Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 29.03.2022
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Formas e forças farmacêuticas
ENTRESTO é fornecido como revestido por película, não marcado, ovalóide Fortalecer os comprimidos no seguinte :
ENTREESTO 24/26 mg (sacubitril 24 mg e valsartan 26 mg) são branco-violeta e com o "NVR" em relevo de um lado e "LZ" do outro Página.
ENTRESO 49/51 mg (sacubitril 49 mg e valsartan 51 mg) são amarelos claros e gravados com "NVR" em um lado e "L1" no outro lado.
ENTRASTO 97/103 mg (sacubitril 97 mg e valsartan 103 mg) são rosa claro e gravados com "NVR" de um lado e "L11" do outro Página.
Armazenamento e manuseio
ENTRASTO (sacubitril / valsartan) está disponível como sem pontuação Ovale, biconvexo, comprimidos revestidos por película, contendo 24 mg de sacubitrilo e 26 mg de valsartan; 49 mg de sacubitrila e 51 mg de valsartan; e 97 mg de sacubitrilo e 103 mg de valsartan. Todas as fortificações são embaladas em garrafas e Blisters com uma dose única (10 tiras de 10 comprimidos cada), conforme descrito abaixo.
Máx
Compre a 25 ° C (77 ° F) com excursões entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) permitido. Proteger da umidade.
Distribuído por: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, Nova Jersey 07936. Revisado: agosto de 2015
Insuficiência cardíaca
ENTREESTO é indicado ao risco de morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (classe II-IV da NYHA) e fração de ejeção reduzida.
ENTRESTO geralmente está em contato outras terapias de insuficiência cardíaca em vez de um inibidor da ECA ou outro BRA .
Dosagem
ENTRESTO é contra-indicado ao usar um ao mesmo tempo enzima de conversão da angiotensina (ECA) - inibidor. Se você mudar de um burro o inibidor da ENTRESTO permite um tempo de lavagem de 36 horas entre a administração dos dois medicamentos.
A dose inicial recomendada de ENTRESTO é de 49/51 mg duas vezes por dia.
Dobre a dose de ENTRESTO após 2 a 4 semanas no Dose de manutenção alvo de 97/103 mg duas vezes ao dia, conforme tolerado pelo paciente.
Ajuste da dose em pacientes sem inibidor da ECA ou ARB ou latas anteriormente baixas este meio
Recomenda-se uma dose inicial de 24/26 mg duas vezes ao dia para pacientes que atualmente não estão tomando inibidores da ECA ou angiotensina II Bloqueador de receptores (BRA) e para pacientes que anteriormente tomaram doses baixas Rebocadores. Dobre a dose de ENTRESTO a cada 2 a 4 semanas para o alvo Dose de manutenção de 97/103 mg duas vezes ao dia, conforme tolerado pelo paciente.
Ajuste da dose na insuficiência renal grave
Recomenda-se uma dose inicial de 24/26 mg duas vezes ao dia para pacientes com insuficiência renal grave (eGFR <30 mL / min / 1,73 m²). Cama de casal a dose de ENTRESTO a cada 2 a 4 semanas na dose alvo de manutenção de 97/103 mg duas vezes ao dia, conforme tolerado pelo paciente.
Nenhum ajuste inicial da dose é para leve ou insuficiência renal moderada.
Ajuste da dose para disfunção hepática
Recomenda-se uma dose inicial de 24/26 mg duas vezes ao dia para pacientes com disfunção hepática moderada (classificação Child-Pugh-B). Dobre a dose de ENTRESTO a cada 2 a 4 semanas para a dose de manutenção alvo de 97/103 mg duas vezes ao dia, conforme tolerado pelo paciente.
Se a doença hepática for leve, não é necessário um ajuste da dose inicial Compromisso.
O uso em pacientes com disfunção hepática grave não é aconselhável.
