Monate arm (HR 1.09, 95% CI: 0.99, 1.20), Angabe, dass das Studienziel nicht erreicht wurde. Zum Zeitpunkt des klinischen Datenabschnitts wurden 1337 Todesfälle gemeldet. Median insgesamt ist das überleben in der epoetin alfa plus SOC-Gruppe Betrug 17.2 Monate im Vergleich zu 17.4 Monate in der SOC allein Gruppe (HR 1.06, 95% CI: 0.95, 1.18). Es gab mehr Todesfälle durch Fortschreiten der Krankheit im epoetin alfa plus SOC-arm (59% vs. 56%) und mehr thrombotische vaskuläre Ereignisse im epoetin alfa plus SOC-arm (3% vs. 1%).

Studie 4 war eine randomisierte, offene, kontrollierte, Fakultät design Studie, in der darbepoetin alfa wurde verabreicht, um zu verhindern, dass Anämie bei 733 Frauen, die eine neo-adjuvante Brustkrebsbehandlung erhalten. Endgültig die Analyse wurde nach einem medianen follow-up von etwa 3 Jahren durchgeführt. Der 3-Jahres-überlebensrate war geringer (86% vs. 90%; HR 1.42, 95% CI: 0.93, 2.18) und die 3-Jahres-rezidivfreie überlebensrate war niedriger (72% vs. 78%; HR 1.33, 95% CI: 0,99, 1,79) im mit darbepoetin alfa behandelten arm im Vergleich zum Kontrollarm.

Studie 5 war eine randomisierte, offene, kontrollierte Studie das sind 114 der geplanten 460 gebärmutterhalskrebspatienten. Chemotherapie und Strahlentherapie. Die Patienten wurden randomisiert, um epoetin alfa zu erhalten zur Aufrechterhaltung von Hämoglobin zwischen 12 und 14 g / dL oder zur RBC-transfusionsunterstützung als benötigen. Die Studie wurde vorzeitig beendet durch eine Erhöhung thromboembolische Nebenwirkungen bei mit epoetin alfa behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrolle (19% ). 9%). Sowohl lokale Rezidive (21% vs. 20%) und Fernen Wiederholung (12% ). 7%) waren häufiger bei mit epoetin alfa behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrolle. Progressionsfreies überleben nach 3 Jahren war in der epoetin alfa-behandelte Gruppe im Vergleich zur Kontrolle (59% vs. 62%; HR 1.06, 95% CI: 0.58, 1.91). Das Gesamtüberleben nach 3 Jahren war bei dem mit epoetin alfa behandelten Patienten geringer Gruppe im Vergleich zur Kontrolle (61% vs. 71%; HR 1.28, 95% CI: 0.68, 2.42).

Studie 6 war eine randomisierte, placebokontrollierte Studie in 351 Kopf-Hals-Krebs-Patienten, bei denen epoetin beta oder placebo verabreicht wurde erreichen Sie zielhämoglobine ≥ 14 und ≥ 15 g / dL für Frauen und Männer, jeweils. Das lokoregionale progressionsfreie überleben war signifikant kürzer bei Patienten, die mit epoetin beta (HR 1.62, 95% CI: 1.22, 2.14; p = 0,0008) mit medianen von 406 Tagen und 745 Tagen in den Armen von epoetin beta und placebo, jeweils. Das Gesamtüberleben war bei Patienten, die epoetin beta (HR 1.39, 95% CI: 1.05, 1.84; p = 0,02).

Verminderte Lokoregionale Kontrolle

Studie 7 war eine randomisierte, offene, kontrollierte Studie durchgeführt bei 522 Patienten mit primärem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Patienten, die nur eine Strahlentherapie erhielten (keine Chemotherapie), die randomisiert wurden erhalten Sie darbepoetin alfa, um den hämoglobinspiegel von 14 bis 15,5 g / dL oder no aufrechtzuerhalten darbepoetin alfa. Eine vorläufige Analyse durchgeführt, die auf 484 Patienten nachgewiesen diese lokoregionale Kontrolle nach 5 Jahren war bei Patienten signifikant kürzer empfangen von darbepoetin alfa (RR 1,44, 95% CI: 1.06, 1.96; p = 0,02). Gesamt das überleben war kürzer bei Patienten, die darbepoetin alfa erhielten (RR 1.28, 95% CI: 0.98, 1.68; p = 0,08).

