Emsam

Formas e forças farmacêuticas

O EMSAM (sistema transdérmico de selegilina) é fornecido em 6 mg por 24 horas (20 mg por 20 cm e sup2;), 9 mg por 24 horas (30 mg por 30 cm²) e 12 mg sistemas transdérmicos (TDS) por 24 horas (40 mg por 40 cm²).

EMSAM 6 mg por 24 horas é um TDS translúcido impresso 'EMSAM® 6mg / 24h'. EMSAM 9 mg por 24 horas é um TDS translúcido impresso 'EMSAM® 9mg / 24h'. EMSAM 12 mg por 24 horas é um TDS translúcido impresso 'EMSAM® 12mg / 24h'.

O EMSAM (sistema transdérmico de selegilina) é um transdérmico sistema com os seguintes pontos fortes, tamanhos, cores, impressão de filme transportador e Apresentação:

Máx

Armazene de 20 ° a 25 ° C (68 ° também 77 ° F). Não fora do armazenamento a bolsa selada.

Aplique imediatamente após a remoção da bolsa de proteção. Descarte as EMULSÕES usadas no lixo doméstico de uma maneira isso evita o uso ou ingestão acidental por crianças, animais de estimação ou outros.

Distribuído por: Mylan Specialty L. P., Morgantown, WV 26505 EUA Feito para: Somerset Pharmaceuticals, Inc., Morgantown, WV 26505, EUA Revisado: julho de 2017

EMSAM (selegilina transdérmica sistema) é um inibidor da monoamina oxidase (MAOI) para o tratamento de Adultos com transtorno depressivo grave (MDD).

Tratamento inicial

O EMSAM deve ser aplicado na pele seca e intacta na parte superior tronco (sob o pescoço e sobre a cintura), coxa ou superfície externa de o braço uma vez a cada 24 horas. A dose inicial recomendada e o objetivo a dose para EMSAM é de 6 mg por 24 horas. O EMSAM foi avaliado sistematicamente e efetivamente demonstrado em um intervalo de doses de 6 mg por 24 horas a 12 mg por 24 horas Horário de funcionamento. No entanto, os estudos não devem avaliar se doses mais altas são mais eficaz como a dose efetiva mais baixa de 6 mg por 24 horas. Baseado em avaliação clínica quando aumentos de dose são indicados para pacientes individuais Eles devem ocorrer em etapas de dose de 3 mg por 24 horas (até uma dose máxima) de 12 mg por 24 horas), a intervalos não inferiores a 2 semanas. Cheio os efeitos antidepressivos podem ser retardados.

Os pacientes devem ser informados de que os alimentos ricos em tiramina e As bebidas devem ser evitadas a partir do primeiro dia de EMSAM 9 mg por 24 Horas ou 12 mg por 24 horas de tratamento e deve continuar a ser evitado por 2 Semanas após uma redução da dose para EMSAM 6 mg por 24 horas ou depois descontinuar EMSAM 9 mg por 24 horas ou 12 mg por 24 horas.

Tratamento de manutenção

É geralmente aceito que episódios de depressão requerem terapia farmacológica com duração de vários meses ou mais. Manutenção da eficácia em pacientes depressivos tratados com EMSAM em uma dose de 6 mg por 24 horas após atingir o status de respondedor por um período médio de aproximadamente 25 dias foi demonstrado em um estudo controlado.

O médico que usa o EMSAM por um longo tempo deve considerar regularmente a utilidade a longo prazo do medicamento para o pacientes individuais.

são necessárias alterações na dieta para pacientes que tomam EMSAM 9 mg por 24 horas e 12 mg por 24 horas

O EMSAM (sistema transdérmico de selegilina) contém um Inibidor da monoamina oxidase (inibidores da Mao). MAOIs incluindo EMSAM combinados com um alto A dieta da tiramina pode causar uma crise hipertensa. Uma crise hipertensa pode ocorrer condição com risco de vida.

Os alimentos e bebidas listados na Tabela 5 devem ser evitado iniciar no primeiro dia de EMSAM 9 mg por 24 horas ou 12 mg por 24 horas Tratamento por hora e deve continuar a ser evitado por 2 semanas após uma dose Redução para EMSAM 6 mg por 24 horas ou após a interrupção do EMSAM 9 mg por 24 horas ou 12 mg por 24 horas.

Tela do Transtorno Bipolar Antes de iniciar o EMSAM

Antes de iniciar o tratamento com EMSAM ou outro Antidepressivo, rastreie pacientes para obter um histórico pessoal ou familiar de bipolar Mau funcionamento, mania ou hipomania.

• O EMSAM (sistema transdérmico de selegilina) está contra-indicado com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS, p.Fluoxetina, Sertralina e paroxetina); inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRI, p.Venlafaxina e duloxetina); os antidepressivos tricíclicos Clomipramina e imipramina, a meperidina opiatanal, tramadol, Metadona, pentazocina e propoxifeno; e o antitussivo dextrometorfano devido ao risco de síndrome da serotonina quando o EMSAM é usado com esses agentes.
• A carbamazepina está com o EMSAM por causa de um possível aumento do risco de uma crise hipertensiva.
• Após a interrupção do tratamento com medicação contra-indicada EMSAM, um período de 4 a 5 meias-vidas (cerca de uma semana) do O medicamento ou um metabolito ativo deve ocorrer antes de iniciar a terapia com EMSAM. Devido à longa meia-vida da fluoxetina e seu metabolito ativo, pelo menos 5 semanas devem passar entre a interrupção da fluoxetina e o início da fluoxetina tratamento com EMSAM .
• depois de parar o EMSAM deve levar pelo menos 2 semanas antes de iniciar a terapia com um medicamento contra-indicado com EMSAM
• O EMSAM está contra-indicado em pacientes com menos de 12 anos de idade idade por causa do potencial para uma crise hipertensa.
• EMSAM está contra-indicado em pacientes com Faeocromocitoma porque os MAOIs podem desencadear uma crise hipertensiva nesses casos Paciente.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Pensamentos de suicídio e comportamentos em adolescentes e meninos Adultos

Nas análises agrupadas de estudos controlados por placebo por Antidepressivos (ISRSs e outros antidepressivos) que contêm aproximadamente 77.000 pacientes adultos e mais de 4.400 pacientes pediátricos que Incidência de pensamentos e comportamentos suicidas em crianças e adultos jovens Os pacientes foram maiores em pacientes tratados com antidepressivo do que em pacientes tratados com placebo Paciente. As diferenças entre drogas e drogas no número de casos de suicídio Pensamentos e comportamentos por 1000 pacientes tratados estão listados na Tabela 2.

Não ocorreram suicídios em nenhum dos estudos pediátricos. Houve suicídios nos estudos com adultos, mas o número foi insuficiente chegar a uma conclusão sobre antidepressivos que afetam o suicídio

Não se sabe se o risco pensamentos de suicídio e comportamentos em pacientes pediátricos e adultos jovens estende-se ao uso a longo prazo, D.H. além de quatro meses. No entanto, existem evidência significativa de estudos de manutenção de adultos controlados por placebo MDD que antidepressivos atrasam a recorrência da depressão.

