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Método de ação:
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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 28.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Astelas Enzalutamida
Enzalutamida
Astelas Enzalutamida® está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastático (CRPC).
Informações Relativas À Dosagem
A dose recomendada de enzalutamida Astellas é de 160 mg (quatro cápsulas de 40 mg) administrada por via oral uma vez por dia. As astelas enzalutamida podem ser tomadas com ou sem alimentos. Engula as cápsulas inteiras. Não mastigue, dissolva ou abra as cápsulas.
Alterações Da Dose
Se um doente apresentar uma toxicidade ≥grau 3 ou um efeito secundário intolerável, suspender a administração durante uma semana ou até os sintomas melhorarem para ≤ Grau 2, reiniciar com a mesma dose ou com uma dose reduzida (120 mg ou 80 mg), se necessário.
Inibidores fortes concomitantes do CYP2C8
Se possível, o uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 deve ser evitado. Se os doentes tiverem de ser co-administrados um forte inibidor de CYP2C8, reduza a dose de Astelas enzalutamida para 80 mg uma vez por dia. Se a administração concomitante do inibidor forte for descontinuada, a dose de Astellas enzalutamida deve voltar à dose utilizada antes do início do forte inibidor CYP2C8.
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Indutores potentes da CYP3A4 concomitantes
A utilização concomitante de indutores potentes da CYP3A4 deve ser evitada, se possível. Se os doentes tiverem de ser co-administrados um indutor potente do CYP3A4, aumente a dose de Astellas enzalutamida de 160 mg para 240 mg uma vez por dia. Se a co-administração do indutor potente do CYP3A4 for interrompida, a dose de Astellas enzalutamida deve voltar à dose utilizada antes do início do indutor forte do CYP3A4.
Gravidez
A enzalutamida Astellas pode causar danos fetais e potencial perda de gravidez.
AVISO
Incluído como parte da "PRECAUCAO" Seccao
PRECAUCAO
Apreensao
Em estudos clínicos, ocorreu convulsões em 0, 5% dos doentes a receber Astelas enzalutamida. Nestes ensaios, foram geralmente excluídos os doentes com factores predisponentes para a ocorrência de convulsões. A convulsão ocorreu entre 31 e 603 dias após o início da Administração de Astelas enzalutamida. Os doentes que tiveram crises foram interrompidos permanentemente da terapêutica e todos os acontecimentos das crises resolveram-se.
Num ensaio de braço único concebido para avaliar o risco de convulsões em doentes com factores predisponentes para a convulsão, 8 dos 366 (2.2%) doentes tratados com enzalutamida Astellas tiveram convulsões.. Três dos 8 doentes apresentaram uma segunda convulsão durante a continuação do tratamento com enzalutamida Astellas, após a resolução da primeira convulsão.. Desconhece-se se os medicamentos antiepilépticos previnem crises com Astelas enzalutamida.. Pacientes no estudo tinham um ou mais dos seguintes pré-disposição fatores: o uso de medicamentos que podem diminuir o limiar convulsivo (~ 54%), história das cerebral traumática ou traumatismo craniano (~ 28%), história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (~ 24%) e a doença de Alzheimer, meningioma, ou leptomeninges doença por câncer de próstata, inexplicável perda de consciência nos últimos 12 meses, a história do passado de penhora, a presença de uma lesão ocupando espaço do cérebro, a história de malformação arteriovenosa, ou com história de infecção do cérebro (todos < 5%). Aproximadamente 17% dos doentes apresentaram mais do que um factor de risco
Informe os doentes sobre o risco de desenvolverem uma convulsão durante o tratamento com enzalutamida Astellas e de iniciarem qualquer actividade em que a perda súbita de consciência possa causar danos graves a si próprios ou a outros.
Suspender permanentemente a administração de enzalutamida Astellas em doentes que desenvolvam convulsões durante o tratamento.
Síndrome de encefalopatia reversível Posterior (PRES))
Foram notificados casos de síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES) em doentes tratados com enzalutamida Astellas. PRES é uma doença neurológica que pode apresentar sintomas em rápida evolução, incluindo convulsões, cefaleia, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de PRES requer confirmação por imagiologia cerebral, de preferência por imagiologia por ressonância magnética (IRM). Descontinuar o tratamento com enzalutamida Astellas em doentes que desenvolvam PRES.