Hypertonie

Epogen ist bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie. Nach Initiierung und titration von Epogen, ca.% von Patienten auf Dialyse erforderlich Einleitung oder Erhöhung der blutdrucksenkenden Therapie; hypertensive Enzephalopathie und Krampfanfälle wurden berichtet in Patienten mit CKD, die Epogen erhalten.

Hypertonie vor Beginn der Behandlung angemessen kontrollieren und während der Behandlung mit Epogen. Reduzieren oder zurückhalten Epogen, wenn Blutdruck wird schwer zu kontrollieren. Beraten Sie Patienten über die Bedeutung von compliance mit blutdrucksenkender Therapie und diätetischen Einschränkungen.

Anfälle

Epogen erhöht das Risiko von Anfällen bei Patienten mit CKD. Während der ersten Monate nach Beginn von Epogen, monitor Patienten suchen nach vorzeitigen neurologischen Symptomen. Patienten beraten Kontaktieren Sie Ihren Arzt für neu auftretende Anfälle, vorzeitige Symptome oder änderung der anfallshäufigkeit.

Mangel Oder Verlust Der Hämoglobin-Reaktion auf Epogen

Bei Mangel oder Verlust der Hämoglobin-Reaktion auf Epogen, initiieren Sie eine Suche nach ursächlichen Faktoren (Z. B. Eisenmangel, Infektion, Entzündung, Blutung). Wenn typische Ursachen für Mangel oder Verlust von Hämoglobin Antwort sind ausgeschlossen, bewerten für PRCA. Befolgen Sie in Abwesenheit von PRCA die dosierungsempfehlungen für das management von Patienten mit einer unzureichenden Hämoglobin-Reaktion auf die Epogen-Therapie.

Aplasie der Reinen Roten Blutkörperchen

Fälle von PRCA und schwerer Anämie, mit oder ohne andere Zytopenie, die nach der Entwicklung neutralisierender Antikörper gegen erythropoietin wurde bei Patienten berichtet, die mit Epogen behandelt wurden. Dies hat wurde vorwiegend bei Patienten mit CKD berichtet, die ESAs subkutan erhielten Verwaltung. PRCA wurde auch bei Patienten berichtet, die ESAs für Anämie im Zusammenhang mit hepatitis-C-Behandlung (eine Indikation, für die Epogen nicht ist genehmigen).

Wenn sich eine schwere Anämie und eine niedrige retikulozytenzahl entwickeln während der Behandlung mit Epogen, zurückhalten Epogen und bewerten Patienten für neutralisierende Antikörper gegen Erythropoetin. Kontakt Amgen (1-800-77-AMGEN) zu führen Sie assays zum binden und neutralisieren von Antikörpern durch. Dauerhaft einstellen Epogen bei Patienten, die PRCA nach der Behandlung mit Epogen oder anderen entwickeln erythropoietin-protein-Drogen. Wechseln Sie Patienten nicht zu anderen ESAs.

Schwere Allergische Reaktionen

Schwere allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Bronchospasmus, Hautausschlag und Urtikaria können auftreten mit Epogen. Epogen sofort und dauerhaft absetzen und verabreichen geeignete Therapie, wenn eine schwere allergische oder anaphylaktische Reaktion Auftritt.

Schwere Hautreaktionen

Blasenbildung und Peeling der Haut Reaktionen einschließlich Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN) wurde bei Patienten berichtet, die mit ESAs behandelt wurden (einschließlich Epogen) in der postmarketing-Einstellung. Beenden Sie die epogentherapie sofort, wenn es wird eine schwere Hautreaktion wie SJS/TEN vermutet.

Risiko Schwerwiegender Nebenwirkungen durch Benzylalkohol Konservierungsmittel

Epogen von multiple-Dosis-Fläschchen enthält Benzylalkohol und ist kontraindiziert für den Einsatz bei Neugeborenen, Säuglingen, schwangeren und stillende Frauen. Mischen Sie außerdem Epogen nicht mit bakteriostatischer Kochsalzlösung (die auch Benzylalkohol enthält), wenn Verabreichung von Epogen an diese Patientenpopulationen.