ENTRESTO está contra-indicado :
- em pacientes com hipersensibilidade a um componente
- em pacientes com histórico de angioedema Inibidor anterior da ECA ou terapia com ARB
- com uso simultâneo de inibidores da ECA. Não dê dentro de 36 horas após a mudança de ou para um inibidor da ECA
- com uso simultâneo de aliscireno em pacientes com Diabetes.
AVISO
Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.
PRECAUÇÕES
Toxicidade fetal
ENTRESTO pode causar danos fetais quando administrado a você grávida. Uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e o terceiro trimestre de gravidez reduzem a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte fetais e neonatais. Se for encontrada gravidez considere o tratamento medicamentoso alternativo e pare a ENTRESTO. No entanto, se isso não há alternativa adequada à terapia com medicamentos que o sistema renina-angiotensina e se o medicamento salva vidas para o Mãe, aconselhe uma mulher grávida sobre o risco potencial para o feto.
Angioedema
ENTRESTO pode causar angioedema. No período duplo-cego do PARADIGM-HF, 0,5% dos pacientes tratados com ENTRESTO e 0,2% dos pacientes tratado com enalapril, angioedema. E se O angioedema ocorre, remova imediatamente, adequado Terapia e monitor para doenças respiratórias. ENTRESTO não deve ser re-entregue. No angioedema confirmado, onde ocorreu inchaço limitada ao rosto e lábios, a condição geralmente foi resolvida. Tratamento, embora os anti-histamínicos tenham sido úteis no alívio dos sintomas.
O angioedema associado ao edema da laringe pode ser fatal. Onde houver envolvimento da língua, glote ou laringe, provavelmente causa Obstrução respiratória, administre terapia apropriada, p. por via subcutânea Solução de adrenalina / adrenalina 1: 1000 (0,3 mL a 0,5 mL) e tome medidas necessário para garantir a manutenção de uma via aérea patenteada.
ENTRESTO estava com uma taxa mais alta de Angioedema em preto do que em pacientes não negros.
Pacientes com histórico de angioedema podem ser incluídos aumento do risco de angioedema com ENTRESTO . ENTRESTO não deve ser utilizado em doentes com antecedentes de angioedema conhecido em conexão com inibidores anteriores da ECA ou terapia ARB.
Hipotensão
ENTRESTO reduz a pressão arterial e pode causar sintomas Hipotensão. Pacientes com um sistema de renina-angiotensina ativado, como Pacientes com volume e / ou baixo sal (por exemplo,., aqueles que são tratados com alta Doses de diuréticos) estão em maior risco. No período duplo-cego de PARADIGM-HF, 18% dos pacientes tratados com ENTRESTO e 12% dos pacientes tratados com enalapril relatou hipotensão como um evento adverso, com hipotensão como um evento adverso grave em cerca de 1,5% dos pacientes nos dois pacientes de baixo tratamento. Volume ou sal correto Exaustão antes da administração de ENTRESTO ou início de uma dose mais baixa. E se Ocorre hipotensão, considerando o ajuste da dose dos diuréticos, acompanhando medicamentos anti-hipertensivos e tratamento de outras causas de hipotensão (por exemplo,., Hipovolemia). Se a hipotensão persistir apesar de tais medidas, reduza a dose ou defina temporariamente ENTRESTO. O término permanente da terapia é geralmente não é necessário.
Função renal prejudicada
Como resultado da inibição do sistema de aldosterona renina-angiotensina (RAAS), pode haver diminuição da função renal Tratamento para pessoas suscetíveis tratadas com ENTRESTO. No período duplo-cego de PARADIGM-HF, 5% dos pacientes em ENTRESTO e grupos de enalapril relataram insuficiência renal como um evento adverso. Em pacientes cuja função renal é da atividade de o sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo,.Pacientes com congestivo grave Insuficiência cardíaca), tratamento com inibidores da ECA e receptor de angiotensina - Os antagonistas foram tratados com oligúria, azotemia progressiva e, rara insuficiência renal aguda e morte. Monitore a creatinina sérica de perto e titule ou interrompa o ENTRESTO em pacientes com clínica diminuição significativa da função renal.
