Efecient

Efecient é indicado para o tratamento da anemia por deficiência de ferro em pacientes adultos e em pacientes pediátricos com 6 anos ou mais de idade com doença renal crônica recebendo hemodiálise que estão recebendo terapia suplementar com epoetina.

A dosagem de Efecient é expressa em termos de mg de ferro elementar. Cada frasco para injetáveis estéril de 5 ml e de uso único contém 62,5 mg de ferro elementar (12,5 mg / mL).

Não misture Efecient com outros medicamentos ou adicione soluções de nutrição parenteral para infusão intravenosa. A compatibilidade do Efecient com veículos de infusão intravenosa que não sejam 0,9% de cloreto de sódio não foi avaliada. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Se diluído, use imediatamente.

O tratamento eficiente pode ser repetido se a deficiência de ferro ocorrer novamente.

Dosagem e administração de adultos

A dose recomendada de Efecient para o tratamento de reclusão da deficiência de ferro em pacientes em hemodiálise é de 10 mL de Efecient (125 mg de ferro elementar). Efecient pode ser diluído em 100 mL de cloreto de sódio a 0,9% administrado por infusão intravenosa durante 1 hora por sessão de diálise. Efecient também pode ser administrado sem diluição como uma injeção intravenosa lenta (a uma taxa de até 12,5 mg / min) por sessão de diálise. Para o tratamento de reclusão, a maioria dos pacientes pode exigir uma dose cumulativa de 1000 mg de ferro elementar administrado em 8 sessões de diálise. Efecient foi administrado em sessões de diálise seqüencial por infusão ou por injeção intravenosa lenta durante a própria sessão de diálise.

Dados de relatórios espontâneos de pós-comercialização Efecient indicam que doses individuais superiores a 125 mg podem estar associadas a uma maior incidência e / ou gravidade de eventos adversos.

Dosagem e administração pediátrica

A dose pediátrica recomendada de Efecient para o tratamento de reclusão da deficiência de ferro em pacientes com hemodiálise é de 0,12 mL / kg de Efecient (1,5 mg / kg de ferro elementar) diluído em 25 mL de cloreto de sódio a 0,9% e administrado por infusão intravenosa durante 1 hora por sessão de diálise. A dose máxima não deve exceder 125 mg por dose.

• Hipersensibilidade conhecida ao gluconato férrico de sódio ou a qualquer um de seus componentes.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Reações de hipersensibilidade

Foram relatadas reações graves de hipersensibilidade, incluindo reações do tipo anafilático, algumas das quais com risco de vida e fatal, em pacientes que receberam Efecient na experiência pós-comercialização. Os pacientes podem apresentar choque, hipotensão clinicamente significativa, perda de consciência ou colapso. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de hipersensibilidade durante e após a administração de Efecient por pelo menos 30 minutos e até que seja clinicamente estável após a conclusão da infusão. Administre Efecient apenas quando o pessoal e as terapias estiverem imediatamente disponíveis para o tratamento da anafilaxia e outras reações de hipersensibilidade.

No estudo de segurança de dose única e pós-comercialização, um paciente experimentou uma reação de hipersensibilidade com risco de vida (diaforese, náusea, vômito, dor nas costas intensa, dispnéia e chiado por 20 minutos) após a administração Efecient. Entre 1.097 pacientes que receberam Efecient neste estudo, houve 9 pacientes (0,8%) que tiveram uma reação adversa que, na visão do investigador, impediu a administração adicional de Efecient. Isso incluiu uma reação com risco de vida, seis reações alérgicas (prurido x2, rubor facial, calafrios, dor de dispnéia / peito e erupção cutânea) e duas outras reações (hipotensão e náusea). Outros 2 pacientes apresentaram (0,2%) reações alérgicas não consideradas como representando intolerância ao medicamento (náusea / mal-estar e náusea / tontura) após a administração de Efecient.

Hipotensão

Efeciente pode causar hipotensão clinicamente significativa. Foi relatada hipotensão associada a tontura, mal-estar, fadiga, fraqueza ou dor intensa no peito, costas, flancos ou virilha. Essas reações hipotensivas podem ou não estar associadas a sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade e geralmente desaparecem dentro de uma a duas horas. No estudo de segurança de dose única, foram observados eventos hipotensos pós-administração em 22 / 1.097 pacientes (2%) após a administração de Efecient. Hipotensão transitória pode ocorrer durante a diálise. A administração de Efecient pode aumentar a hipotensão causada por diálise. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de hipotensão durante e após a administração de Efecient.

Sobrecarga de ferro

A terapia excessiva com ferro parenteral pode levar ao excesso de armazenamento de ferro com a possibilidade de hemosiderose iatrogênica. Os pacientes que recebem Efecient requerem monitoramento periódico dos parâmetros hematológicos e de ferro (hemoglobina, hematócrito, ferritina sérica e saturação de transferrina).