Risiko von Infektionskrankheiten Durch Albumin (Mensch) Inhalt

Epogen enthält albumin, ein Derivat von menschlichem Blut. Basierend auf effektivem spenderscreening und Produkt Herstellungsverfahren, es trägt ein extrem entferntes Risiko für die übertragung von Viruserkrankung. Ein theoretisches Risiko für die übertragung von Creutzfeldt-Jakob Krankheit (CJD) gilt auch als extrem abgelegen. Keine Fälle von übertragung von Viruserkrankungen oder CJD wurden jemals für albumin identifiziert.

Dialysemanagement

Patienten können Anpassungen in Ihrer Dialyse benötigen Rezepte nach Beginn von Epogen. Patienten, die Epogen erhalten, können Folgendes benötigen erhöhte Antikoagulation mit heparin zur Verhinderung der Gerinnung des extrakorporaler Kreislauf während der Hämodialyse.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, den von der FDA zugelassenen Patienten zu Lesen Kennzeichnung (Medikamentenleitfaden und Gebrauchsanweisung).

Patienten informieren:

• der erhöhten mortalitätsrisiken, schwerwiegend kardiovaskuläre Reaktionen, thromboembolische Reaktionen, Schlaganfall und tumor Progression.
• um sich einer regelmäßigen blutdrucküberwachung zu Unterziehen, halten Sie sich an vorgeschriebene anti-hypertensive Regime und Folgen empfohlene Diät Zugangsbeschränkungen.
• um Ihren Gesundheitsdienstleister für neue-onset zu Kontaktieren neurologische Symptome oder änderung der Anfallsfrequenz.
• der Notwendigkeit regelmäßiger Labortests für Hämoglobin.
• Risiken sind mit Benzylalkohol bei Neugeborenen verbunden, Säuglinge, schwangere und stillende Frauen.

Weisen Sie Patienten an, die Epogen des selbst verabreichen:

• Wichtigkeit der Befolgung der Gebrauchsanweisung.
• Gefahren der Wiederverwendung von Nadeln, Spritzen oder nicht verwendeten Portionen von Einzeldosis-Fläschchen.
• Ordnungsgemäße Entsorgung gebrauchter Spritzen, Nadeln und unbenutzter Fläschchen und des vollen Behälters.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Das krebserzeugende Potenzial von Epogen wurde nicht bewerten.

Epogen war unter der getestete Bedingungen: Epogen war in der in vitro bakteriellen reverse mutation negativ assay (Ames-test), im in vitro mammalian cell gene mutation assay (die hypoxanthin-Guanin phosphoribosyltransferase [HGPRT] locus), in einem in vitro chromosomalen aberrationstest in Säugetierzellen und im in-vivo-Maus-Mikronukleus Assays.

Bei intravenöser Verabreichung an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung, und für Frauen durch den Beginn der implantation (bis schwangerschaftstag 7; die Dosierung wurde vor Beginn der Organogenese), Dosen von 100 und 500 Einheiten/kg / Tag von epogenese. Zunahme des präimplantationsverlusts, postimplantationsverlusts und Abnahme der Inzidenz von lebenden Föten. Es ist nicht klar, ob diese Effekte ein Medikament widerspiegeln Wirkung auf die gebärmutterumgebung oder auf den Uterus. Diese Tierische Dosis von 100 Einheiten / kg / Tag nähert sich die klinische empfohlene Anfangsdosis, abhängig von der behandlungsindikation des Patienten, kann aber niedriger sein als die klinische Dosis bei Patienten, deren Dosen angepasst wurden.

Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Epogen von multiple-Dosis-Fläschchen enthält Benzylalkohol und ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Wenn Therapie mit Epogen ist während der Schwangerschaft erforderlich, verwenden Sie einen benzylalkoholfreien Formulierung (D. H. Einzeldosis-Durchstechflasche). Mischen Sie Epogen nicht mit bakteriostatika Kochsalzlösung bei der Verabreichung an schwangere Frauen, weil Sie Benzylalkohol enthält (siehe Klinische Überlegungen).

