Enyglid

Repaglinide

Diabetes mellitus tipo 2 com ineficácia da terapia nutricional, esforço físico e redução do peso corporal.

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a repaglinida também pode ser usada em combinação com metformina ou tiazolidinedionas nos casos em que o controle glicêmico satisfatório não pode ser alcançado com a monoterapia com repaglinida, metformina ou tiazolidinedionas.

Para dentro.

Enyglid^® prescrito como um complemento à dieta e exercício para reduzir a concentração de Glicose no sangue, sua administração deve ser programada para as refeições. O medicamento é tomado por via oral antes das refeições principais (ou seja, pré-prandial 2, 3 ou 4 vezes ao dia). Recomenda-se tomar o medicamento 15 minutos antes da refeição principal. Os pacientes que podem pular refeições (ou refeições adicionais) devem receber instruções, respectivamente, sobre a omissão (ou ingestão adicional) da dose do medicamento.

A dose é selecionada individualmente para cada paciente, dependendo da concentração de Glicose no sangue. Além de controlar a concentração de glicose no sangue, que realiza o paciente, também, que a concentração de glicose no sangue periodicamente determinou o médico, que irá definir a menor dose eficaz para o paciente. A concentração de hemoglobina glicosilada também é um indicador da resposta do paciente à terapia. O controle periódico da concentração de glicose é necessário para detectar uma diminuição inadequada na concentração de Glicose no sangue na primeira administração de repaglinida ao paciente na dose máxima recomendada (t.e. a presença de resistência primária no paciente), bem como para detectar o enfraquecimento da resposta hipoglicêmica a este medicamento após a terapia previamente eficaz (t.e. a presença de resistência secundária no paciente). Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, nos quais o diabetes mellitus é geralmente bem controlado pela dieta, um curto curso de terapia com repaglinida pode ser suficiente durante períodos de perda temporária do controle glicêmico

No caso de uso simultâneo com outras drogas — consulte as seções "interação"e" instruções especiais".

Dose inicial. A dose do medicamento é determinada pelo médico, dependendo da concentração de Glicose no sangue.

Para os pacientes que nunca receberam outros agentes orais гипогликемические medicamentos inicial recomendada em dose única antes da refeição principal é de 0,5 мг. ajuste de dose é feita 1 vez por semana ou 1 vez a cada 2 semanas (quando este incide sobre a concentração de glicose no sangue como indicador de resposta ao tratamento).

Se o paciente mudar de tomar outro hipoglicêmico oral para o tratamento com Enyglid^®. a dose inicial recomendada antes de cada refeição principal deve ser de 1 mg.

Doses máximas. A dose única máxima recomendada antes das refeições principais é de 4 mg. a dose diária máxima total não deve exceder 16 mg.

Pacientes que já haviam recebido anteriormente outros medicamentos hipoglicêmicos orais. A transferência de pacientes da terapia com outros medicamentos hipoglicêmicos orais para a terapia com repaglinida pode ser realizada imediatamente. No entanto, não foi encontrada uma relação exata entre a dose de repaglinida e a dose de outros medicamentos hipoglicêmicos. A dose inicial máxima recomendada para pacientes que são transferidos para repaglinida é de 1 mg antes de cada refeição principal.

Terapia combinada. A repaglinida pode ser administrada em combinação com metformina ou tiazolidinedionas em caso de controle inadequado da concentração de Glicose no sangue em monoterapia com metformina, tiazolidinedionas ou repaglinida. Ao mesmo tempo, a mesma dose inicial de repaglinida é usada como em monoterapia. Em seguida, a dose de cada droga é ajustada dependendo da concentração de Glicose no sangue alcançada.

Crianças e adolescentes. A eficácia e segurança do tratamento com repaglinida de indivíduos com menos de 18 anos não foram investigadas. Não há dados.

hipersensibilidade conhecida à repaglinida ou a qualquer um dos componentes da droga,

diabetes mellitus tipo 1,

cetoacidose diabética, precoma diabético e coma,

doenças infecciosas, grandes intervenções cirúrgicas e outras condições que requerem terapia com insulina,

gravidez e período de amamentação,

distúrbios graves da função hepática,

administração simultânea de gemfibrozil (ver "interação").

Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com menos de 18 anos ou mais de 75 anos.

Com cuidado (necessidade de observação mais cuidadosa) deve ser usado em caso de violação da função hepática leve e moderada, síndrome febril, insuficiência renal crônica, alcoolismo, estado grave geral, nutrição inadequada.