Monitore todos os pacientes tratados com antidepressivos para clínica Adoração e surgimento de pensamentos e comportamentos suicidas, especialmente durante os primeiros meses de terapia medicamentosa e em momentos de alteração da dose. Conselho Monitore os membros da família ou os cuidadores de pacientes quanto a mudanças de comportamento e para alertar o médico. Considere mudar o regime terapêutico incluindo possivelmente a interrupção do EMSAM em pacientes cuja depressão é persistentemente pior, ou experimente os pensamentos emergentes de suicídio ou Comportamento.

Síndrome da serotonina

O desenvolvimento de um potencialmente com risco de vida a síndrome da serotonina foi relatada com o uso simultâneo de MAOIs, como EMSAM, com drogas serotoninérgicas. Essas reações também foram relatadas Pacientes que interromperam os sorotoninérgicos e depois começaram um inibidor de Mao.

Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir estado mental Alterações (por exemplo,. emoção, alucinações, delírio e coma), autônomos Instabilidade (por exemplo,. taquicardia, pressão arterial instável, tontura, diaforese Enxaguamento, hipertermia), alterações neuromusculares (por exemplo,. tremor, rigidez, Mioclonia, hiperreflexia, distúrbios de coordenação), convulsões e / ou doenças gastrointestinais Sintomas (por exemplo,. náusea, vômito, diarréia).

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de síndrome da serotonina. Tratamento com EMSAM e sorotoninérgico acompanhante Os agentes devem ser cancelados imediatamente se os eventos acima ocorrerem e tratamento de suporte deve ser iniciado.

Aumento da pressão arterial

Crise hipertensa induzida por tiramina

O EMSAM inibe o catabolismo de aminas alimentares, como Tyramin e tem potencial para ter uma crise hipertensa após o Tomar alimentos ou bebidas ricos em tiramina.

Crises hipertensivas, que em alguns casos podem ser fatais são caracterizados por alguns ou todos os seguintes sintomas: dor de cabeça occipital que pode irradiar frontalmente, palpitações, rigidez do pescoço ou dor, náusea Vômitos, sudorese (às vezes com febre e às vezes com pele fria e apertada), alunos estendidos e fotofobia. Taquicardia ou bradicardia podem ser presente e pode estar associado à constrição da dor no peito. Intracraniano Sangramento foi relatado com o aumento da pressão arterial. Os pacientes devem ter sinais e sintomas graves Hipertensão e aconselhado a procurar ajuda médica imediata, se estes sinais ou Sintomas estão presentes.

Se ocorrer uma crise hipertensa, o EMSAM deve ocorrer imediatamente descontinuado e deve ser feita terapia para baixar a pressão arterial iniciado imediatamente. A febre deve ser gerenciada através do resfriamento externo. Os pacientes devem ser monitorados de perto até que os sintomas se estabilizem. Para um crise hipertensiva, pacientes recebendo tratamento com EMSAM 9 mg por 24 horas ou EMSAM 12 mg por 24 horas deve seguir o conselho para baixa tiramina Dieta descrita na Tabela 5 em Modificações nutricionais necessárias para os pacientes Tomar EMSAM 9 mg por 24 horas e 12 mg por 24 horas.

Aumento da pressão arterial associada a doenças concomitantes Medicação

A carbamazepina é contra-indicada com EMSAM porque demonstrou-se que a carbamazepina aumenta significativamente os níveis de selegilina, o que pode aumentar o risco de uma crise hipertensa.

O uso de EMSAM com medicação adrenérgica ou lata de ferro de passar produzir aumentos significativos na pressão arterial. Então monitore o sangue Pressão quando EMSAM é usado com qualquer um dos seguintes medicamentos: Buspiron, Anfetaminas ou produtos frios ou preparações para redução de peso que contêm aminas simpatomiméticas (por exemplo,. pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina e efedrina).

Ativação de mania / hipomania

Em pacientes com transtorno bipolar, tratamento depressivo episódio com EMSAM ou outro antidepressivo pode ser misto / maníaco Episódio. Uma reação maníaca ocorreu em 8 dos 2.036 casos durante os estudos de fase III (0,4%) pacientes tratados com EMSAM. Antes de iniciar o tratamento com EMSAM, rastrear pacientes quanto a qualquer histórico pessoal ou familiar de transtorno bipolar, mania, ou hipomania.

Calor externo

O efeito do calor direto no EMSAM no a biodisponibilidade da selegilina não foi estudada. Em teoria, no entanto, calor pode levar a um aumento na quantidade de selegilina absorvida pelo EMSAM e produzir níveis séricos elevados de selegilina. Os pacientes devem ser aconselhados evite expor o local do aplicativo EMSAM a fontes externas de calor direto como almofadas ou cobertores de aquecimento, lâmpadas de calor, saunas, banheiras de hidromassagem Camas de água e luz solar direta prolongada.

Informações de aconselhamento do paciente

Consulte paciente aprovado pela FDA Rotulagem (Guia de medicamentos e instruções de uso).

Aconselhe os pacientes e os seus Supervisor sobre os benefícios e riscos do tratamento com EMSAM e aconselhá-lo sobre o uso apropriado. Aconselhe pacientes e seus cuidadores Leia o guia de medicamentos e apoie-o na compreensão de seu conteúdo. O o texto completo do guia de medicamentos é impresso no final deste documento.

Os pacientes devem ser avisados disso os seguintes problemas e solicitado a alertar seu médico quando eles ocorrerem durante tomando EMSAM .

Risco de suicídio: Conselho para pacientes e Supervisores que procuram pensamentos e comportamentos suicidas especialmente cedo durante o tratamento e quando a dose é ajustada para cima ou para baixo.

Reações de tiramina: Pacientes devem recomendou que alimentos e bebidas com alto teor de tiramina fossem evitados enquanto estiver a tomar EMSAM 9 mg por 24 horas ou EMSAM 12 mg por 24 horas e por 2 semanas depois descontinue o EMSAM nessas doses devido ao risco de tiramina Reação. Os pacientes também devem ser aconselhados a evitar suplementos alimentares contendo tiramina. Os pacientes devem ser instruídos relatar imediatamente os seguintes sintomas agudos: dor de cabeça intensa, rigidez do pescoço, batimentos cardíacos rápidos ou palpitações ou outras repentinas ou sintomas incomuns.

Medicação concomitante: Informar os pacientes sobre conselhos Seus médicos, se você tomar ou planejar tomar alguma receita ou medicamentos vendidos sem receita, incluindo ervas, devido ao potencial de interações perigosas. Instrua os pacientes a não tomar EMSAM com medicação isso é contra-indicado ou dentro de duas semanas após a interrupção do medicamento (5o Semanas para fluoxetina). Drogas contra-indicadas não devem estar dentro pare ocupado por duas semanas.