Die begrenzten verfügbaren Daten zur Verwendung von Epogen bei schwangeren Frauen sind nicht ausreichend, um ein medikamentös bedingtes Risiko für Nebenwirkungen zu bestimmen Entwicklungsergebnisse. Bei tierischer Fortpflanzungs - und entwicklungstoxizität Studien, nachteilige fetale Wirkungen einschließlich Embryo-fetalen Tod, skelettanomalien, und wachstumsdefekte traten auf, wenn schwangere Ratten epoetin alfa in Dosen erhielten Annäherung der klinischen empfohlenen anfangsdosen (siehe Daten). Berücksichtigen Sie die Vorteile und Risiken von Epogen-Einzeldosis-Fläschchen für die Mutter und mögliche Risiken für den Fötus bei der Verschreibung von Epogen an eine schwangere Frau.

Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene population ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben eine hintergrund Risiko von Geburtsfehlern, Verlust oder anderen nachteiligen Folgen. In den USA Allgemeine Bevölkerung, die geschätzten hintergrundrisiken von schwerwiegenden Geburtsfehlern und Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2-4% und 15-20%, jeweils.

Klinische Überlegungen

Fetale/Neonatale Nebenwirkungen

Die mehrfachdosis-Fläschchen von Epogen enthalten Benzylalkohol. Das Konservierungsmittel Benzylalkohol wurde mit schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht Reaktionen und Tod bei intravenöser Verabreichung an Neugeborene und Säuglinge. Es gibt ein Potenzial für ähnliche Risiken für Föten, die Benzylalkohol in der Gebärmutter ausgesetzt sind.

Daten

Menschliche Daten

Es gibt Berichte über schwangere Frauen mit Anämie allein oder Anämie im Zusammenhang mit schweren Nierenerkrankungen und anderen hämatologischen Erkrankungen, die erhalten Epogen. Polyhydramnion und intrauterine wachstumsbeschränkung waren berichtet bei Frauen mit chronischer Nierenerkrankung, die mit einer erhöhtes Risiko für diese nachteiligen schwangerschaftsergebnisse.

Aufgrund der begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften und mehrfacher verwirrende Faktoren (wie zugrunde liegende mütterliche Bedingungen, andere mütterliche Medikamente und schwangerschaftszeitpunkt der Exposition), diese veröffentlichten Fallberichte und Studien schätzen nicht zuverlässig die Häufigkeit, Anwesenheit oder Abwesenheit von unerwünschte Ergebnisse.

Tierdaten

Wenn Ratten Epogen in Dosen größer oder gleich erhielten zu 100 Einheiten / kg / Tag während der Paarung und durch frühe Schwangerschaft (Dosierung gestoppt vor der Organogenese) gab es leichte Erhöhungen der Inzidenz von Prä-und postimplantationsverlust und eine Abnahme der lebenden Föten in Gegenwart von mütterlicher Toxizität (rote Gliedmaßen/pinna, fokale milzkapseltoxizität, erhöhte organgewichte). Dieses Tier Dosis von 100 Einheiten/kg/Tag kann Ungefähre klinische empfohlene Anfangsdosis, abhängig von der Behandlung Indikation. Wenn schwangere Ratten und Kaninchen intravenöse Dosen von bis zu 500 mg/kg / Tag Epogen nur während der Organogenese (gestationstage 7 bis 17 in Ratten und schwangerschaftstage 6 bis 18 bei Kaninchen), keine teratogenen Wirkungen waren bei den Nachkommen beobachtet. Die Nachkommen (F1-generation) der behandelten Ratten wurden postnatal beobachtet; Ratten der F1-generation erreichten die Reife und wurden gepaart; keine epogenbedingten Effekte waren für Ihre Nachkommen offensichtlich (F2 generation Föten).