Os efeitos colaterais mais comuns são alterações na concentração de Glicose no sangue, ou seja, hipoglicemia. A frequência de tais reações depende, como acontece com qualquer tipo de terapia para diabetes mellitus, de fatores individuais, como habilidades nutricionais, dose do medicamento, exercício e estresse.

Abaixo estão os efeitos colaterais observados com repaglinida e outros agentes hipoglicêmicos orais. Os efeitos colaterais são distribuídos em grupos de acordo com a freqüência de desenvolvimento de uma determinada como: comum (≥1/100 a <1/10), rara (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10000 a <1/1000), muito raros (<1/10000) e desconhecido (não é possível avaliar a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios do sistema imunológico: muito raramente — reações alérgicas. Reações de hipersensibilidade generalizada ou reações imunológicas, como vasculites, podem ser reveladas.

Distúrbios metabólicos: muitas vezes — hipoglicemia, desconhecido-coma hipoglicêmico, hipoglicemia com perda de consciência.

Como com o uso de outros agentes hipoglicêmicos, a hipoglicemia pode se desenvolver com repaglinida. A hipoglicemia pode se manifestar com os seguintes sintomas: sensação de ansiedade, tontura, aumento da sudorese, tremores, sensação de fome, dificuldade em concentrar a atenção. Na maioria dos casos, essas reações são leves e podem ser eliminadas pela ingestão de carboidratos. Em reações graves (hipoglicemia com perda de consciência, coma hipoglicêmico), pode ser necessária atenção médica, em particular, a administração intravenosa de dextrose (glicose). O risco de hipoglicemia pode aumentar com interações repaglinida com outras drogas (cm. «Interacção»)

Distúrbios do órgão da visão: muito raramente — distúrbios da visão.

Alterações na concentração de Glicose no sangue podem levar a distúrbios visuais, especialmente na fase inicial da terapia com medicamentos hipoglicêmicos. No entanto, geralmente essas mudanças são transitórias.

Distúrbios do sistema digestivo: muitas vezes — dor abdominal, diarréia, muito raramente — vômito, constipação, desconhecido-náusea. Queixas de distúrbios do sistema digestivo-dor abdominal, diarréia, náusea, vômito e constipação foram relatadas em estudos clínicos. No entanto, a frequência e a gravidade desses sintomas não foram diferentes daquelas com outros medicamentos orais que estimulam a secreção de insulina.

Distúrbios do fígado e do trato biliar: muito raramente — violações da função hepática.

Em casos muito raros, foram relatados distúrbios graves da função hepática, no entanto, nenhuma relação causal com repaglinida foi estabelecida.

Muito raramente-um aumento na atividade das enzimas hepáticas.

No contexto do tratamento com repaglinida, alguns casos de aumento da atividade das enzimas hepáticas foram observados. Na maioria dos casos, essas elevações foram insignificantes e transitórias, com apenas um número muito pequeno de pacientes interrompendo a terapia devido ao aumento da atividade das enzimas hepáticas.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: não se sabe-a hipersensibilidade pode revelar reações de hipersensibilidade, como vermelhidão, coceira, erupção cutânea e urticária.

Em um ensaio clínico, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 receberam repaglinida em uma dose semanal crescente de 4 a 20 mg 4 vezes ao dia (com cada refeição) por 6 semanas. Além da redução desejada na concentração de Glicose no sangue, foram observadas reações adversas únicas que não afetam o perfil de segurança do medicamento.

Graças ao aumento calórico da dieta neste estudo, a hipoglicemia não foi observado, no entanto, relativa a overdose pode se manifestar como a redução da concentração de glicose no sangue com o desenvolvimento de sintomas de hipoglicemia (tonturas, aumento da sudorese, tremor, dor de cabeça e др.). No caso desses sintomas, devem ser tomadas medidas apropriadas para aumentar a concentração de Glicose no sangue (ingerir dextrose ou alimentos ricos em carboidratos). Com hipoglicemia grave (perda de consciência, coma), a dextrose é administrada IV.

Mecanismo de ação. Enyglid^® - medicamento hipoglicêmico oral de ação curta. Reduz rapidamente a glicose no sangue, estimulando a liberação de insulina pelo pâncreas. Liga-se na membrana das células p a uma proteína receptora específica para esta droga. Isso leva ao bloqueio dos canais de potássio dependentes de ATP e à despolarização da membrana celular, que por sua vez promove a abertura dos canais de cálcio. A ingestão de cálcio na célula p estimula a secreção de insulina.