Como em todos os medicamentos que afetam o RAAS, ENTREESTO Aumento dos níveis de uréia no sangue e creatinina sérica em pacientes com tratamento bilateral ou estenose unilateral da artéria renal. Em pacientes com estenose da artéria renal, monitorar a função renal.
Hipercaliemia
Devido ao seu efeito no RAAS, pode ocorrer hipercalemia com ENTRESTO. No período duplo-cego de PARADIGM-HF, 12% dos pacientes tratados com ENTRESTO e relataram 14% dos pacientes tratados com enalapril hipercalemia como um evento indesejável. Monitore o soro Trate o potássio de maneira regular e adequada, especialmente em pacientes com Fatores de risco para hipercalemia, como insuficiência renal grave, diabetes, hipoaldosteronismo ou uma dieta rica em potássio. Redução ou interrupção da dose da ENTRESTO pode ser necessário.
Informações de aconselhamento do paciente
Aconselhe os pacientes a ler o rótulo do paciente aprovado pelo FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).
Gravidez
Conselho para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar Idade sobre as consequências da exposição ao ENTREESTO durante a gravidez. Discutir Opções de tratamento para mulheres que planejam engravidar. Pergunte aos pacientes informe a gravidez aos seus médicos o mais rápido possível.
Angioedema
Os pacientes aconselham o uso de Seu inibidor anterior da ECA ou ARB. Aconselhe os pacientes a permitir 36 horas tempo de lavagem ao mudar de ou para um inibidor da ECA.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Carcinogênese e mutagênese
Estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos sacubitrilo e valsartan não identificaram potencial carcinogênico para ENTRASTO. A Cmax LBQ657 na dose alta (HD) de 1200 mg / kg / dia em homens e camundongos fêmeas eram 14 e 16 vezes cada, o que em humanos no MRHD. O LBQ657 A Cmax em ratos machos e fêmeas no HD foi de 400 mg / kg / dia 1,7 e 3,5 vezes mais alto que no MRHD. As doses de valsartan examinado (dose alta de 160 e 200 mg / kg / dia em camundongos ou.) foram o MRHD em mg / m & sup2; base.
Estudos de mutagenicidade e clastogenicidade realizados com ENTRESTO, sacubitrilo e valsartan não tiveram efeito sobre o nível de gene ou cromossomo.
Compromisso de fertilidade
ENTRESTO não teve efeitos na fertilidade em ratos. na dose de 73 mg de sacubitril / 77 mg de valsartan / kg / dia (≤ 1,0 vezes e ≤ 0,18 vezes o MRHD com base nas AUCs do valsartan e LBQ657, respectivamente).
Use em certas populações
Gravidez
Visão geral do risco
ENTRESTO pode causar danos fetais quando administrado a você grávida. Uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e o terceiro trimestre de gravidez reduzem a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte fetais e neonatais. Mais estudos epidemiológicos Investigação de anormalidades fetais após exposição ao uso anti-hipertensivo no O primeiro trimestre não distinguiu medicamentos que afetam a angiotensina renina difere de outros agentes anti-hipertensivos. Em estudos com animais, O tratamento com ENTRESTO durante a organogênese levou ao aumento do embrião-fetal Letalidade em ratos e coelhos e teratogenicidade em coelhos. Se a gravidez é Em seguida, considere o tratamento alternativo com medicamentos e interrompa o ENTRESTO No entanto, se não houver alternativa adequada à terapia medicamentosa. o sistema renina-angiotensina e se o medicamento salva vidas para o Mãe, aconselhe uma mulher grávida sobre o risco potencial para o feto.
O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo para a população especificada é desconhecido. No general dos EUA População, o risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20% respectivamente.