Informação Do Aconselhamento Do Doente
Aconselhar o paciente a ler a rotação aprovada pela FDA (informação do paciente).
Apreensao
- Informe os agentes que a enzalutamida Astellas tem sido associada a um risco aumentado de convulsões. Discuta as condições que podem predispor para convulsões e medicamentos que podem diminuir o limiar convulsivo. Informe os agentes do risco de desenvolvimento qualquer actividade em que a perda súbita de consciência possa causar dano graves a si próprios ou a outros. Informe os agentes a contactar o seu médico imediatamente se tiverem perda de consciência ou convulsões.
Síndrome de encefalopatia reversível Posterior (PRES))
- Informe os doentes uma contactar o seu médico imediatamente se sentirem um agravamento rápido dos sintomas, possivelmente indicativos de janeiro, PRES, tais como convulsões, cefaleias, diminuição do Estado de alerta, confusão, diminuição da visão uo visão turva.
Quedas E Lesões Relacionadas Com Quedas
- Informe os agentes que a enzalutamida Astellas está associada a um aumento da incidência de tonturas/vertigens, quantas e lesões relacionadas com a causa.
Hipertensao
- Informe os agentes que a enzalutamida Astellas está associada a um aumento da incidência de hipertensão.
Infeccao
- Informe os agentes que a enzalutamida Astellas pode estar associada a um aumento da incidência de infecções. Aconselhe os doentes uma contactar imediatamente o seu médico caso desenvolvam sinais e sintomas de infecção.
Posologia E Administração
- Informe os doentes a receber tratamento com GnRH que necessitam de manter este tratamento durante o tratamento com enzalutamida Astellas.
- Instrua os doentes a tomar a sua dose à mesma hora todos os dias (uma vez por dia). As astelas enzalutamida podem ser tomadas com ou sem alimentos. Dada cápsula deve ser engolida inteira. Não mastigue, dissolva ou abra as cápsulas.
- Informa os agentes que não devem interferir, modificar a dose ou interferir a administração de Astelas enzalutamida sem consultar anteriormente o seu médico.
- Informe os agentes de que, se falharem uma dose, deva tomá-la assim que se lembrem. Caso se tenham esquecido de tomar uma dose durante todo o dia, deve tomar uma dose normal no dia seguinte. Não devem tomar mais do que uma dose prescrita por dia.
Toxicidade Embrio-Fetal
- Informe os agentes que a enzalutamida Astellas pode ser prejudicial para o feto em desenvolvimento. Aconselhar os doentes a fazer sexo masculino com parceiros femininos em relação ao potencial Reprodutor de um utilizarem contracepção eficaz durante o tratamento e durante 3 meses após a última dose de enzalutamida Astellas. Aconselhe os dentes do sexo masculino a usar preservativo se tiverem relações sexuais com uma mulher grata.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade
Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogénico da enzalutamida.
A enzalutamida não induziu mutações no ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames) e não foi genotóxica em ambos os estudos. in vitro linfoma do Ratinho timidina cinase (Tk) in vivo teste de micronúcleo de rato.
Com base em resultados não clínicos em estudos toxicológicos de dose repetida, que foram consistentes com a actividade farmacológica da enzalutamida, a fertilidade masculina pode ser afectada pelo tratamento com enzalutamida Astelas. Num estudo de 26 semanas em ratos, observou-se atrofia da próstata e vesículas seminais com ≥ 30 mg/kg/dia (igual à exposição humana com base na AUC). Em estudos de 4, 13 e 39 semanas em cães, observou-se hipospermatogénese e atrofia da próstata e dos epidídimos com ≥ 4 mg/kg/dia (0, 3 vezes a exposição humana com base na AUC).