Toxicidade do álcool benzílico

Efecient contém álcool benzílico como conservante. O álcool benzílico tem sido associado a eventos adversos graves e morte em pacientes pediátricos. A quantidade mínima de álcool benzílico na qual a toxicidade pode ocorrer não é conhecida. Bebês prematuros e com baixo peso ao nascer podem ter maior probabilidade de desenvolver toxicidade

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo de gluconato férrico de sódio em animais.

O gluconato férrico de sódio não foi genotóxico no teste de Ames ou no teste de micronúcleos de ratos. O gluconato férrico de sódio produziu um efeito clastogênico em um In vitro ensaio de aberração cromossômica em células ovárias de hamster chinês.

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos do gluconato férrico de sódio na fertilidade.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez B

Não há estudos adequados e bem controlados com Efecient em mulheres grávidas. Estudos de reprodução foram realizados em camundongos em doses de até 100 mg / kg / dia (300 mg / m² / dia) e em ratos com até 20 mg / kg / dia (120 mg / m² / dia). As doses em camundongos e ratos são 4 e 1,5 vezes a dose humana de 125 mg / dia (77 mg / m² / dia) em uma área de superfície corporal e não revelaram evidências de danos ao feto devido ao Efecient. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Efecient contém álcool benzílico como conservante. Não há resultados adversos conhecidos associados à exposição fetal ao álcool benzílico conservante através da administração materna de medicamentos; no entanto, o álcool benzílico conservante pode causar eventos adversos graves e morte quando administrado por via intravenosa a neonatos e bebês.

Mães de enfermagem

Não se sabe se Efecient é excretado no leite humano. É provável que o álcool benzílico presente no soro materno atravesse o leite humano e possa ser absorvido oralmente por um bebê que amamenta. Deve-se ter cuidado quando Efecient é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Efecient foram estabelecidas em pacientes pediátricos de 6 a 15 anos de idade. Segurança e eficácia em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade não foram estabelecidas.

Toxicidade e pediatria do álcool benzílico

O álcool benzílico conservante tem sido associado a eventos adversos graves e morte em pacientes pediátricos. A “síndrome de ofegante” (caracterizada pela depressão do sistema nervoso central, acidose metabólica, respirações ofegantes e altos níveis de álcool benzílico e seus metabólitos encontrados no sangue e na urina) tem sido associada a doses de álcool benzílico> 99 mg / kg / dia em neonatos e bebês com baixo peso ao nascer. Sintomas adicionais podem incluir deterioração neurológica gradual, convulsões, hemorragia intracraniana, anormalidades hematológicas, quebra da pele, insuficiência hepática e renal, hipotensão, bradicardia e colapso cardiovascular.

Embora as doses terapêuticas normais deste produto ofereçam quantidades de álcool benzílico substancialmente mais baixas do que as relatadas em associação com a “síndrome do ofegante”, a quantidade mínima de álcool benzílico na qual a toxicidade pode ocorrer não é conhecida. Bebês prematuros e com baixo peso ao nascer, bem como pacientes que recebem altas dosagens, podem ter maior probabilidade de desenvolver toxicidade. Os profissionais que administram este e outros medicamentos que contêm álcool benzílico devem considerar a carga metabólica diária combinada de álcool benzílico de todos os créditos.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos de Efecient não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição hepática, renal, ou função cardíaca, e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

As seguintes reações adversas graves são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem :

• Hipersensibilidade
• Hipotensão

Experiência em ensaios clínicos

Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

As reações adversas mais comumente relatadas (≥ 10%) em pacientes adultos foram náusea, vômito e / ou diarréia, reação no local da injeção, hipotensão, cãibras, hipertensão, tontura, eritrócitos anormais (por exemplo,., alterações na morfologia, cor ou número de glóbulos vermelhos), dispnéia, dor no peito, cãibras nas pernas e dor. Em pacientes de 6 a 15 anos de idade, as reações adversas mais comuns (≥ 10%) foram hipotensão, dor de cabeça, hipertensão, taquicardia e vômito.

Estudos A e B

Em estudos de doses múltiplas A e B (total de 126 pacientes adultos), as reações adversas emergentes do tratamento mais frequentes após Efecient foram:

Corpo como um todo : reação no local da injeção (33%), dor no peito (10%), dor (10%), astenia (7%), dor de cabeça (7%), fadiga (6%), febre (5%), mal-estar, infecção, abscesso , calafrios, rigores, carcinoma, síndrome do tipo gripe, sepse, tontura, fraqueza.

Sistema Nervoso : cãibras (25%), tontura (13%), parestesias (6%), agitação, sonolência, diminuição do nível de consciência.

Sistema Respiratório : dispnéia (11%), tosse (6%), infecções respiratórias superiores (6%), rinite, pneumonia.

Sistema Cardiovascular: hipotensão (29%), hipertensão (13%), síncope (6%), taquicardia (5%), bradicardia, vasodilatação, angina de peito, infarto do miocárdio, edema pulmonar.