Desempenho psicomotor: EMSAM não foi mostrado Afetar desempenho psicomotor; no entanto, qualquer droga psicoativa você pode afetar o julgamento, o pensamento ou as habilidades motoras. Pacientes devem ser Aviso da operação de máquinas perigosas, incluindo automóveis, até Você está razoavelmente certo de que a terapia com EMSAM não afetará sua capacidade participar de tais atividades.

Álcool: Os pacientes devem ser informados disso, no entanto O EMSAM não demonstrou aumentar as habilidades mentais e motoras causado pelo álcool, o uso simultâneo de EMSAM e álcool em depressivo Pacientes não são recomendados.

Pediatria: Informe os pacientes que o EMSAM não deve ser está em crianças menores de 12 anos devido a um risco aumentado de forte aumento da pressão arterial. Os pacientes também devem ser avisados de que o EMSAM não é recomendado em doentes pediátricos com idades entre 12 e 17 anos.

Gravidez: Aconselhe a mulher grávida no risco potencial para o feto.

Amamentação: Adivinhe uma mulher para amamentar não recomendado durante o tratamento com tratamento com EMSAM e durante 5 dias após dose final.

Uso do EMSAM

Instruções detalhadas podem ser encontradas no Medicação Guia Médicos prescritivos devem instruir os pacientes da seguinte maneira:.

• O EMSAM deve estar na pele seca e intacta na parte superior tronco (sob o pescoço e sobre a cintura), coxa ou superfície externa de Braço superior. Um novo local do aplicativo deve ser selecionado a cada novo Sistema de transdérmicos para evitar a reaplicação em dias sucessivos no mesmo local. Os sistemas transdérmicos devem ser usados todos os dias aproximadamente ao mesmo tempo.
• aplique o sistema transdérmico a uma área da pele que não peludo, oleoso, irritado, quebrado, marcado ou entorpecido. Não coloque isso sistema transdérmico onde suas roupas são apertadas que podem causar isso Sistema de transdérmicos para esfregar.
• depois de selecionar o site para o seu transdérmico sistema, lave a área de maneira suave e completa com água e sabão. Enxágüe até que todo o sabão seja removido. Seque a área com uma toalha limpa e seca.
• pouco antes de usar o sistema transdérmico, remova-o rasgue a bolsa até os entalhes (não use uma tesoura). Remova metade de o forro de liberação e jogue-o fora. Tente não tocar no lado exposto (pegajoso Página) do sistema transdérmico como o medicamento está no seu Dedos.
• Pressione o lado adesivo do sistema transdérmico firmemente contra a área da pele que acabou de ser lavada e seca. Retire a segunda metade de o revestimento de liberação e pressione firmemente o lado adesivo restante contra a pele. Verifique se o sistema transdérmico é plano contra a pele (deve sem amolgadelas ou rugas no sistema transdérmico) e paus com segurança. Esteja seguro as bordas aderem à superfície da pele.
• depois de usar o sistema transdérmico, lave o seu Mão bem com água e sabão para remover qualquer medicamento que possa ter veio em você. Não toque nos olhos até lavar as mãos.
• após 24 horas, remova lentamente o sistema transdérmico e cuidado para evitar danos à pele.
• Se o sistema transdérmico estiver muito pegajoso na pele e Você precisa de algo para removê-lo :
  • lave a área cuidadosamente com água morna e sabão neutro.
  • uma pequena quantidade de produto à base de óleo (Vaseline, Azeite ou óleo mineral) são necessários para remover o sistema transdérmico. Aplique cuidadosamente o óleo e distribua-o sob o sistema transdérmico..
  • se necessário, aplique um produto à base de óleo ou loção na pele O adesivo (adesivo) permanece após a remoção do sistema transdérmico. Este remova e remova cuidadosamente o adesivo restante.
• Dobre o sistema transdérmico EMSAM usado ao meio e pressione aperta-se para que o lado pegajoso se atenha a si mesmo.
• jogue o sistema transdérmico dobrado com segurança em um Recipientes com tampas imediatamente para que crianças e animais de estimação não possam alcançá-lo.
• jogue sistemas transdérmicos EMSAM não utilizados com segurança que permanecem na prescrição assim que você não for mais necessário.
• Lave as mãos com água e sabão.
• se o seu sistema transdérmico cair, aplique um novo Transdermales system para um novo local e continue sua programação anterior.
• Somente um sistema transdérmico EMSAM deve ser usado para um Tempo.
• não corte o sistema transdérmico de emsam em sistemas menores Parte.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese

Em um estudo de carcinogenicidade dérmica em camundongos CD-1, a selegilina (substância ativa do EMSAM) foi adicionada diariamente por 2 anos a mesma área da pele em doses de 20, 70 e 200 mg por kg por dia (resolvido em acetona). A incidência de tumores sistêmicos não aumentou e a alta dose ofereceu exposição sistêmica à selegilina e seus três Metabólitos em camundongos que são mais de 40 vezes a exposição humana a dose máxima recomendada para seres humanos (MRHD). A incidência de carcinoma espinocelular o carcinoma estava na pele tratada de camundongos, que tinha alto Dose. Esse achado foi associado a um aumento da incidência de epitelial Hiperplasia, disqueratose / hiperqueratose e inflamação.

Num estudo de carcinogenicidade oral em ratos, selegilina administrado na dieta por 104 semanas não era cancerígeno ao mais alto dose testada avaliável (3,5 mg por kg por dia) exposta aos ratos sistêmicos Espelhos de selegilina e seus três metabólitos, aqueles com aqueles Pessoas no MRHD .

Mutagênese

Mutações induzidas por selegilina e danos cromossômicos, se testado em in vitro Ensaio de linfoma de rato com e sem metabólico Ativação. A selegilina foi negativa no ensaio de Ames, oin vitro mamífero teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos e noin vivo rato oral ensaio de mikrokern.

Compromisso da fertilidade

Um estudo de acasalamento e fertilidade foi realizado em homens e ratos fêmeas em doses transdérmicas de 10, 30 e 75 mg por kg por dia selegilina (8, 24 e 60 vezes a dose máxima recomendada de emsam humano [12 mg por 24 horas] em mg por m & sup2; base). Ligeira diminuição na concentração de espermatozóides e a contagem total de espermatozóides foi observada em altas doses; no entanto, não significativo efeitos adversos na fertilidade ou capacidade reprodutiva foram observados.