Utilização Em Populações Específicas
Gravidez
Resumo Do Risco
Enzalutamida Astellas está contra-indicada para utilização em mulheres grávidas porque o medicamento pode causar danos fetais e potencial perda de gravidez. Enzalutamida Astellas não está indicada para utilização em mulheres. Não existem dados humanos sobre a utilização de enzalutamida Astellas em mulheres grávidas. Em estudos de reprodução em animais, a administração oral de enzalutamida em ratinhos prenhes durante a organogénese causou efeitos adversos no desenvolvimento em doses inferiores à dose humana máxima recomendada. (ver dados).
Dado
animal
Num estudo de toxicidade do desenvolvimento embriofetal em ratinhos, a enzalutamida causou toxicidade do desenvolvimento quando administrada em doses orais de 10 ou 30 mg / kg / dia durante todo o período de organogénese (dias gestacionais 6-15).). Os resultados incluíram letalidade embrionária-fetal (aumento da perda e reabsorção pós-implantação) e diminuição da distância anogenital ≥ 10 mg / kg / dia, e fissura palato e ausência de osso palatino a 30 mg / kg / dia. Doses de 30 mg / kg / dia causaram toxicidade materna. As doses testadas em ratinhos (1, 10 e 30 mg/kg/dia) resultaram em exposições sistémicas (AUC) aproximadamente 0.04, 0.4 e 1.1 vezes, respectivamente, as exposições em doentes. A enzalutamida não causou toxicidade no desenvolvimento em coelhos quando administrada durante todo o período de organogénese (dias gestacional de 6-18) em doses até 10 mg / kg / dia (aproximadamente 0.4 vezes a exposição em doentes com base na AUC)
Em um estudo de farmacocinética em ratas prenhes com uma única oral de 30 mg/kg enzalutamide administração na gestação dia 14, enzalutamide e/ou seus metabólitos foram presentes no feto em uma Cmax foi de aproximadamente 0,3 vezes a concentração encontrada no plasma materno e que ocorreu de 4 horas após a administração.
Lactacao
Resumo Do Risco
Enzalutamida Astellas não está indicada para utilização em mulheres. Não existe informação disponível sobre a presença de Astelas enzalutamida no leite humano, os efeitos do medicamento no lactente amamentado ou os efeitos do medicamento na produção de leite. A enzalutamida e / ou os seus metabolitos estiveram presentes no leite de ratos fêmeas lactantes. (ver dados).
Dado
Após uma administração oral única em ratos lactantes no dia 14 pós-natal, a enzalutamida e / ou os seus metabolitos estiveram presentes no leite numa Cmax 4 vezes superior às concentrações plasmáticas e ocorreu 4 horas após a administração.
Mulheres E Homens Com Potencial Reprodutor
Contracepcao
Homem
Com base nos resultados obtidos em estudos de reprodução em animais, recomenda-se aos doentes do sexo masculino com parceiros femininos que utilizem contracepção eficaz durante o tratamento e durante 3 meses após a dose final de enzalutamida Astellas.
Infertilidade com base em estudos em animais, as Astelas enzalutamida podem afectar a fertilidade em machos com potencial reprodutor.
Uso Pediátrico
A segurança e eficácia da enzalutamida Astellas em doentes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso Geriátrico
Dos 1671 doentes que receberam enzalutamida Astellas nos dois ensaios clínicos aleatorizados controlados com placebo, 75% tinham 65 anos ou mais, enquanto 31% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes doentes e os doentes mais jovens. Outras experiências clínicas notificadas não identificaram diferenças nas respostas entre os doentes idosos e os doentes mais jovens, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.
Doentes Com Compromisso Renal
Não foi realizado um ensaio de compromisso renal específico para a enzalutamida Astellas.. Com base na análise farmacocinética da população utilizando dados de ensaios clínicos em doentes com CRPC metastático e voluntários saudáveis, não se observou diferença significativa na depuração enzalutamida em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado pré-existente (30 mL/min ≤ depuração da creatinina [CrCL] ≤ 89 mL/min) comparativamente a doentes e voluntários com função renal normal de base (CrCL ≥ 90 mL/min)). Não é necessário ajuste posológico inicial em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. A insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL / min) e a doença renal terminal não foram avaliadas.