Wenn schwangere Ratten Epogen in Dosen von 500 erhielten Einheiten / kg / Tag spät in der Schwangerschaft (nach der Periode der Organogenese ab Tag 17 der Schwangerschaft durch Tag 21 der Laktation), zeigten Welpen verringerte Anzahl von Schwanzwirbel, verminderte körpergewichtszunahme und verzögertes auftreten von bauchhaar, augenlidöffnung und Ossifikation in Gegenwart von mütterlicher Toxizität (rote Gliedmaßen/pinna, erhöhte organgewichte). Dieses Tier Dosis-level von 500 U / kg / Tag ist etwa das Fünffache der klinischen empfohlenen Anfangsdosis abhängig von der behandlungsindikation des Patienten.

Stillzeit

Risikoübersicht

Epogen von multiple-Dosis-Fläschchen enthält Benzylalkohol und ist bei stillenden Frauen kontraindiziert. Raten Sie einer stillenden Frau, mindestens 2 Jahre lang nicht zu stillen Wochen nach der letzten Dosis.Das Konservierungsmittel Benzylalkohol wurde assoziiert mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Tod bei intravenöser Verabreichung an Neugeborene und Kleinkinder. Es gibt ein Potenzial für ähnliche Risiken für Säuglinge, die Benzylalkohol durch den Menschen ausgesetzt sind Milch.

Mischen Sie Epogen nicht mit bakteriostatischer Kochsalzlösung. Benzylalkohol, wenn Epogen einer stillenden Frau verabreicht wird.

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Epogen in der Muttermilch die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milch Produktion. Endogenes Erythropoetin ist jedoch in der Muttermilch vorhanden. Da viele Medikamente in der Muttermilch vorhanden sind, sollte Vorsicht walten gelassen werden, wenn Epogen aus Einzeldosis-Fläschchen wird einer stillenden Frau verabreicht.

Pädiatrische Anwendung

Die mehrfachdosis-Fläschchen sind mit benzyl formuliert Alkohol und sind für den Einsatz bei Neugeborenen und Säuglingen kontraindiziert. Wenn eine Therapie mit Epogen benötigt wird in Neugeborene und Kleinkinder, verwenden Sie die Einzeldosis-Durchstechflasche, die ein Benzylalkohol-frei ist Formulierung. Mischen Sie die Einzeldosis-Fläschchen nicht mit bakteriostatischer Kochsalzlösung, wenn Verabreichung von Epogen an Neugeborene oder Säuglinge, da es Benzylalkohol enthält.

Schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich tödlicher Reaktionen und die “keuchend Syndrom” trat bei Frühgeborenen und Säuglingen in der neonatale Intensivstation, die benzylalco enthaltende Medikamente erhielt

Efeitos colaterais

Os seguintes efeitos colaterais graves são discutidos mais detalhes em outras seções do rótulo:

• Maior mortalidade, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e Tromboembolismo
• aumento da mortalidade e / ou aumento do risco de tumor progressão ou recorrência em pacientes com câncer
• Hipertensão
• Convulsões
• PRCA
• Reações alérgicas graves
• Reações cutâneas graves

Experiência em estudo clínico

Porque os estudos clínicos são realizados em condições diferentes condições, efeitos colaterais, um nos estudos clínicos O medicamento não pode ser comparado diretamente com as taxas em ensaios clínicos de outros medicamentos e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Pacientes com doença renal crônica

Pacientes adultos

Três estudos duplo-cegos, controlados por placebo, incluindo 244 pacientes com DRC em diálise foram usados para identificar os efeitos colaterais para epógeno. Nestes estudos, a idade média dos pacientes foi de 48 anos (variação: 20 até 80 anos). Cento e trinta e três (55%) pacientes eram homens. As corridas a distribuição foi a seguinte: 177 (73%) pacientes eram brancos, 48 (20%) pacientes eram negros, 4 (2%) pacientes eram asiáticos, 12 (5%) pacientes eram diferentes e raciais 3 (1%) pacientes não tinham informações.

Dois estudos duplo-cegos, controlados por placebo, incluindo 210 pacientes com DRC não em diálise foram usados para tratar os indesejados Reações ao epógeno. Nesses estudos, a idade média dos pacientes foi de 57 anos (Alcance: 24 a 79 anos). Cento e vinte e um (58%) pacientes eram homens. A distribuição da raça foi a seguinte: 164 (78%) pacientes eram brancos, 38 (18%) os pacientes eram negros, 3 (1%) pacientes eram asiáticos, 3 (1%) pacientes eram diferentes e essa informação estava ausente para 2 (1%) pacientes.