Considerações clínicas
Efeitos colaterais fetais / neonatais
Oligoidrâmnios em mulheres grávidas que tomam remédios. o sistema renina-angiotensina no segundo e terceiro trimestres da gravidez pode levar ao seguinte: diminuição da função renal fetal, que leva à anúria e Insuficiência renal, hipoplasia pulmonar fetal, deformações esqueléticas, incluindo crânios Hipoplasia, hipotensão e morte.
Realize exames seriais de ultrassom para o ambiente intra-amniótico. Testes fetais podem ser apropriados com base na semana gravidez. No entanto, pacientes e médicos devem estar cientes disso oligoidrâmnion só pode ocorrer após o feto ter sido preservado irreversivelmente Lesão. Se for observado oligoidrâmnion, considere o tratamento medicamentoso alternativo. Observe os recém-nascidos de perto com histórias de exposição in utero à ENTRESTO Hipotensão, oligúria e hipercalemia. Nos recém-nascidos com uma história do útero A exposição ao ENTRESTO quando ocorre oligúria ou hipotensão suporta a pressão arterial e perfusão renal. Transfusões ou diálise de troca podem ser necessárias Meios de reverter a hipotensão e substituir a função renal.
Dados
Dados em animais
O tratamento com ENTRESTO durante a organogênese resultou aumento da letalidade embrião-fetal em ratos em doses e ge; 49 mg de sacubitrilo / 51 mg de valsartan / kg / dia (≤ 0,14 [LBQ657, o metabolito ativo] e 1,5 [valsartan] - vezes a dose máxima recomendada para seres humanos [MRHD] de 97/103 mg duas vezes por dia com base na área sob o tempo de concentração plasmática de medicamentos Curva [AUC]) e coelhos em doses ≥ 5 mg de sacubitril / 5 mg de valsartan / kg / dia (4 vezes e 0,06 vezes o MRHD com base em valsartan e LBQ657 AUC, respectivamente). ENTREESTO é teratogênico com base em uma baixa incidência de fetal hidrocefálico associado a doses tóxicas maternas observadas em Coelho em uma dose de ENTRESTO ≥ 5 mg de sacubitril / 5 mg de valsartan / kg / dia. Os efeitos embrionários-fetais adversos do ENTRESTO são atribuídos à angiotensina atividade antagonista do receptor.
Estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos doses de sacubitrilo até 750 mg / kg / dia (4,5 vezes MRHD com base no LBQ657 AUC) e valsartan em doses de até 600 mg / kg / dia (0,86 vezes o MRHD no base da AUC) mostram que o tratamento com ENTRESTO durante a organogênese A gravidez e a amamentação podem afetar o desenvolvimento e a sobrevivência dos filhotes.
Amamentação
Visão geral do risco
Não há informações sobre a presença de sacubitrilo / valsartan no leite materno, os efeitos no lactente ou no Efeitos na produção de leite. Sacubitrile / valsartan está contido no leite de rato. Lá o potencial de efeitos colaterais graves em bebês amamentados Exposição ao sacubitrilo / valsartan, aconselhe uma mulher que está amamentando não recomendado durante o tratamento com ENTRESTO .
Dados
Após uma dose oral (15 mg de sacubitrilo / 15 mg valsartan / kg) de [14C] ENTRESTO para ratos lactantes, transferência de LBQ657 no leite foi observado. Após uma administração oral única de 3 mg / kg de valsartan [14C] ratos lactantes, foi observada transmissão de valsartan no leite.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foi fundada.
Aplicação geriátrica
Não foram encontradas diferenças farmacocinéticas relevantes observado em mais velho (≥ 65 anos) ou muito mais velho (≥ 75 anos) Pacientes em comparação com a população total.