Doentes Com Compromisso Hepático
Os ensaios de compromisso hepático específicos compararam a exposição sistémica composta de enzalutamida mais n-desmetil enzalutamida em voluntários com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave de base (Classe A, B ou C De Child-Pugh, respectivamente) versus controlos saudáveis com função hepática normal. A AUC composta da enzalutamida mais n-desmetil enzalutamida foi semelhante em voluntários com compromisso hepático basal ligeiro, moderado ou grave em comparação com voluntários com função hepática normal. Não é necessário ajuste posológico inicial em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave no início do estudo.
O seguinte é discutido em mais detalhes em outras seções da rotulagem:
- Apreensao
- Sondrome de encefalopatia reversível Posterior (PRES))
Experiência Nos Ensaios Clínicos
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
Três ensaios clínicos aleatorizados envolveram doentes com carcinoma da próstata metastático que progrediu no tratamento de privação androgénica( tratamento GnRH ou orquiectomia bilateral), um cenário de doença que também é definido como CRPC metastático. Dois ensaios foram controlados com placebo( Estudos 1 e 2) e um ensaio foi controlado com bicalutamida (estudo 3).). Nos estudos 1 e 2, Os doentes receberam enzalutamida Astellas 160 mg ou placebo uma vez por dia, por via oral.. No estudo 3, os doentes receberam enzalutamida Astellas 160 mg ou bicalutamida 50 mg por via oral, uma vez por dia. Todos os doentes continuaram a terapêutica de privação androgénica. Os doentes foram autorizados, mas não necessários, a tomar glucocorticóides.
As reacções adversas mais frequentes (≥ 10%) que ocorreram com mais frequência (≥ 2% placebo) na Enzalutamide Astellas doentes tratados dos dois, randomizado, placebo-controlado de ensaios clínicos foram astenia/fadiga, dor nas costas, diminuição do apetite, constipação, artralgia, diarréia, afogueamento, infecção do trato respiratório superior, edema periférico, dispnéia, dor músculo-esquelética, diminuição do peso, dor de cabeça, hipertensão, e tontura/vertigem.
Estudo 1: enzalutamida Astellas versus Placebo na CRPC metastática após quimioterapia
O estudo 1 envolveu 1199 doentes com CRPC metastática que tinham recebido docetaxel previamente. A duração mediana do tratamento foi de 8, 3 meses com enzalutamida Astellas e 3, 0 meses com placebo. Durante o ensaio, 48% dos doentes no braço enzalutamida Astellas e 46% dos doentes no braço placebo receberam glucocorticóides.
Foram notificadas reacções adversas de grau 3 e mais elevadas entre 47% dos doentes tratados com Astelas enzalutamida e 53% dos doentes tratados com placebo. Foram notificadas descontinuações devido a acontecimentos adversos em 16% dos doentes tratados com Astelas enzalutamida e em 18% dos doentes tratados com placebo. A reacção adversa mais frequente que conduziu à descontinuação do tratamento foi a convulsão, que ocorreu em 0, 9% dos doentes tratados com Astelas enzalutamida, comparativamente a nenhum (0%) dos doentes tratados com placebo. A tabela 1 mostra reacções adversas notificadas no estudo 1 que ocorreram com uma frequência ≥ 2% mais elevada no braço de Astela enzalutamida comparativamente ao braço de placebo.