Use em certas populações

Gravidez

Visão geral do risco

Os dados disponíveis sobre o uso do EMSAM em mulheres grávidas não são suficiente para representar um risco relacionado a medicamentos para pessoas indesejadas relacionadas à gravidez Resultado. Transdérmico em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em animais Administração de selegilina em ratos e coelhos em doses de até 60 e 64 vezes a dose máxima recomendada para seres humanos (MRHD) é baixa Aumento de malformações em ratos e coelhos e diminuição do fetal Peso, ossificação tardia e perda embrião-fetal pós-implantação em ratos. A maioria desses efeitos foi observada em altas doses em ratos e coelhos. Esses efeitos não foram observados 8 vezes e 16 vezes o MRHD em ratos e Coelho, respectivamente. Em um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, administração transdérmica de selegilina em ratos nas doses 8, 24 e 60 vezes O MRHD levou a uma diminuição no peso e na sobrevida do filhote em doses médias e altas um aumento no número de filhotes natimortos em altas doses e atrasados desenvolvimento neurocomportamental e sexual em filhotes em todas as doses. Persistente Efeito no desempenho reprodutivo de filhotes nascidos de mães que foram tratadas em alto nível A dose era óbvia (ver Dados). Ao tratar uma mulher grávida com EMSAM, o médico deve considerar os dois riscos potenciais MAOI, especialmente o risco de uma crise hipertensiva durante a gravidez, juntamente com os benefícios estabelecidos do tratamento da depressão com um antidepressivo.

O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo para a população especificada é desconhecido. Todas as gestações têm uma risco de fundo de defeitos congênitos, perda ou outras conseqüências adversas. Nos EUA População em geral, o risco estimado de defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20% respectivamente.

Considerações clínicas

Risco relacionado à doença para mãe e embrião / feto

Um estudo longitudinal prospectivo foi realizado a partir de 201 mulheres grávidas com histórico de depressão grave que também ocorre Antidepressivos ou haviam recebido antidepressivos há menos de 12 semanas Seu último período menstrual e estavam em remissão. Mulheres que pararam Antidepressivos durante a gravidez mostraram um aumento significativo em Relapso de sua depressão grave em comparação com as mulheres que estão Antidepressivos durante a gravidez.

Dados

Dados em animais

Os ratos foram tratados em um estudo de desenvolvimento embrião-fetal com selegilina transdérmica durante a organogênese em doses de 10, 30 e 75 mg / kg / dia (8, 24 e 60 vezes o MRHD do EMSAM [12 mg / 24 horas] mg / m² de base). Na dose mais alta, houve uma diminuição no peso fetal e ligeiro aumento de malformações, atraso na ossificação (também visto no meio Dose) e perda pós-implantação embrião-fetal. Concentrações de selegilina e seus metabólitos no plasma fetal eram geralmente semelhantes aos da maternidade Televisão de plasma.

Coelhos foram tratados em um estudo de desenvolvimento embrião-fetal com selegilina transdérmica durante a organogênese nas doses de 2,5 10 e 40 mg / kg / dia (4, 16 e 64 vezes o MRHD com base em mg / m²). Luz foi observado um aumento nas malformações viscerais em altas doses.

Em um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, os ratos foram Tratamento com selegilina transdérmica em doses de 10, 30 e 75 mg / kg / dia (8, 24 e 60 vezes o MRHD em mg / m & sup2; base) nos dias 6 a 21 da gravidez e Dias 1 a 21 da amamentação. Um aumento na perda pós-implantação foi visto em doses médias e altas, e um aumento de filhotes natimortos foi observado a dose alta. Diminuição do peso do filhote (durante toda a lactação e após o desmame Períodos) e sobreviver (durante todo o período de lactação), atraso no filhote. Desenvolvimento e hipoplasia epididimal e testicular da pup foram observados no meio e latas altas. O desenvolvimento neurocomportamental e sexual atrasado foi observado Latas. Efeitos adversos na capacidade reprodutiva dos filhotes, como mostra Foi observada diminuição nos implantes e no tamanho da ninhada em altas doses. Este Os resultados indicam efeitos persistentes na prole das barragens tratadas. UMA nenhuma dose de ação para toxicidade no desenvolvimento foi encontrada neste estudo.

Amamentação

Visão geral do risco

Não há informações sobre a presença de selegilina no leite materno ou seus efeitos na produção ou amamentação do leite Infantil. A selegilina e seus metabólitos estão presentes no leite para lactação Ratos (ver Dados).

Devido ao potencial de efeitos colaterais graves bebês amamentados do EMSAM, incluindo o potencial de uma crise hipertensiva aconselhar uma mulher que a amamentação durante o tratamento não é recomendada EMSAM e por 5 dias após a dose final.

Dados

Em um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, em ratos foram tratados com selegilina transdérmica em doses de aproximadamente 8, 24 e 60 vezes o MRHD nos dias 6 a 21 da gravidez e nos dias 1 a 21 da amamentação Período, foram concentrações de selegilina e seus metabólitos no leite cerca de 15 e 5 vezes, ou as concentrações em materno Televisão de plasma.

Uso pediátrico

O EMSAM é utilizado em doentes com menos de 12 anos de idade contra-indicado devido ao potencial de uma crise hipertensa.

Dados farmacocinéticos limitados com doses mais baixas do que no As formulações disponíveis no mercado sugerem que crianças menores de 12 anos podem ser expostos ao aumento dos níveis de selegilina em comparação com adolescentes e adultos administrado com e sem modificações na dieta, pode se tornar um aumento do risco de uma crise hipertensiva, mesmo na dose mais baixa de EMSAM .

A eficácia não foi estabelecida em pacientes pediátricos Os 12 a 17 anos de idade com MDD e EMSAM não são recomendados para uso nessa idade Palete.

Um multicêntrico, randomizado, duplo-cego, estudo controlado por placebo com uma dose flexível em 308 adolescentes (12 a 17 anos) Anos) com o MDD, a eficácia do EMSAM não pôde ser comprovada. Diagnóstico de grave transtorno depressivo (episódio individual ou recorrente, moderado a grave) com base nos critérios DSM-IV e no cronograma Kiddie para distúrbios afetivos e Esquizofrenia para crianças em idade escolar (K-SADS). Pacientes inscritos tinham um Escala de classificação de depressão infantil - revisada de ≥ 45 durante a triagem visita. Os participantes do estudo foram randomizados 1: 1, EMSAM ou correspondência placebo sem titulação forçada por um período de 12 semanas. Tratamento ativo Estoque do sistema transdérmico EMSAM na dose de 6 mg por 24 horas, 9 mg por 24 horas ou 12 mg por 24 horas. O objetivo primário da eficácia foi esse Diferença na pontuação total na escala de classificação para depressão em crianças revisadas (CDRS-R) da linha de base até o final do estudo (EOS) (semana 12). Não havia nenhum diferença de efeito observada no CDRS-R - pontuação total na semana 12 (EOS) entre Aplicações corporais. A redução média no CDRS-R - fraude de pontuação total 21.4 tratada no EMSAM Tópicos e 21,5 para pessoas que recebem tratamento com placebo. Pontos finais de segurança incluindo exame físico, eletrocardiograma de 12 derivações, frequência respiratória, Temperatura, contrapressão e frequência cardíaca, aplicação avaliações de localização e eventos adversos. No geral, os resultados de segurança foram semelhantes a aqueles observados em estudos adultos de EMSAM. Adverso emergente do tratamento Eventos envolvendo pelo menos 5% dos pacientes tratados com EMSAM com uma taxa de pelo menos o dobro da taxa de placebo foi insônia (6%, 3%) e trato respiratório superior Infecção (7%, 3%).