Compromisso hepático
Nenhum ajuste de dose é necessário durante a administração ENTREESTO para pacientes com disfunção hepática leve (Child-Pugh A Classificação). A dose inicial recomendada em pacientes com moderada disfunção hepática (classificação Child-Pugh-B) é de 24/26 mg duas vezes ao dia. O Uso de ENTRESTO em pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh C Classificação) não é recomendado, pois nenhum estudo foi realizado neles Paciente.
Compromisso renal
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com leveza (eGFR 60 a 90 mL / min / 1,73 m²) a moderado (eGFR 30 a 60 mL / min / 1,73 m²); Compromisso. A dose inicial recomendada em pacientes com rins graves - O comprometimento (eGFR <30 mL / min / 1,73 m²) é de 24/26 mg duas vezes ao dia.
Efeito dos medicamentos administrados ao mesmo tempo na ENTRESTO
Porque o metabolismo do sacubitrilo mediado por enzimas CYP450 e o valsartan é mínimo, a administração concomitante com medicamentos que afetam o CYP450 não se espera que as enzimas afetem a farmacocinética da ENTRESTO. Viúvos Estudos sobre interação medicamentosa mostraram que a administração concomitante de furosemida, varfarina, digoxina, esculpilol, uma combinação de levonorgestrel / etinil estradiol, amlodipina, omeprazol, hidroclorotiazida (HCTZ), metformina, atorvastatina e sildenafil mudaram a exposição sistêmica para sacubitril, LBQ657 ou valsartan.
Efeito de ENTRESTO em medicamentos co-administrados
In vitro - Os dados mostram que o sacubitrilo inibe o OATP1B1 e transportador OATP1B3. Os efeitos do ENTRESTO na farmacocinética de Os medicamentos estão resumidos na Figura 1.
Figura 1: Efeito do ENTRESTO na farmacocinética de
Dá drogas
Conselho para pacientes com potencial para engravidar Idade sobre as consequências da exposição ao ENTREESTO durante a gravidez. Discutir Opções de tratamento para mulheres que planejam engravidar. Pergunte aos pacientes informe a gravidez aos seus médicos o mais rápido possível.
Efeitos colaterais clinicamente significativos que ocorrem outras seções do rótulo incluem:
- Angioedema
- Hipotensão
- Função renal prejudicada
- Hipercaliemia
Experiência em estudos clínicos
Porque os estudos clínicos são realizados em condições diferentes condições, efeitos colaterais, um nos estudos clínicos O medicamento não pode ser comparado diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outra pessoa Drogas e não pode refletir as taxas observadas na prática.
No estudo PARADIGM-HF, os sujeitos foram solicitados enalapril seqüencial completo e períodos de aquecimento ENTRESTO de (mediana) 15 e 29 Dias antes de entrar no período randomizado de dupla ocultação Comparação de ENTRESTO e enalapril. Durante o período de rodagem do enalapril 1.102 Os pacientes (10,5%) foram descontinuados permanentemente do estudo, 5,6% porque um evento adverso, disfunção renal mais comum (1,7%), hipercalemia (1,7%) e hipotensão (1,4%). Durante a execução do ENTRESTO - no período, 10,4% adicionais de pacientes que pararam permanentemente o tratamento em 5,9% devido a um tratamento adverso Evento, disfunção renal mais comum (1,8%), hipotensão (1,7%) e hipercalemia (1,3%). Devido a esse projeto, informe a reação adversa descritos abaixo são mais baixos do que o esperado na prática.
No período duplo-cego, a segurança foi classificada em 4.203 Pacientes tratados com ENTRESTO e 4.229 com enalapril. No PARADIGM-HF, pacientes randomizados para ENTRESTO receberam tratamento por até 4,3 Anos com uma duração média de exposição de 24 meses; 3.271 pacientes foram tratado por mais de um ano. Interrupção da terapia por causa de um eventos adversos durante o período duplo-cego ocorreram em 450 (10,7%) do ENTREESTO tratou pacientes e 516 (12,2%) dos pacientes que receberam enalapril.