Quadro 1. Reacções adversas no estudo 1
Astelas Enzalutamida N = 800 | Placebo N = 399 | |||
Grau 1-4a (%) | Grau 3-4 (%) | Grau 1-4 (%) | Grau 3-4 (%) | |
Perturbações Gerais | ||||
AsteniaB | 50.6 | 9.0 | 44.4 | 9.3 |
Edema Periférico | 15.4 | 1.0 | 13.3 | 0.8 |
Operações Múltiplas-Esqueléticas E Dos Tecidos Conjugativos | ||||
dor | 26.4 | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
Artralgia | 20.5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
Dor Musculosquelética | 15.0 | 1.3 | 11.5 | 0.3 |
Fraqueza Muscular | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
Rigidez Musculosquelética | 2.6 | 0.3 | 0.3 | 0.0 |
Doenças Gastrointestinais | ||||
Diarréia | 21.8 | 1.1 | 17.5 | 0.3 |
Vasculopatias | ||||
Afrontamento | 20.3 | 0.0 | 10.3 | 0.0 |
Hipertensao | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Doenças Do Sistema Nervoso | ||||
Dor | 12.1 | 0.9 | 5.5 | 0.0 |
TonturaC | 9.5 | 0.5 | 7.5 | 0.5 |
Compressão da medula espinhal e Sondrome de Cauda Equina | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Parestesia | 6.6 | 0.0 | 4.5 | 0.0 |
Perturbações MentaisD | 4.3 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Hipoestesia | 4.0 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Infecções E Infestações | ||||
Infecção Do Tracto Respiratório Superiore | 10.9 | 0.0 | 6.5 | 0.3 |
Infecção Do Tracto Respiratório Inferior E Do PulmãoF | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Perturbações Do Foro Psiquiátrico | ||||
Insónia | 8.8 | 0.0 | 6.0 | 0.5 |
Ansiedade | 6.5 | 0.3 | 4.0 | 0.0 |
Doenças Renais E Urinarias | ||||
Hematúria | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Polaquiúria | 4.8 | 0.0 | 2.5 | 0.0 |
Cumplicações De Intervenções Relacionadas Com Lesões E Intoxicações | ||||
Cair | 4.6 | 0.3 | 1.3 | 0.0 |
Fracturas não patológicas | 4.0 | 1.4 | 0.8 | 0.3 |
Operações Dos Tecidos | ||||
Prurido | 3.8 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Pele Seca | 3.5 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Doenças Respiratorias | ||||
Epistaxe | 3.3 | 0.1 | 1.3 | 0.3 |
a CTCAE v4 B Inclui astenia e fadiga. C Inclui tonturas e vertigens. D Inclui amnésia, perda de memória, perturbação cognitiva e perturbação da atenção. e Incluindo nasofaringite, infecção do tracto respiratório superior, sinusite, rinite, faringite e laringite. F Incluindo pneumonia, infecção do tracto respiratório inferior, bronquite e infecção pulmonar. |
Estudo 2: enzalutamida Astellas Versus Placebo na CRPC metastática sem quimioterapia
O estudo 2 envolveu 1717 doentes com CRPC metastática que não tinham recebido quimioterapia citotóxica prévia, dos quais 1715 receberam pelo menos uma dose do fármaco em estudo.. A duração mediana do tratamento foi de 17.5 meses com enzalutamida Astellas e 4.6 meses com placebo. Foram notificadas reacções adversas de grau 3-4 em 44% dos doentes tratados com Astelas enzalutamida e 37% dos doentes tratados com placebo.. Foram notificadas descontinuações devido a acontecimentos adversos para 6% dos doentes tratados com Astelas enzalutamida e 6% dos doentes tratados com placebo.. A reacção adversa mais frequente que conduziu à interrupção do tratamento foi fadiga/astenia, que ocorreu em 1% dos doentes em cada braço de tratamento.. A tabela 2 inclui reacções adversas notificadas no estudo 2 que ocorreram com uma frequência ≥ 2% mais elevada no braço de Astelas enzalutamida comparativamente ao braço de placebo.