Os efeitos colaterais com uma incidência relatada de ≥ 5% em pacientes tratados com epógeno e que em um valor ≥ 1% maior A frequência do que nos pacientes tratados com placebo é mostrada na tabela a seguir :

Tabela 3: Efeitos colaterais em pacientes com DRC Diálise

Um efeito colateral sério adicional que menos de 5% dos pacientes em diálise tratados com epoetina alfa e mais que placebo foi trombose (2,7% de epógeno e 1% de placebo).

Os efeitos colaterais com uma incidência relatada de ≥ 5% em pacientes tratados com epógeno e que em um valor ≥ 1% maior A frequência do que nos pacientes tratados com placebo é mostrada na tabela a seguir :

Tabela 4: Efeitos colaterais Não em pacientes com DRC Diálise

Efeitos colaterais graves adicionais que ocorreram menos de 5% dos pacientes tratados com epoetina alfa sem diálise e mais de placebo foram eritema (0,8% de epogênio e 0% de placebo) e infarto do miocárdio (0,8% de epógeno e 0% de placebo).

Pacientes pediátricos

Em pacientes pediátricos com DRC em diálise, o padrão efeitos colaterais foram encontrados semelhantes aos dos adultos.

Pacientes tratados com zidovudina com infecção pelo HIV

Um total de 297 pacientes tratados com zidovudina A infecção pelo HIV foi examinada em 4 estudos controlados por placebo. Um total de 144 (48%) Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber epógenos e 153 (52%) pacientes foram aleatoriamente designados para obter placebo. Epogen foi administrado em doses entre 100 e 200 unidades / kg por via subcutânea 3 vezes por semana, durante até 12 semanas.

Um total de 141 para os grupos combinados de tratamento com epógenos (98%) homens e 3 (2%) mulheres entre 24 e 64 anos foram matriculados. A distribuição da raça dos grupos combinados de tratamento com epógenos foi a seguinte: 129 (90%) brancos, 8 (6%) negros, 1 (1%) asiáticos e 6 (4%) outros.

Máx

Os dados abaixo, no estudo C1, 16 semanas estudo duplo-cego, controlado por placebo, com 344 pacientes com anemia Secundário à quimioterapia. Havia 333 pacientes que poderiam ser avaliados Segurança; 168 dos 174 pacientes (97%) randomizados para epogen receberam pelo menos 1 dose Estudo de drogas e 165 de 170 pacientes (97%) randomizados para placebo recebidos em pelo menos 1 dose de placebo. Para o grupo de tratamento de epógenos uma vez por semana, um total de 76 Homens (45%) e 92 mulheres (55%) entre 20 e 88 anos foram tratados. A distribuição da raça do grupo de tratamento com epógenos foi de 158 brancos (94%) e 10 preto (6%). O epógeno foi administrado uma vez por semana, durante uma média de 13 semanas na dose de 20.000 a 60.000 UI por via subcutânea (fraude média semanal da dose 49.000 UI).

Máx

Quatrocentos e sessenta e um pacientes que sofreram grandes underpins a cirurgia ortopédica foi examinada em um estudo controlado por placebo (S1) e a estudo comparativo da dose (2 esquemas de dosagem, S2). Havia um total de 358 pacientes aleatoriamente designados para obter epógeno e 103 (22%) pacientes foram aleatórios designado para obter placebo. O epógeno foi administrado diariamente na dose de 100 bis 300 UI / kg por via subcutânea por 15 dias ou a 600 UI / kg uma vez por semana durante 4 semanas.

Um total de 90 para os grupos combinados de tratamento com epógenos (25%) e 268 (75%) mulheres entre 29 e 89 anos foram matriculadas. A distribuição da raça dos grupos combinados de tratamento com epógenos foi a seguinte: 288 (80%) branco, 64 (18%) preto, 1 (<1%) asiático e 5 (1%) outros.

Máx.
_bO estudo incluiu pacientes submetidos a cirurgia ortopédica Epogen 600 U / kg semanalmente por 4 semanas ou 300 U / kg diariamente por 15 dias.
_cOs TVP foram determinados por sintomas clínicos.