Efeitos colaterais que ocorrem com uma incidência de ≥ 5% em pacientes tratados com ENTRESTO no período duplo-cego são mostrados na tabela 1.max
No estudo PARADIGM-HF, a incidência de angioedema foi 0,1% nas fases de entrada do enalapril e ENTRESTO. Em dupla cortina Período, a incidência de angioedema foi maior nos pacientes tratados ENTRASTO como enalapril (0,5% ou. 0,2%). A incidência de O angioedema em pacientes negros frauda 2,4% com ENTREESTO e 0,5% com enalapril.
Ortostase foi relatada em 2,1% dos pacientes participantes ENTREESTO comparado a 1,1% dos pacientes que morreram durante o período duplo-cego do PARADIGMAS-HF. Quedas foram relatadas em 1,9% dos pacientes tratados com ENTRESTO em comparação com 1,3% dos pacientes tratados com enalapril.
Anomalias laboratoriais
Hemoglobina e hematócrito
Diminuição da hemoglobina / hematócrito de> 20% observado em aproximadamente 5% dos pacientes tratados com ENTRESTO e enalapril em tempo duplo-cego em PARADIGM-HF .
Creatinina sérica
Aumentos na creatinina sérica em> 50% foram observados em 1,4% dos pacientes na fase de entrada de enalapril e 2,2% dos pacientes na ENTRADA no tempo de execução. Durante o período duplo-cego, cerca de 16% do pacientes tratados com ENTRESTO e enalapril tiveram um aumento na creatinina sérica de> 50%.
Potássio sérico
Concentrações de potássio> 5,5 mEq / L foram observadas em aproximadamente 4% dos pacientes nas fases de entrada do enalapril e ENTRESTO. Durante o período duplo-cego, cerca de 16% da ENTRESTO e Os pacientes tratados com enalapril apresentaram concentrações de potássio> 5,5 mEq / L .
existem apenas dados limitados sobre a sobredosagem indivíduos humanos com ENTRESTO. Uma dose única de ENTRESTO em voluntários saudáveis 583 mg de sacubitril / 617 mg de valsartan e doses múltiplas de 437 mg de sacubitril / 463 mg de valsartan (14 dias) foram examinados e bem tolerados.
A hipotensão é o resultado mais provável de uma overdose devido a sobre os efeitos hipotensores do ENTRESTO. O tratamento sintomático deve ser disponibilizado.
É improvável que ENTRESTO seja removido por hemodiálise por causa da alta ligação às proteínas.
Os efeitos farmacodinâmicos do ENTRESTO foram avaliados após administração de dose única e múltipla em voluntários saudáveis e em Pacientes com insuficiência cardíaca e são consistentes com a neprilisina concomitante Inibição e bloqueio do sistema renina-angiotensina. Em um dia de 7 dias estudo controlado com valsartan em pacientes com fração de ejeção reduzida (HFrEF), a administração da ENTRESTO levou a um aumento insustentável significativo na natriurese, aumento do cGMP na urina e diminuição do MR-proANP e NT-proBNP no plasma comparado ao valsartan.
Em um estudo de 21 dias em pacientes com HFREF ENTRESTO aumenta significativamente a ANP e o cGMP e o cGMP plasmático e diminui proBNP de plasma NT, aldosterona e endotelina-1. A ENTRESTO também bloqueou o receptor AT1 como evidenciado pelo aumento da atividade da renina plasmática e da renina plasmática Concentração. No PARADIGM-HF, o ENTRESTO reduz o plasma NT-proBNP (não um substrato de neprilisina) e aumento do BNP plasmático (substrato de neprilisina) e Urina cGMP em comparação com enalapril.
Extensão QT: em um estudo clínico completo de QTc em indivíduos saudáveis do sexo masculino, doses únicas de ENTRESTO 194 mg de sacubitril / 206 mg valsartan e 583 mg de sacubitril / 617 mg de valsartan não tiveram efeito no coração Repolarização.