Quadro 2. Reacções adversas no estudo 2
Astelas Enzalutamida N = 871 | Placebo N = 844 | |||
Grau 1-4a (%) | Grau 3-4 (%) | Grau 1-4 (%) | Grau 3-4 (%) | |
Perturbações Gerais | ||||
AsteniaB | 46.9 | 3.4 | 33.0 | 2.8 |
Edema Periférico | 11.5 | 0.2 | 8.2 | 0.4 |
Operações Múltiplas-Esqueléticas E Dos Tecidos Conjugativos | ||||
dor | 28.6 | 2.5 | 22.4 | 3.0 |
Artralgia | 21.4 | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Doenças Gastrointestinais | ||||
Prisão de ventre | 23.2 | 0.7 | 17.3 | 0.4 |
Diarréia | 16.8 | 0.3 | 14.3 | 0.4 |
Vasculopatias | ||||
Afrontamento | 18.0 | 0.1 | 7.8 | 0.0 |
Hipertensao | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Doenças Do Sistema Nervoso | ||||
TonturaC | 11.3 | 0.3 | 7.1 | 0.0 |
Dor | 11.0 | 0.2 | 7.0 | 0.4 |
Disgeusia | 7.6 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
Perturbações MentaisD | 5.7 | 0.0 | 1.3 | 0.1 |
Sondrome Das Pernas Inquietas | 2.1 | 0.1 | 0.4 | 0.0 |
Doenças Respiratorias | ||||
Dispneiae | 11.0 | 0.6 | 8.5 | 0.6 |
Infecções E Infestações | ||||
Infecção Do Tracto Respiratório SuperiorF | 16.4 | 0.0 | 10.5 | 0.0 |
Infecção Do Tracto Respiratório Inferior E Do Pulmãog | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Perturbações Do Foro Psiquiátrico | ||||
Insónia | 8.2 | 0.1 | 5.7 | 0.0 |
Doenças Renais E Urinarias | ||||
Hematúria | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Cumplicações De Intervenções Relacionadas Com Lesões E Intoxicações | ||||
Cair | 12.7 | 1.6 | 5.3 | 0.7 |
Fracturas não patológicas | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Alterações do metabolismo e da nutrição | ||||
Diminuição Do Apetite | 18.9 | 0.3 | 16.4 | 0.7 |
Investigacao | ||||
Diminuição De Peso | 12.4 | 0.8 | 8.5 | 0.2 |
Doenças dos órgãos gerais e da mama | ||||
Ginecomastia | 3.4 | 0.0 | 1.4 | 0.0 |
a CTCAE v4 B Inclui astenia e fadiga. C Inclui tonturas e vertigens. D Inclui amnésia, perda de memória, perturbação cognitiva e perturbação da atenção. e Inclui dispneia, dispneia exercional e dispneia em repouso. F Incluindo nasofaringite, infecção do tracto respiratório superior, sinusite, rinite, faringite e laringite. g Incluindo pneumonia, infecção do tracto respiratório inferior, bronquite e infecção pulmonar. |
Estudo 3:
O estudo 3 envolveu 375 doentes com CRPC metastática que não tinham recebido quimioterapia citotóxica prévia, dos quais 372 receberam pelo menos uma dose do fármaco em estudo.. A duração mediana do tratamento foi de 11.6 meses com enzalutamida Astellas e 5.8 meses com bicalutamida. A interrupção com um acontecimento adverso como principal razão foi notificada durante 7.6% dos doentes tratados com enzalutamida Astellas e 6% dos doentes tratados com.3% dos doentes tratados com bicalutamida. As reacções adversas mais frequentes que levaram à interrupção do tratamento foram dor nas costas e fractura patológica, que ocorreram em.8% dos doentes tratados com enzalutamida Astellas para cada acontecimento e em 2.1% e 1%.6% dos doentes tratados com bicalutamida, respectivamente. A tabela 3 mostra reacções adversas globais e frequentes (≥ 10%) em doentes tratados com Astelas enzalutamida
Quadro 3. Reacções adversas no estudo 3
Astelas Enzalutamida (N = 183) | Bicalutamida (N = 189) | |||
Grau 1-4a (%) | Grau 3-4 (%) | Grau 1-4a (%) | Grau 3-4 (%) | |
Geral | 94.0 | 38.8 | 94.2 | 37.6 |
Perturbações Gerais | ||||
AsteniaB | 31.7 | 1.6 | 22.8 | 1.1 |
Operações Múltiplas-Esqueléticas E Dos Tecidos Conjugativos | ||||
dor | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
Dor MusculosqueléticaC | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0.5 |
Vasculopatias | ||||
Afrontamento | 14.8 | 0 | 11.1 | 0 |
Hipertensao | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Doenças Gastrointestinais | ||||
Nausea | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