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados durante o uso de epógeno após a aprovação. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho inseguro, nem sempre é possível estime de maneira confiável sua frequência ou estabeleça uma relação causal com os medicamentos Exposição.

• Convulsões
• PRCA
• Reações alérgicas graves
• Reações no local da injeção, incluindo irritação e dor
• Porfiria
• Reações cutâneas graves

Imunogenicidade

Como em todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é fortemente dependente a sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, o observado Incidência de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciado por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, amostra Manuseio, tempo de amostragem, acompanhamento de medicamentos e subjacente Doença. Por esses motivos, compare a incidência de anticorpos contra pode ser a epoetina alfa com a incidência de anticorpos contra outros produtos enganoso.

Anticorpos neutralizantes contra a epoetina alfa que reagem de maneira cruzada com eritropoietina endógena e outras ESAs podem levar à PRCA ou grave Anemia (com ou sem outra citopenia).

Visão geral do risco

O epógeno de frascos para doses múltiplas contém álcool benzílico e é contra-indicado em mulheres grávidas. E se A terapia com epógenos é necessária durante a gravidez, use uma sem álcool benzílico Formulação (frasco para injetáveis de dose única de D.H.). Não misture epógeno com bacteriostáticos Solução salina quando administrada a mulheres grávidas porque contém álcool benzílico (ver Considerações clínicas).

Os dados limitados disponíveis sobre o uso de epógeno em mulheres grávidas As mulheres não são suficientes para determinar um risco relacionado a medicamentos de efeitos colaterais Resultados de desenvolvimento. Com toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento animal Estudos, efeitos fetais adversos, incluindo morte embrião-fetal, anormalidades esqueléticas e defeitos de crescimento ocorreram quando ratos prenhes receberam epoetina alfa em doses Aproximação das doses clínicas recomendadas para começar (ver Dados). Considere os benefícios e riscos de superfícies epógenas de dose única para a mãe e possíveis riscos para o feto ao prescrever epógeno a uma mulher grávida.

O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo para a população especificada é desconhecido. Todas as gestações têm uma risco de fundo de defeitos congênitos, perda ou outras conseqüências adversas. Nos EUA População em geral, os riscos estimados de defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20% respectivamente.

Considerações clínicas

Efeitos colaterais fetais / neonatais

Os frascos para doses múltiplas de epogênio contêm álcool benzílico. O álcool benzílico conservante tem sido associado a efeitos colaterais graves Reações e morte com administração intravenosa a recém-nascidos e bebês. Há um Potencial para riscos semelhantes para fetos expostos ao álcool benzílico no útero.

Dados

Dados humanos

Há relatos de mulheres grávidas com anemia isoladamente ou Anemia associada a doença renal grave e outros distúrbios hematológicos receber epogen. As restrições de crescimento de poli-hidramnion e intra-uterina foram relatado em mulheres com doença renal crônica que tiveram uma aumento do risco para esses resultados adversos da gravidez.

Devido ao número limitado de gestações expostas e múltiplas fatores confusos (como condições maternas subjacentes, outros maternos Medicamentos e data de exposição à gravidez), estes relatórios de casos publicados e estudos não estimam com segurança a frequência, presença ou ausência de resultados indesejáveis.

Dados em animais

Quando os ratos receberam doses maiores ou iguais ao epógeno a 100 unidades / kg / dia durante o acasalamento e interrompido por gravidez precoce (dosagem antes da organogênese) houve ligeiros aumentos na incidência de Perda pré e pós-implantação e uma diminuição nos fetos vivos no presente de toxicidade materna (membros vermelhos / pinna, toxicidade focal da cápsula do leite, aumento de pesos de órgãos). Esta dose animal de 100 unidades / kg / dia pode Dose inicial clínica recomendada aproximada, dependendo do tratamento Indicação. Quando ratos e coelhos prenhes têm doses intravenosas de até 500 mg / kg / dia de epogênio somente durante a organogênese (estágio 7 a 17 pol Ratos e dias de gravidez de 6 a 18 em coelhos) não foram efeitos teratogênicos observado na prole. A prole (geração F1) dos ratos tratados foram observados postnatalmente; Os ratos da geração F1 atingiram a maturidade e foram emparelhados; nenhum efeito relacionado ao epógeno foi óbvio para sua prole (F2 fetos de geração).