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, uma reação insulinotrópica é observada dentro de 30 minutos após tomar o medicamento por via oral. Isso garante uma diminuição na concentração de Glicose no sangue durante todo o período da refeição. Ao mesmo tempo, o nível de repaglinida no plasma diminui rapidamente e, após 4 horas após tomar o medicamento, uma baixa concentração do medicamento é detectada no plasma de pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Eficácia clínica e segurança. Дозозависимое diminuição da concentração de glicose no sangue é comemorado em pacientes com diabetes tipo 2, quando a nomeação de репаглинида no intervalo de doses de 0,5 a 4 мг. os Resultados dos estudos clínicos mostraram que a repaglinida deve ser tomado antes da refeição (препрандиальное dosagem).

Absorção. A repaglinida é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal, o que é acompanhado por um rápido aumento em sua concentração no plasma. C_max a repaglinida plasmática é alcançada dentro de uma hora após a administração, após o que a concentração plasmática de repaglinida diminui rapidamente.

Não foram detectadas diferenças clinicamente significativas entre a farmacocinética da repaglinida quando administrada imediatamente antes das refeições, 15 ou 30 minutos antes das refeições ou com o estômago vazio.

A farmacocinética da repaglinida é caracterizada por uma biodisponibilidade absoluta média de 63% (O coeficiente de variabilidade (CV) é de 11%).

Em estudos clínicos, foi identificada uma alta variabilidade interindividual (60%) da concentração plasmática de repaglinida. A variabilidade intraindividual varia de baixa a moderada (35%). Como a titulação da dose de repaglinida é realizada de acordo com a resposta clínica do paciente à terapia, a variabilidade interindividual não afeta a eficácia da terapia.

Distribuição. A farmacocinética da repaglinida é caracterizada por um baixo V_d 30 L (de acordo com a distribuição no fluido intracelular), bem como um alto grau de ligação às proteínas plasmáticas humanas (mais de 98%).

Metabolismo. A repaglinida é completamente metabolizada, principalmente pela isoenzima CYP2C8, mas também, embora em menor grau, pela isoenzima CYP3A4, e nenhum metabólito foi identificado com efeito hipoglicêmico clinicamente significativo.

Eliminação. T_1/2 a preparação é de aproximadamente uma hora. A repaglinida é completamente eliminada do corpo dentro de 4-6 h. os metabólitos da repaglinida são excretados principalmente através do intestino, enquanto menos de 2% da droga é encontrada inalterada nas fezes. Uma pequena porção (aproximadamente 8%) da dose administrada é encontrada na urina, predominantemente na forma de metabólitos.

Insuficiência renal. Os parâmetros farmacocinéticos da repaglinida em dose única e em estado de equilíbrio foram avaliados em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência renal de gravidade variável. Valores AUC e C_max era o mesmo em pacientes com a função renal e em pacientes fácil e médio graus de gravidade de insuficiência renal (valores médios eram de 56,7 ng/ml·h, em comparação com 57,2 ng/ml·h, e 37,5 ng/ml em comparação com 37,7 ng/ml, respectivamente).

Em pacientes com insuficiência renal grave, foram observados valores elevados de AUC e C_max (98 ng / ml * h E 50,7 ng/ml, respectivamente), no entanto, este estudo revelou a presença de apenas uma fraca correlação entre a concentração de repaglinida e a depuração da creatinina.

Parece que pacientes com insuficiência renal não precisam realizar um ajuste inicial da dose. No entanto, o aumento subsequente da dose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, combinado com comprometimento grave da função renal, no qual a hemodiálise é necessária, deve ser realizado com cautela.

Insuficiência hepática. Foi realizado um estudo aberto envolvendo uma dose única de repaglinida por 12 voluntários saudáveis, bem como 12 pacientes com doença hepática crônica (DRC), que foi classificada pela escala Child-Pugh, bem como pelo valor da depuração da cafeína. Em pacientes com comprometimento moderado ou grave da função hepática, foram detectadas concentrações séricas de repaglinida total e não ligada mais altas e preservadas do que em voluntários saudáveis (AUC em voluntários saudáveis = 91,6 ng / ml * h, AUC em pacientes com DRC = 368,9 ng / ml * H, C_max em voluntários saudáveis = 46,7 ng / ml, C_max em pacientes com DRC = 105,4 ng / ml). O valor da AUC foi estatisticamente correlacionado com a depuração da cafeína. Não foram detectadas diferenças na concentração de glicose entre esses grupos. Assim, ao tomar doses convencionais de repaglinida em pacientes com função hepática comprometida, serão alcançadas concentrações mais altas de repaglinida e seus metabólitos do que em pacientes com função hepática normal. Portanto, em pacientes com insuficiência hepática, a repaglinida deve ser usada com cautela. Os intervalos entre os ajustes de dose também devem ser aumentados para avaliar com mais precisão a resposta à terapia.