Aplicação geriátrica

A dose recomendada de EMSAM para idosos (65 Anos ou mais) é de 6 mg por 24 horas por dia. O efeito da idade no Farmacocinética ou metabolismo da selegilina após administração de EMSAM não avaliado sistematicamente. Cento e noventa e nove (198) idosos (65 Idade ou idade) Os pacientes participaram de estudos clínicos com EMSAM 6 mg por 24 horas a 12 mg por 24 horas. Não houve diferenças gerais Eficácia entre pacientes mais velhos e mais jovens. Curto prazo estudos de depressão controlados por placebo para ser um paciente ferroviário a partir dos 50 anos de idade com maior risco de erupção cutânea (4,4% EMSAM vs. 0% placebo) do que pacientes mais jovens (3,4% EMSAM vs. 2,4% placebo).

Gênero

Não é necessário ajuste da dose de EMSAM, dependendo do sexo. Não foram observadas diferenças de gênero na farmacocinética ou no metabolismo de selegilina durante a administração de EMSAM .

Função hepática reduzida

Nenhum ajuste da dose de EMSAM é necessário em pacientes com disfunção hepática leve (Child-Pugh 5-6 pontos) ou disfunção hepática moderada (Child-Pugh 7-9 pontos). Após administração única de EMSAM 6 mg por 24 Horas em oito pacientes com disfunção hepática leve ou moderada, sem diferenças no metabolismo ou no comportamento farmacocinético da selegilina ou do seu Metabólitos foram observados em comparação com dados de indivíduos normais. EMSAM tem não estudado em doentes com disfunção hepática grave (Child-Pugh) Pontos).

Função renal prejudicada

Nenhum ajuste da dose de EMSAM é necessário em pacientes com insuficiência renal leve (eGFR 6089 mL / min / 1,73 m²), renal moderado Compromisso (eGFR 30-59 mL / min / 1,73 m²) ou insuficiência renal grave (eGFR 15-29 mL / min / 1,73 m²). Dados de um estudo de dose única para investigar a farmacocinética de EMSAM 6 mg por 24 horas em 12 pacientes com insuficiência renal indicam isso disfunção renal leve, moderada ou grave não afeta a farmacocinética de selegilina após uso transdérmico. O EMSAM não foi estudado Pacientes com doença renal em estágio terminal (eGFR <15 mL / min / 1,73 m² ou o Diálise).

Visão geral do risco

Os dados disponíveis sobre o uso do EMSAM em mulheres grávidas não são suficiente para representar um risco relacionado a medicamentos para pessoas indesejadas relacionadas à gravidez Resultado. Transdérmico em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em animais Administração de selegilina em ratos e coelhos em doses de até 60 e 64 vezes a dose máxima recomendada para seres humanos (MRHD) é baixa Aumento de malformações em ratos e coelhos e diminuição do fetal Peso, ossificação tardia e perda embrião-fetal pós-implantação em ratos. A maioria desses efeitos foi observada em altas doses em ratos e coelhos. Esses efeitos não foram observados 8 vezes e 16 vezes o MRHD em ratos e Coelho, respectivamente. Em um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, administração transdérmica de selegilina em ratos nas doses 8, 24 e 60 vezes O MRHD levou a uma diminuição no peso e na sobrevida do filhote em doses médias e altas um aumento no número de filhotes natimortos em altas doses e atrasados desenvolvimento neurocomportamental e sexual em filhotes em todas as doses. Persistente Efeito no desempenho reprodutivo de filhotes nascidos de mães que foram tratadas em alto nível A dose era óbvia (ver Dados). Ao tratar uma mulher grávida com EMSAM, o médico deve considerar os dois riscos potenciais MAOI, especialmente o risco de uma crise hipertensiva durante a gravidez, juntamente com os benefícios estabelecidos do tratamento da depressão com um antidepressivo.

O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo para a população especificada é desconhecido. Todas as gestações têm uma risco de fundo de defeitos congênitos, perda ou outras conseqüências adversas. Nos EUA População em geral, o risco estimado de defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20% respectivamente.

Considerações clínicas

Risco relacionado à doença para mãe e embrião / feto

Um estudo longitudinal prospectivo foi realizado a partir de 201 mulheres grávidas com histórico de depressão grave que também ocorre Antidepressivos ou haviam recebido antidepressivos há menos de 12 semanas Seu último período menstrual e estavam em remissão. Mulheres que pararam Antidepressivos durante a gravidez mostraram um aumento significativo em Relapso de sua depressão grave em comparação com as mulheres que estão Antidepressivos durante a gravidez.

Dados

Dados em animais

Os ratos foram tratados em um estudo de desenvolvimento embrião-fetal com selegilina transdérmica durante a organogênese em doses de 10, 30 e 75 mg / kg / dia (8, 24 e 60 vezes o MRHD do EMSAM [12 mg / 24 horas] mg / m² de base). Na dose mais alta, houve uma diminuição no peso fetal e ligeiro aumento de malformações, atraso na ossificação (também visto no meio Dose) e perda pós-implantação embrião-fetal. Concentrações de selegilina e seus metabólitos no plasma fetal eram geralmente semelhantes aos da maternidade Televisão de plasma.

Coelhos foram tratados em um estudo de desenvolvimento embrião-fetal com selegilina transdérmica durante a organogênese nas doses de 2,5 10 e 40 mg / kg / dia (4, 16 e 64 vezes o MRHD com base em mg / m²). Luz foi observado um aumento nas malformações viscerais em altas doses.

Em um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, os ratos foram Tratamento com selegilina transdérmica em doses de 10, 30 e 75 mg / kg / dia (8, 24 e 60 vezes o MRHD em mg / m & sup2; base) nos dias 6 a 21 da gravidez e Dias 1 a 21 da amamentação. Um aumento na perda pós-implantação foi visto em doses médias e altas, e um aumento de filhotes natimortos foi observado a dose alta. Diminuição do peso do filhote (durante toda a lactação e após o desmame Períodos) e sobreviver (durante todo o período de lactação), atraso no filhote. Desenvolvimento e hipoplasia epididimal e testicular da pup foram observados no meio e latas altas. O desenvolvimento neurocomportamental e sexual atrasado foi observado Latas. Efeitos adversos na capacidade reprodutiva dos filhotes, como mostra Foi observada diminuição nos implantes e no tamanho da ninhada em altas doses. Este Os resultados indicam efeitos persistentes na prole das barragens tratadas. UMA nenhuma dose de ação para toxicidade no desenvolvimento foi encontrada neste estudo.

Os seguintes efeitos colaterais são discutidos em mais detalhe em outras seções do rótulo.