Prisão de ventre | 12.6 | 1.1 | 13.2 | 0.5 |
Diarréia | 11.5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Infecções E Infestações | ||||
Infecção Do Tracto Respiratório SuperiorD | 12.0 | 0 | 6.3 | 0.5 |
Experimental | ||||
emagrecimento | 10.9 | 0.5 | 7.9 | 0.5 |
a CTCAE v 4 B Incluindo astenia e fadiga. C Incluindo dor musculosquelética e dor nas fronteiras D Incluindo nasofaringite, infecção do tracto respiratório superior, sinusite, rinite, faringite e laringite |
Alterações Laboratoriais
Nos dois ensaios clínicos aleatorizados controlados com placebo, ocorreu neutropenia de Grau 1-4 em 15% dos doentes tratados com enzalutamida Astellas (1% de Grau 3-4) e em 6% dos doentes tratados com placebo (0.5% Grau 3-4). A incidência de trombocitopenia de Grau 1-4 foi de 6% dos doentes tratados com Astelas enzalutamida (0.3% Grau 3-4) e 5% dos doentes tratados com placebo (0.5% Grau 3-4). Ocorreram aumentos de grau 1-4 na ALT em 10% dos doentes tratados com Astelas enzalutamida (0.2% Grau 3-4) e 16% dos doentes tratados com placebo (0.2% Grau 3-4). Ocorreram aumentos de grau 1-4 na bilirrubina em 3% dos doentes tratados com enzalutamida Astellas (0.1% grau 3-4) e 2% dos doentes tratados com placebo (sem grau 3-4).)
Infeccao
No estudo 1, 1% dos doentes tratados com enzalutamida Astelas em comparação com 0, 3% dos doentes tratados com placebo morreram de infecções ou sépsis. No estudo 2, 1 doente em cada grupo de tratamento (0, 1%) teve uma infecção que resultou na morte.
Quedas E Lesões Relacionadas Com Quedas
Nos dois ensaios clínicos aleatorizados controlados com placebo, ocorreram quedas incluindo lesões relacionadas com a queda em 9% dos doentes tratados com enzalutamida Astellas, comparativamente a 4% dos doentes tratados com placebo. As quedas não foram associadas a perda de consciência ou convulsão. As lesões relacionadas com a queda foram mais graves em doentes tratados com Astelas enzalutamida e incluíram fracturas não patológicas, lesões articulares e hematomas.
Hipertensao
Nos dois ensaios aleatorizados controlados com placebo, foi notificada hipertensão em 11% dos doentes a receber enzalutamida Astelas e em 4% dos doentes a receber placebo. Nenhum doente experimentou crise hipertensiva. A história clínica da hipertensão era equilibrada entre os braços. A hipertensão levou à interrupção do estudo em < 1% dos doentes em cada braço.
Experiência Pós-Comercialização
As seguintes reacções adversas adicionais foram identificadas durante a utilização pós-aprovação de enzalutamida Astelas. Uma vez que estas reacções foram notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.
Corpo como um todo: hipersensibilidade (edema da língua, edema labial e edema faríngeo)
Doenças Gastrointestinais: vomito
Perturbações Neurológicas: síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES))
Operações dos tecidos: erupcao
Em caso de sobredosagem, interromper o tratamento com enzalutamida Astellas e iniciar medidas gerais de suporte tendo em consideração a semi-vida de 5, 8 dias. Num estudo de escalonamento de dose, não foram notificadas crises convulsivas com ≤ 240 mg por dia, enquanto foram notificadas 3 crises, 1 com 360 mg, 480 mg e 600 mg por dia. Os doentes podem ter um risco aumentado de convulsões após sobredosagem.
Electrofisiologia cardíaca o efeito da enzalutamida 160 mg/dia no estado estacionário no intervalo QTc foi avaliado em 796 doentes com CRPC metastática. Não se observou uma grande diferença (isto é, superior a 20 ms) entre a alteração média do intervalo QT em relação ao valor basal em doentes tratados com enzalutamida Astelas e a alteração em doentes tratados com placebo, com base no método de correcção Fridericia. No entanto, não podem ser excluídos pequenos aumentos do intervalo QTc médio (ou seja, inferior a 10 ms) devido à enzalutamida, devido às limitações da concepção do estudo.