Dados de segurança pré-clínicos, com base em estudos de segurança farmacológica, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogênico não revelaram nenhum perigo para os seres humanos. Estudos em animais mostraram que a repaglinida não tem efeito teratogênico. Anormalidades no desenvolvimento de membros de natureza não teratogênica foram observadas em embriões e ratos recém-nascidos nascidos de ratos fêmeas que receberam altas doses de repaglinida no último terço da gravidez e durante a lactação. Repaglinida foi encontrada no leite animal.

• Agente hipoglicêmico para administração oral [sintético hipoglicêmico e outros agentes]

Existem vários medicamentos que afetam a depuração da repaglinida. O médico deve considerar possíveis interações.

In vitro. A repaglinida é metabolizada principalmente sob a influência das isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4. Estudos clínicos envolvendo voluntários saudáveis mostraram que a isoenzima mais importante envolvida no metabolismo da repaglinida é o CYP2C8, um CYP3A4 desempenha um papel menor, no entanto, sua contribuição relativa pode aumentar nos casos em que ocorre a inibição da isoenzima CYP2C8. Portanto, o metabolismo e, portanto, a depuração da repaglinida podem ser alterados por drogas que têm um efeito inibindo ou induzindo isoenzimas do citocromo P450. Cuidados especiais devem ser tomados com o uso simultâneo de inibidores das isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4 com repaglinida.

Baseado em dados in vitro que in vivo a repaglinida é ativamente absorvida pelo fígado (proteína de transporte de Ânions OATR1B1). Os inibidores de OATR1B1 (por exemplo, ciclosporina) também podem aumentar a concentração plasmática de repaglinida.

Os seguintes medicamentos podem aumentar e / ou prolongar o efeito hipoglicêmico da repaglinida: gemfibrozil, trimetoprim, rifampicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ciclosporina, outros гипогликемические medicamentos inibidores da MAO, não-selectivos de β-bloqueadores, inibidores da ECA, salicilatos, AINES, octreotide, álcool e esteróides anabolizantes. A pesquisa de medicamentos interações voluntários saudáveis mostrou que a aplicação simultânea de гемфиброзила (600 mg 2 vezes por dia) — inibidor изофермента CYP2C8 e ОАТР1В1, e репаглинида (uma vez, na dose de 0,25 mg) levou a um aumento de valores de AUC do репаглинида em 8,1 vezes, o valor de C_max - 2,4 vezes e também para aumentar T_1/2 de 1,3 a 3,7 horas, o que pode levar ao aumento e prolongamento do efeito hipoglicêmico da repaglinida. A este respeito, o uso simultâneo de gemfibrozil e repaglinida é contra-indicado devido a um aumento significativo na concentração de repaglinida no plasma sanguíneo.

Não foram realizados estudos sobre as interações medicamentosas da repaglinida com o fenofibrato. Com o uso simultâneo de trimetoprim (160 mg 2 vezes ao dia) - um inibidor fraco da isoenzima CYP2C8 e repaglinida (uma vez, a uma dose de 0,25 mg), houve um ligeiro aumento na AUC, C_max e T_1/2 (1,6, 1,4 e 1,2 vezes, respectivamente), mas nenhum efeito estatisticamente significativo na concentração de Glicose no sangue foi registrado.

No entanto, uma ausência semelhante de efeito farmacodinâmico foi detectada em doses subterapêuticas de repaglinida. Como o perfil de segurança dessa combinação não foi avaliado em doses superiores a 0,25 mg para repaglinida e 320 mg para trimetoprim, deve — se ter cuidado com o uso simultâneo desses medicamentos. Se, no entanto, houver necessidade de uso simultâneo desses medicamentos, deve-se realizar um monitoramento cuidadoso da concentração de Glicose no sangue, bem como observação clínica.

A rifampicina, que é um potente indutor da isoenzima CYP3A4, bem como da isoenzima CYP2C8, é um indutor e inibidor do metabolismo da repaglinida. Quando, durante o estudo, os pacientes receberam rifampicina (600 mg) pela primeira vez por 7 dias e, em seguida, no dia 7, repaglinida (4 mg uma vez) foi adicionada à terapia, foi registrada uma redução de 50% na AUC (efeitos da combinação de indução e inibição). No caso em que a repaglinida foi administrada 24 horas após a última dose de rifampicina, foi registrada uma redução de 80% na AUC da repaglinida (ou seja, apenas um efeito indutor foi exibido).