• Pensamentos de suicídio e comportamentos.
• Síndrome da serotonina.
• Aumento da pressão arterial.
• Ativação de mania / hipomania.
• Calor externo.

Experiência em estudo clínico

Porque os estudos clínicos são realizados em condições diferentes condições, efeitos colaterais, um nos estudos clínicos O medicamento não pode ser comparado diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outra pessoa Droga e não pode refletir as taxas observadas na prática clínica.

Exposição do paciente

O programa de desenvolvimento de pré-comercialização para o EMSAM incluiu exposição à selegilina em pacientes e / ou indivíduos normais de dois diferentes Grupos de estudos: 702 indivíduos saudáveis em clínica Estudos farmacológicos / farmacocinéticos e 2.036 exposições de pacientes em estudos clínicos controlados e não controlados sobre transtornos depressivos graves. O As condições e a duração do tratamento com EMSAM variam e estão incluídas estudos de dupla ocultação, aberto, dose fixa e titulação de dose de estudos de curto prazo e compromissos de longo prazo. A segurança foi avaliada monitorando os efeitos colaterais exames físicos, funções vitais, pesos corporais, análises laboratoriais e ECGs.

Os efeitos colaterais durante a exposição foram preservados principalmente registrado por solicitação geral e por pesquisadores clínicos. Nas mesas e As tabelas que seguem a terminologia padrão do COSTART foram usadas para classificar efeitos colaterais relatados. A frequência dos efeitos colaterais indicados representam a proporção de pessoas que têm pelo menos uma vez Efeitos colaterais emergentes do tratamento do tipo listado. Uma reação foi considerado tratamento emergente quando apareceu ou se deteriorou pela primeira vez durante o tratamento após a avaliação inicial.

Efeitos colaterais que levam à descontinuação do tratamento

Entre 817 pacientes com MDD que tomam EMSAM em doses de 3 mg por 24 horas (151 pacientes), 6 mg por 24 horas (550 pacientes) ou 6 mg por 24 horas, 9 mg por 24 horas e 12 mg por 24 horas (116 pacientes) em estudos controlados por placebo com duração de até 8 semanas, 7,1% descontinuados Tratamento devido a um efeito colateral comparado a 3,6% de 668 pacientes recebido por placebo. A única reação indesejável associada à interrupção em pelo menos 1% dos pacientes tratados com EMSAM com uma taxa pelo menos duas vezes maior que a de placebo, o local da aplicação foi reação (2% EMSAM vs. 0% placebo).

Efeitos colaterais que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais Pacientes tratados com EMSAM

A Tabela 2 lista os efeitos colaterais que ocorrem em um Incidência de 2% ou mais (arredondada para o próximo percentual) em 817 pacientes com MDD tratado com EMSAM em doses de 3 a 12 mg por 24 horas em estudos controlados por placebo com duração de até 8 semanas. As reações estão incluídas aqueles que ocorrem em 2% ou mais dos pacientes tratados com EMSAM e em quem o A incidência foi maior que a incidência em pacientes tratados com EMSAM pacientes tratados com placebo.

Um efeito colateral foi com uma mensagem de pelo menos 5% no grupo EMSAM e uma taxa que é pelo menos duas vezes maior que no placebo Grupo, no conjunto de estudos de curto prazo, controlados por placebo: local de uso Reações (ver Reações no local da inscrição, abaixo). Nesse estudo que utiliza doses médias mais altas de EMSAM do que aquelas em todo o conjunto de estudos as seguintes reações atenderam a estes critérios: reações no local da aplicação, Insônia, diarréia e faringite.max.

Reações locais

Na piscina a curto prazo, estudos controlados por placebo sobre transtornos depressivos graves, local de uso Reações (ASRs) foram relatadas em 24% dos pacientes tratados com EMSAM e 12% deles pacientes tratados com placebo. A maioria dos ASRs era leve ou moderada. Unidade de controle da prateleira liderada Cancelamento em 2% dos pacientes tratados com EMSAM e sem placebo. No esse estudo usando doses médias mais altas de EMSAM, ASRs foram relatados em 40% dos pacientes tratados com EMSAM e 20% dos pacientes tratados com placebo. A maioria das máquinas de armazenamento e recuperação neste estudo foram descritos como eritema e resolvidos espontaneamente nenhum tratamento é necessário. Quando o tratamento é administrado, é mais comum Inventário de preparações dermatológicas de corticosteróides.

Disfunção sexual

Embora mudanças sexuais desejo desempenho sexual e satisfação sexual geralmente ocorrem como Manifestações de um distúrbio psiquiátrico também podem ser o resultado tratamento farmacológico.

Estimativas confiáveis de Frequência e gravidade de experiências inadequadas com demandas sexuais É difícil alcançar desempenho e satisfação, em parte por causa dos pacientes e os médicos podem hesitar em discutir você. Consequentemente, as estimativas são as Incidência de experiências sexuais inadequadas e desempenho citadas no produto É provável que os rótulos subestimem sua incidência real. A tabela 3 mostra isso as taxas de incidência de efeitos colaterais sexuais em pacientes com depressivo grave Eles são comparáveis às taxas de placebo em estudos controlados por placebo.

Tabela 3: Incidência sexual Efeitos colaterais em estudos clínicos controlados por placebo com EMSAM

Não há problemas projetou estudos para investigar a disfunção sexual com o tratamento com EMSAM.

Alterações no sinal vital

EMSAM e grupos placebo foram comparado a (1) alteração média em comparação com o valor inicial dos sinais vitais (pulso, pressão arterial sistólica e pressão arterial diastólica) e (2) a incidência de pacientes que atendem aos critérios para alterações potencialmente clinicamente significativas do valor inicial dessas variáveis. No conjunto de curto prazo, controlado por placebo Estudos sobre transtornos depressivos graves, 3,0% dos pacientes tratados com EMSAM e 1,5% pacientes tratados com placebo apresentaram pressão arterial sistólica baixa, definida como um valor medido menor ou igual a 90 mmHg com uma alteração em comparação com o valor inicial de pelo menos 20 mmHg. Em um estudo que utilizou doses médias mais altas de EMSAM, 6,2% da Pacientes tratados com EMSAM e nenhum paciente tratado com placebo apresentaram um nível baixo pressão arterial sistólica permanente de acordo com esses critérios.

Na piscina, o major de curto prazo Estudos com transtornos depressivos, 9,8% dos pacientes tratados com EMSAM e 6,7% deles pacientes tratados com placebo sofreram uma notável alteração ortostática no sangue Pressão definida como uma diminuição da pressão arterial média em pelo menos 10 mmHg mudança de atitude.

Alterações de peso

A incidência ocorre em estudos controlados por placebo (6 a 8 semanas) dos pacientes que tiveram pelo menos 5% de ganho de peso ou perda de peso são mostrados Quadro 4.