Amiloide-β: Neprilisina é uma das várias Enzimas envolvidas na depuração do amilóide-β (Aβ) do cérebro e líquido cefalorraquidiano (LCR). Administração de ENTRESTO 194 mg sacubitrila / 206 mg de valsartan uma vez ao dia por 2 semanas em voluntários saudáveis foi associado a um Aumento no LCR A & beta; 1-38 comparado ao placebo; não houve alterações Concentrações de CSF A & beta; 1-40 ou CSF Aβ1-42. A relevância clínica de esse achado é desconhecido.
Pressão sanguínea: Adicione uma dose única de 50 mg de sildenafil para ENTRESTO em estado estacionário (194 mg de sacubitril / 206 mg de valsartan mg uma vez ao dia por 5 dias) em pacientes com pressão alta associada redução adicional da pressão arterial (BP) (~ 5/4 mmHg, PA sistólica / diastólica) comparado com a administração da ENTRESTO sozinha.
O uso simultâneo do ENTRESTO não mudou significativamente o efeito da PA da nitroglicerina intravenosa.
Absorção
Após administração oral, a ENTRESTO se dissocia sacubitrilo e valsartan. O sacubitrilo é metabolizado ainda mais no LBQ657. Pico As concentrações plasmáticas de sacubitrilo, LBQ657 e valsartan são atingidas em 0,5 Horas, 2 horas e 1,5 horas. A biodisponibilidade oral absoluta estima-se que o sacubitrilo seja ≥ 60%. O valsartan em ENTRESTO é mais mais biodisponível que o valsartan em outras formulações de comprimidos comercializados; 26 mg 51 mg e 103 mg de valsartan em ENTRESTO correspondem a 40 mg, 80 mg e 160 mg de valsartan em outras formulações de comprimidos comercializados.
Após a administração de ENTRESTO duas vezes ao dia, níveis de estado estacionário de sacubitril, LBQ657 e valsartan são atingidos em 3 dias. Em estado estacionário sacubitrilo e valsartan não se acumulam significativamente, enquanto LBQ657 acumulado em 1,6 vezes. A administração de ENTRESTO com alimentos não tem clínica efeito significativo na exposição sistêmica ao sacubitrilo, LBQ657 ou valsartan. Embora a exposição ao valsartan diminua com ENTRESTO é administrado com alimentos, esta diminuição não é clinicamente acompanhada redução significativa nos efeitos terapêuticos. ENTRESTO pode, portanto, ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
Sacubitril, LBQ657 e valsartan estão fortemente ligados Proteínas plasmáticas (94% a 97%). Com base na comparação de plasma e LCR O LBQ657 também atravessa a barreira hematoencefálica em uma extensão limitada (0,28%). O volume aparente médio de distribuição de valsartan e sacubitrilo é de 75 e 103 L, respectivamente.
Metabolismo
O sacubitrilo é facilmente convertido em LBQ657 por esterases LBQ657 não é metabolizado significativamente mais. Valsartan é minimamente metabolizado; apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabolitos. Um metabolito hidroxi foi identificado no plasma em baixas concentrações (< 10%).
Eliminação
Após administração oral, 52% a 68% de sacubitrilo (principalmente como LBQ657) e ~ 13% do valsartan e seus metabólitos são excretados Urina; 37% a 48% de sacubitrila (principalmente como LBQ657) e 86% de valsartan e seus metabólitos são excretados nas fezes. Sacubitril, LBQ657 e valsartan são eliminado do plasma com uma meia-vida média de eliminação (T & frac12;) de cerca de 1,4 horas, 11,5 horas e 9,9 horas.
Linearidade / não linearidade
A farmacocinética do sacubitrilo, LBQ657 e valsartan linear em um intervalo de doses ENTRESTO de 24 mg de sacubitril / 26 mg de valsartan bis 194 mg de sacubitril / 206 mg de valsartan.