Quando ratos grávidas receberam 500 doses de epógeno Unidades / kg / dia de gravidez tardia (após o período de organogênese a partir do dia 17 gravidez no dia 21 da lactação), filhotes mostraram número reduzido de Vértebras caudas, diminuição do ganho de peso corporal e ocorrência tardia de pêlos da barriga, abertura dos olhos e ossificação na presença de materno Toxicidade (membros vermelhos / pinna, aumento de pesos de órgãos). Este nível de dose animal de 500 U / kg / dia é cerca de cinco vezes a dose clínica inicial recomendada dependendo da indicação do tratamento do paciente.

uma overdose de epógeno pode ser níveis de hemoglobina acima do nível desejado, com descontinuação ou redução de Epogendose e / ou com flebotomia, conforme indicado clinicamente. Casos de hipertensão grave foram observados após overdose com AES.

O epógeno aumenta o número de reticulócitos em 10 dias Introdução seguida de aumentos no número RBC, hemoglobina e hematócrito, geralmente dentro de 2 a 6 semanas. Aumentar a taxa de hemoglobina varia entre Pacientes e é administrado dependendo da dose de epógeno. Para correção Nenhuma reação biológica importante é observada a partir da anemia em pacientes em hemodiálise em doses superiores a 300 unidades / kg 3 vezes por semana.

A eliminação ocorre em adultos e pacientes pediátricos com DRC Meia-vida (t½) da eritropoietina plasmática após administração intravenosa de O epógeno variou de 4 a 13 horas. Após administração subcutânea, Cmax alcançado dentro de 5 a 24 horas. O t½ em pacientes adultos com creatinina sérica superior a 3 mg / dL foi semelhante entre aqueles que não estão em diálise e aqueles mantido em diálise. Os dados farmacocinéticos não mostram dados óbvios Diferença no epógeno t½ em pacientes adultos com mais ou menos de 65 anos de idade.

Um estudo farmacocinético comparando 150 unidades / kg por via subcutânea, 3 vezes por semana, até 40.000 unidades de esquema de dosagem semanal subcutânea foi por 4 semanas em indivíduos saudáveis (n = 12) e por 6 semanas em pacientes com câncer anêmico (n = 32) que recebem quimioterapia cíclica. Não havia nenhum Acumulação de eritropoietina sérica de acordo com os 2 esquemas de dosagem durante o Tempo de estudo. O regime semanal de 40.000 unidades teve uma Cmax mais alta (3 a 7 vezes) Tmax mais longo (2 a 3 compartimentos), auc0-168 h mais alto (2 a 3 compartimentos) da eritropoietina e menor depuração (CL) (50%) do que a terapia de 150 unidades / kg 3 vezes por semana. No pacientes com câncer anêmico, a média de t½ foi semelhante (40 horas com um intervalo de 16 até 67 horas) de acordo com os dois esquemas de dosagem. Após as 150 unidades / kg 3 vezes por semana Dosagem, os valores de Tmax e CL foram semelhantes (13,3 ± 12,4 vs. 14,2 ± 6,7 Horas e 20,2 ± 15,9 vs. 23,6 ± 9,5 mL / h / kg) entre a semana 1 se os pacientes recebeu quimioterapia (n = 14) e semana 3, se os pacientes não o fizeram Quimioterapia (n = 4). As diferenças foram observadas após os 40.000 Unifica a dosagem semanal com Tmax mais longo (38 e mais minutos; 18 horas) e CL mais baixo (9,2 ± 4,7 mL / h / kg) na semana 1, quando os pacientes receberam quimioterapia (n = 18) em comparação com aqueles (22 ± 4,5 horas, 13,9 ± 7,6 mL / h / kg) durante Semana 3, quando os pacientes não receberam quimioterapia (n = 7).

O perfil farmacocinético do epógeno no pediatria os trilhos do paciente são semelhantes aos dos adultos.

A farmacocinética do epógeno não foi estudada Pacientes com infecção pelo HIV.