A farmacocinética da enzalutamida e do seu principal metabolito activo (n-desmetil enzalutamida) foi avaliada em doentes com CRPC metastático e voluntários saudáveis do sexo masculino. A farmacocinética plasmática da enzalutamida é adequadamente descrita por um modelo linear de dois compartimentos com absorção de primeira ordem.
Absorcao
Após administração oral (enzalutamida Astellas 160 mg por dia) em doentes com CRPC metastático, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas máximas de enzalutamida (Cmax) é de 1 hora (intervalo de 0, 5 a 3 horas). No estado estacionário, o plasma significa Cmax valores para enzalutamide e N-desmethyl enzalutamide são 16.6 µg/mL (23% CV) e 12,7 µg/mL (30% CV), respectivamente, e o plasma significa predose calha de valores de são 11.4 µg/mL (26% CV) e 13,0 µg/mL (30% CV), respectivamente.
Com o regime posológico diário, o estado estacionário da enzalutamida é atingido no dia 28 e a enzalutamida acumula aproximadamente 8, 3 vezes em relação a uma dose única. As flutuações diárias das concentrações plasmáticas de enzalutamida são baixas (relação pico-vale média de 1, 25). No estado estacionário, a enzalutamida demonstrou uma farmacocinética aproximadamente proporcional à dose ao longo do intervalo posológico diário de 30 a 360 mg.
Foi administrada uma dose oral única de 160 mg de enzalutamida Astellas a voluntários saudáveis com uma refeição rica em gorduras ou em jejum. Uma refeição rica em gorduras não alterou a AUC para enzalutamida ou n-desmetil enzalutamida. Os resultados estão resumidos na Figura 1.
Distribuição E Ligação Às Proteínas
O volume médio aparente de distribuição (V/F) da enzalutamida em doentes após uma dose oral única é de 110 L (29% CV).
A enzalutamida liga-se em 97% a 98% às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. A n-desmetil enzalutamida liga-se 95% às proteínas plasmáticas. In vitro em concentrações clinicamente relevantes, não houve deslocamento da ligação às proteínas entre a enzalutamida e outros fármacos com elevada ligação às proteínas (varfarina, ibuprofeno e ácido salicílico>).
Metabolismo
Após administração oral única de 14C-enzalutamida 160 mg, foram analisadas amostras de plasma para a enzalutamida e seus metabolitos até 77 dias após a dose. A enzalutamida, a n-desmetil-enzalutamida e um dos principais metabolitos inactivos do ácido carboxílico representaram 88% do total da 14C-radioactividade no plasma, representando 30%, 49% e 10%, respectivamente, do total 14C-AUC0-inf.
In vitro o CYP2C8 e CYP3A4 humanos são responsáveis pelo metabolismo da enzalutamida. Baseado em in vivo e in vitro dados, o CYP2C8 é principalmente responsável pela formação do metabolito activo (n-desmetil enzalutamida). In vitro os dados sugerem que a carboxilesterase 1 metaboliza a n-desmetil enzalutamida e a enzalutamida no metabolito inactivo do ácido carboxílico.
In vitro, A n-desmetil enzalutamida não é um substrato do CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5.
Eliminacao
A enzalutamida é eliminada principalmente por metabolismo hepático. Após administração oral única de 14C-enzalutamide de 160 mg, 85% da radioatividade é recuperada por 77 dias de pós-dose: 71% é recuperada na urina (incluindo apenas pequenas quantidades de enzalutamide e N-desmethyl enzalutamide), e 14% é recuperado nas fezes (0,4% da dose inalterado enzalutamide e 1% como N-desmethyl enzalutamide).
A depuração média aparente (CL/F) da enzalutamida em doentes após uma dose oral única é de 0, 56 L/h (intervalo de 0, 33 a 1, 02 L/h).
A semi-vida terminal média (t1/2) para a enzalutamida em doentes após uma dose oral única é de 5, 8 dias (intervalo de 2, 8 a 10, 2 dias). Após uma dose oral única de 160 mg de enzalutamida em voluntários saudáveis, a1/2 para a n-desmetil enzalutamida é de aproximadamente 7, 8 a 8, 6 dias.
However, we will provide data for each active ingredient