Com o uso simultâneo de rifampicina e repaglinida, pode ser necessário ajustar a dose de repaglinida, que deve basear — se nos resultados do controle cuidadoso da concentração de Glicose no sangue, o controle deve ser realizado no início da terapia com rifampicina (inibição aguda), após a administração da dose (efeito misto-inibição e indução), depois com a retirada da rifampicina (apenas indução) e, finalmente,

O efeito do cetoconazol, um protótipo de inibidores potentes da isoenzima CYP3A4, na farmacocinética da repaglinida foi estudado em voluntários saudáveis. Ao prescrever cetoconazol (200 mg/dia), concomitantemente com repaglinida (na dose de 4 mg, uma vez), foi registrado um aumento na exposição sistêmica média à repaglinida (AUC e C_max) 1,2 vezes, com concentrações de Glicose no sangue alteradas em menos de 8%. A interação com o itraconazol (inibidor da isoenzima CYP3A4) na dose de 100 mg também foi estudada em voluntários saudáveis e foi demonstrado um aumento de 1,4 vezes na AUC. Ao mesmo tempo, nenhum efeito significativo foi observado na concentração de glicose em voluntários saudáveis.

Em estudos com voluntários saudáveis, o uso conjunto de 250 mg de claritromicina, que devido ao mecanismo de ação é um potente inibidor da isoenzima CYP3A4, houve um ligeiro aumento na exposição sistêmica à repaglinida (AUC aumentou 1,4 vezes e C_max - 1,7 vezes), enquanto a AUC sérica média de insulina aumentou 1,5 vezes e C_max - 1,6 vezes. O mecanismo exato dessa interação não é claro.

A ciclosporina (100 mg), um inibidor da isoenzima CYP3A4 e um potente inibidor da OATPIB1, aumentou o C_max repaglinida (0,25 mg uma vez) 1,8 vezes e AUC 2,5 vezes em estudos em voluntários saudáveis.

Como a interação medicamentosa não foi avaliada em doses superiores a 0,25 mg para repaglinida, recomenda-se evitar a administração simultânea de ciclosporina e repaglinida. Se, no entanto, houver necessidade de administração simultânea desses medicamentos, deve-se realizar um monitoramento cuidadoso da concentração de Glicose no sangue, bem como o acompanhamento clínico dos pacientes (consulte a seção "Instruções Especiais").

Estudo de interações em voluntários saudáveis mostrou que a atribuição de деферазирокса (30 mg/kg/dia, 4 dias), que é um fraco inibidor de CYP2C8 e CYP3A4, e репаглинида (uma vez, 0,5 mg) levou a um aumento do impacto репаглинида (AUC aumentou em 2,3 vezes, e C_max - em 62%), houve uma diminuição pequena, mas significativa, na concentração de Glicose no sangue. Com a administração simultânea de deferasirox e repaglinida, é necessário considerar a redução da dose de repaglinida e monitorar cuidadosamente a concentração de Glicose no sangue.

β-bloqueadores podem mascarar os sintomas da hipoglicemia. O uso simultâneo de cimetidina, nifedipina, estrogênios ou sinvastatina (todas essas drogas são substratos da isoenzima CYP3A4) com repaglinida não teve efeito significativo nos parâmetros farmacocinéticos da repaglinida.

A repaglinida não afeta clinicamente significativamente as propriedades farmacocinéticas da digoxina, teofilina ou varfarina em um estado estável quando usada em voluntários saudáveis. Assim, não há necessidade de ajustar as doses desses medicamentos quando usados em conjunto com repaglinida.

As seguintes substâncias podem enfraquecer o efeito hipoglicêmico da repaglinida contraceptivos orais, rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, derivados da tiazida, GCS, danazol, hormônios tireoidianos e simpatomiméticos. O co-uso de contraceptivos orais (etinilestradiol / levonorgestrel)não resulta em uma alteração clinicamente significativa na biodisponibilidade geral da repaglinida, embora C_max repaglinida é alcançado mais cedo. A repaglinida não afeta clinicamente significativamente a biodisponibilidade do levonorgestrel, no entanto, seu efeito na biodisponibilidade do etinilestradiol não pode ser excluído. Nesse sentido, durante o período de uso ou descontinuação desses medicamentos, os pacientes que já estão recebendo repaglinida devem ser monitorados de perto para a detecção oportuna de distúrbios do controle glicêmico.