Tabela 4: Ganho de peso Ganho de peso e perda de peso em estudos controlados por placebo com EMSAM

Nestes estudos, o meu Alterações no peso corporal em pacientes tratados com EMSAM foram comparadas com uma perda de 1,2 libras ganho de 0,3 libras em pacientes tratados com placebo.

Mudança de laboratório

EMSAM e grupos placebo foram comparado com (1) alteração média da linha de base em diferentes soro Variáveis de química, hematologia e análise de urina e (2) a frequência de Pacientes que têm critérios para alterações potencialmente clinicamente significativas de linha de base nessas variáveis. Essas análises não revelaram nenhuma clinicamente importante Alterações nos parâmetros de teste laboratorial associados ao EMSAM

Alterações no eletrocardiograma

Eletrocardiogramas (EKGs) de Grupos EMSAM (N = 817) e placebo (N = 668) em estudos controlados foram comparado com (1) alteração média em comparação com o valor inicial em diferentes ECGs Parâmetros e (2) a incidência de pacientes, os critérios para clínica mudanças significativas da linha de base nessas variáveis.

Não clinicamente significativo Alterações nos parâmetros do ECG desde a linha de base até a visita final foram observadas Pacientes em ensaios controlados.

outras reações observadas durante o pré-comercialização Revisão pelo EMSAM

A lista a seguir não contém reações: 1) já listado em outra parte do rótulo, 2) para o qual também é uma conexão causal controle remoto da guerra às drogas, 3), que são mantidos em geral sobre o valor da informação, 4), o não consideradas implicações clínicas significativas ou 5) que ocorreram com uma taxa igual ou inferior ao placebo.

Sistema cardiovascular : Taquicardia.

Sistema digestivo: Anorexia.

Sistema nervoso: Excitação, amnésia, tremer, contração.

Pele e membros: Prurido.

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados durante o uso do EMSAM após a aprovação.

Porque essas reações são voluntárias de uma População de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança Sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas.

Sistema nervoso: Cãibras e hipestesia.

Sistema psiquiátrico : Desorientação, alucinação (visual) e tensão.

Sinais e sintomas

A sobredosagem com EMSAM pode ser semelhante à sobredosagem com outras pessoas antidepressivos MAOI orais não seletivos e com um dos seguintes: Sonolência, tontura, desmaio, irritabilidade, hiperatividade, inquietação, dor de cabeça intensa, alucinações, trismo, opistótonos, cãibras, coma, rápido e pulso irregular, pressão alta, hipotensão e colapso vascular dor precordial, depressão e insuficiência respiratória, hiperpirexia, diaforese e pele fria e úmida.

Gerenciamento de overdose

Não há antídotos específicos para o EMSAM .

Se ocorrerem sintomas de overdose, remova-os imediatamente Sistema EMSAM e instituir terapia de suporte adequada. Para contemporâneo Informações sobre o gerenciamento de envenenamento ou overdose, entre em contato com o Nacional Centro de controle de veneno sob 1-800-222-1222.

Atrasos de até 12 horas entre o medicamento e sinais podem aparecer e efeitos de pico não podem ser observados por 24 horas até 48 horas. Desde a morte, foram feitos relatórios com a MAOI após overdose portanto, recomenda-se uma estadia hospitalar com monitoramento rigoroso durante esse período aconselhável.

Evitar a ocorrência de uma crise hipertensa (“Reação ao queijo”), a tiramina na dieta deve ser restrita por várias semanas via recuperação para permitir a regeneração da isoenzima MAO-A periférica.

MAO existe como duas isoenzimas referido como MAO-A e MAO-B. Selegilin tem uma maior afinidade pelo MAO-B comparado ao MAO-A. No entanto, a selegilina inibe ambos em doses de antidepressivos Isoenzima. Em um in vivo Modelo animal para teste de atividade antidepressiva (Teste de natação forçada), selegilina administrada por sistema transdérmico propriedades antidepressivas apenas em doses que inibiram a MAO-A e a MAO-B Atividade no cérebro. No CNS, MAO-A e MAO-B desempenham papéis importantes no Catabolismo de neurotransmitteraminas como noradrenalina, dopamina e serotonina e neuromoduladores como feniletilamina.

Ligação do receptor

No in vitro ligação ao receptor ensaios, a selegilina mostrou afinidade pelo recombinante humano receptor α2B de adrenerge (Ki = 0,3 mcM). Sem afinidade [Ki maior que 10 mcM] foi encontrado em receptores de dopamina, β3 adrenérgico, glutamato, muskarina M1-M5 -, receptor de nicotina ou rolipram / - locais.

Interação com tiramina

Selegilina (a substância medicamentosa EMSAM) é um inibidor irreversível da monoamina oxidase (MAO), um inibidor onipresente enzima intracelular. O MAO existe como duas isoenzimas, denominadas MAO-A e MAO-B. Selegilin mostra uma maior afinidade pelo MAO-B; no entanto, como selegilina a concentração aumenta, essa seletividade é perdida com a dependência da dose resultante Inibição de MAO-A. O MAO intestinal é predominantemente do tipo A enquanto no cérebro existem ambas as isoenzimas.

MAO desempenha um papel importante Papel no fim da atividade biológica de endógena e exógena Aminas. Além do seu papel no catabolismo de monoaminas no SNC, Os MAOs também são importantes para o catabolismo de aminas exógenas encontradas em a Variedade de alimentos e drogas. MAO no trato gastrointestinal (principalmente tipo A) oferece proteção contra aminas exógenas com efeitos vasopressivos, como A tiramina, que, se absorvida intacta, pode causar uma crise hipertensiva chamada "reação ao queijo". Quando uma grande quantidade de tiramina é absorvida é sistemicamente absorvido por neurônios adrenérgicos e causa noradrenalina Liberação de locais de armazenamento neural com o aumento resultante da pressão arterial. Enquanto a maioria dos alimentos contém quantidades desprezíveis ou nenhuma tiramina, certos alimentos Os produtos podem conter grandes quantidades de tiramina, que representam um risco potencial para uma crise hipertensa.

Para definir o risco de crises hipertensas usando EMSAM, várias fases da tiramina I. Estudos foram realizados com e sem alimentos. Quatorze desafios de Tyramin Estudos, incluindo 214 indivíduos saudáveis (18 a 65 anos; mais 31 tópicos aos 50 anos) foram realizadas para determinar os efeitos do pressor oral Tiramina com tratamento simultâneo com EMSAM (6 mg por 24 horas até 12 mg por 24 horas Horas), medida como a dose de tiramina necessária para aumentar o sangue sistólico Pressão através de 30 mmHg (TYR30). Os estudos foram realizados com e sem o acompanhante Gestão de alimentos. Estudos realizados com alimentos são mais relevantes para prática clínica porque a tiramina é tipicamente consumida nos alimentos. UMA acredita-se que a tiramina alta tiramina tiramina contém até 40 mg de tiramina.

Um estudo com design de crossover em 13 tópicos examinou doses de prensador de tiramina (TYR30) após a administração de EMSAM 6 mg por 24 horas e selegilina oral (5 mg duas vezes ao dia) por 9 dias. Meu pressor As doses (TYR30) de cápsulas de tirramina administradas sem alimentos foram de 338 mg e 385 mg em pacientes tratados com EMSAM ou. selegilina oral foram tratadas.

Outro estudo com um design cruzado de 10 indivíduos examinou doses de prensador de tirramina após administração de EMSAM 6 mg por 24 Horas ou tranylcypromine 30 mg por dia durante 10 dias. Latas de pressão média (TYR30) das cápsulas de tiramina administradas sem alimentos foram de 270 mg em indivíduos tratados com EMSAM 6 mg por 24 horas e 10 mg em pacientes em uso tranylcypromine.

Em um terceiro estudo cruzado, a tiramina estava sem comida administrado a 12 indivíduos. As latas prensadoras médias de tiramina (TYR30) EMSAM 6 mg administrados 24 horas por dia durante 9 e 33 dias foi de 292 mg e 204 mg, respectivamente. A dose mais baixa de prensador foi de 50 mg em um indivíduo no Grupo de 33 dias.

As doses de pressores de tiramina também foram estudadas em 11 indivíduos após tratamento prolongado com EMSAM 12 mg por 24 horas. Aos 30, 60 e 90 dias, as doses médias de tiramina (TYR30) administradas sem alimentos foram de 95 mg, 72 mg ou. 88 mg. A dose mais baixa de prensador sem alimentos foi de 25 mg em três indivíduos por dia 30 enquanto estiver a tomar EMSAM 12 mg por 24 horas. Oito Indivíduos deste estudo com uma dose média de 64 mg de prensador de tirramina a 90 Dias, então a tiramina foi administrada com alimentos, o que resultou em média Dose do pressor de 172 mg (2,7 vezes a dose média do pressor observada sem alimentos) p menor que 0,003).

Com exceção de um estudo (N = 153), fase III o programa de desenvolvimento clínico foi realizado sem uma dieta modificada (N = 2.553, 1.606 a 6 mg por 24 horas e 947 a 9 mg por 24 horas ou 12 mg por 24 horas). Nenhum paciente que recebeu o EMSAM relatou crises hipertensas.

No geral, os dados de EMSAM 6 mg suportam um por 24 horas Recomendação de que nenhuma dieta modificada seja necessária nesta dose. Por causa do dados limitados adicionais para EMSAM 9 mg por 24 horas e os resultados de o estudo de fase - desafio com tiramina em voluntários alimentados a quem o EMSAM 12 mg foi administrado Os pacientes que recebem essas doses devem seguir por 24 horas. Alterações necessárias para doentes a tomar EMSAM 9 mg por 24 horas e 12 mg por 24 horas.

Absorção

Após a aplicação dérmica do EMSAM aos seres humanos, 25% a 30% do conteúdo de selegilina é entregue sistemicamente em média durante 24 horas Horas (variação de 10% a 40%). Daí o grau de droga a absorção pode ser 1/3 superior à média de 6 mg a 12 mg por 24 Horário de funcionamento. A dosagem transdérmica leva a uma exposição significativamente maior comparação de selegilina com exposição significativamente menor para todos os metabólitos para dosagem oral devido a um extenso metabolismo de primeira passagem. Em um estudo de 10 dias com administração diária de EMSAM a voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino concentrações plasmáticas de estado estacionário-selegilina que receberam selegilina Os perfis de tempo de concentração foram comparáveis quando o EMSAM é aplicado ao superior tronco ou coxa, e a absorção desses dois lugares foi a administração equivalente.

Distribuição

Após o uso dérmico de selegilina radiomarcada em animais de laboratório, a selegilina é rapidamente distribuída a todos os tecidos do corpo. A selegilina penetra rapidamente na barreira hematoencefálica.

Nos seres humanos, a selegilina está cerca de 90% ligada Proteína plasmática em uma faixa de concentração de 2 a 500 ng por mL. Selegilina faz não se acumule na pele.

no metabolismo do Vivo

Selegilina absorvida transdérmica (via EMSAM) não é metabolizado na pele humana e não está sujeito a um extenso metabolismo de primeira passagem. A selegilina é amplamente metabolizada por várias enzimas dependentes do CYP450 Sistemas (ver In vitro Metabolismo). A selegilina é primeiro metabolizada via N-desalquilação ou N-depropargilação para N-desmetilselegilina ou R (-) - metanfetamina ou.. Ambos os metabólitos podem continuar sendo metabolizado em R (-) anfetamina. Esses metabólitos são todos de esquerda (l-) enantiômeros e nenhuma biotransformação racêmica na forma dextrorotatória (ou seja,., Aparência de S (+) - anfetamina ou S - (+) - metanfetamina). R (-) - metanfetamina e R (-) - as anfetaminas são principalmente excretadas inalteradas na urina.

no metabolismo do vitro

in vitro Estudos com microssomas hepáticos humanos demonstrou que várias enzimas dependentes do CYP450 no Metabolismo da selegilina e seus metabólitos. CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4 e CYP3A5 parecia ser o principal contribuinte para as enzimas na formação de R (-) - Metanfetamina da selegilina, com o CYP2A6 desempenhando um papel subordinado. CYP2A6, Trilhos CYP2B6, CYP3A4 e CYP3A5 para a formação de R (-) anfetamina da N-desmetilselegilina.

O potencial para selegilina ou N-desmetilselegilina também inibir caminhos enzimáticos individuais dependentes do CYP450 também foi examinado in vitro com microssomas hepáticos humanos. Cada substrato foi examinado em uma faixa de concentração dois,5 a 250 mcM. Consistente com a inibição competitiva, tanto a selegilina quanto A N-desmetilselegilina causou inibição dependente da concentração do CYP2D6 10 a 250 mcM e CYP3A4 e CYP3A5 a 25 a 250 mcM. CYP2C19 e CYP2B6 foram também inibido em concentrações de 100 mcM ou mais. Todos os efeitos inibitórios de selegilina e N-desmetillelegilina ocorreram em concentrações que várias ordens de magnitude superiores às clinicamente falando (mais altas concentração de predose observada na dose de 12 mg por 24 horas em estado estacionário null.046 mcM).

Eliminação

Aproximadamente 10% e 2% de uma dose radiomarcada foram utilizados dérmico, como solução DMSO, foi encontrado na urina ou. recuperado em excrementos com pelo menos 63% da dose que não permanece absorvida. Os 25% restantes do A dose não foi levada em consideração. Excreção urinária de selegilina inalterada. para 0,1% da dose aplicada com o restante da dose recuperada na urina como metabolitos.

A depuração sistêmica da selegilina após intravenosa administração de 1,4 L por minuto e meia-vida média da selegilina e sua três metabolitos, R (-) - N-desmetilselegilina, r (-) anfetamina e R (-) - metanfetamina, variou de 18 a 25 horas.