Sistema Gastrointestinal : náusea, vômito e / ou diarréia (35%), anorexia, dor abdominal (6%), distúrbio retal, dispepsia, eructação, flatulência, distúrbio gastrointestinal, melena.

Sistema músculo-esquelético : cãibras nas pernas (10%), mialgia, artralgia, dor nas costas, dor no braço.

Pele e apêndices: prurido (6%), erupção cutânea, aumento da transpiração.

Sistema Geniturinário : infecção do trato urinário e menorragia.

Sentidos especiais : conjuntivite, rolagem dos olhos, olhos lacrimejantes, pálpebras inchadas, arcus senilis, vermelhidão dos olhos, diplopia e surdez.

Distúrbios metabólicos e nutricionais : hipercalemia (6%), edema generalizado (5%), edema nas pernas, edema periférico, hipoglicemia, edema, hipervolemia, hipocalemia.

Sistema Hematológico : eritrócitos anormais (11%) (mudanças na morfologia, cor ou número de glóbulos vermelhos), anemia, leucocitose, linfadenopatia.

Estudo C - Pediátrico

Pacientes pediátricos: Em um ensaio clínico de 66 pacientes em hemodiálise pediátrica deficientes em ferro, 6 a 15 anos de idade, inclusivo, que estavam recebendo um regime de dosagem estável de eritropoietina, as reações adversas mais comuns, ocorrendo em ≥ 5%, independentemente da dosagem do tratamento, foram: hipotensão (35%) dor de cabeça (24%) hipertensão (23%) taquicardia (17%) vômito (11%) febre (9%) náusea (9%) dor abdominal (9%) faringite (9%) diarréia (8%) infecção (8%) rinite (6%) e trombose (6%). Mais pacientes no grupo de doses mais altas (3,0 mg / kg) do que no grupo de doses mais baixas (1,5 mg / kg) apresentaram os seguintes eventos adversos: hipotensão (41% vs. 28%), taquicardia (21% vs. 13%), febre (15% vs. 3%), dor de cabeça (29% vs. 19%), dor abdominal (15% vs. 3%), náusea (12% vs. 6%), vômitos (12% vs. 9%), faringite (12% vs. 6%) e rinite (9% vs. 3%).

Experiência pós-marketing

No estudo de segurança pós-comercialização de dose única, 11% dos pacientes que receberam Efecient e 9,4% dos pacientes que receberam placebo relataram reações adversas. As reações adversas mais frequentes após Efecient foram: hipotensão (2%), náusea, vômito e / ou diarréia (2%), dor (0,7%), hipertensão (0,6%), reação alérgica (0,5%), dor no peito (0,5%) , prurido (0,5%) e dor nas costas (0,4%). Os seguintes eventos adicionais foram relatados em dois ou mais pacientes: hipertonia, nervosismo, boca seca e hemorragia.

No estudo de vigilância aberta de doses múltiplas, 28% dos pacientes receberam terapia concomitante com inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACEi). As incidências de intolerância ao medicamento ou eventos alérgicos suspeitos após a administração de Efecient na primeira dose foram de 1,6% em pacientes com uso concomitante de ACEi, em comparação com 0,7% em pacientes sem uso concomitante de ACEi. O paciente com um evento com risco de vida não estava em terapia com ACEi. Um paciente teve rubor facial imediatamente após a exposição do Efecient. Nenhuma hipotensão ocorreu e o evento foi resolvido rápida e espontaneamente sem intervenção além da retirada de drogas.

As seguintes reações adversas adicionais foram identificadas com o uso de Efecient a partir de relatos espontâneos pós-comercialização: reações anafiláticas do tipo, choque, perda de consciência, convulsão, descoloração da pele, palidez, flebite, disgeusia e hipoestesia.

Doses individuais superiores a 125 mg podem estar associadas a uma maior incidência e / ou gravidade de eventos adversos, com base em informações de relatórios espontâneos pós-comercialização. Esses eventos adversos incluíram hipotensão, náusea, vômito, dor abdominal, diarréia, tontura, dispnéia, urticária, dor no peito, parestesia e inchaço periférico.

Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

O complexo de ferro Efecient não é dializável.

Não há dados disponíveis sobre a overdose de Efecient em humanos. Dosagens excessivas de Efecient podem levar ao acúmulo de ferro nos locais de armazenamento, potencialmente levando à hemosiderose. Não administre Efecient a pacientes com sobrecarga de ferro.

Doses individuais superiores a 125 mg podem estar associadas a uma maior incidência e / ou gravidade de eventos adversos.

Efeciente em doses elementares de ferro de 125 mg / kg, 78,8 mg / kg, 62,5 mg / kg e 250 mg / kg causou mortes em camundongos, ratos, coelhos e cães, respectivamente. Os principais sintomas de toxicidade aguda foram diminuição da atividade, cambaleante, ataxia, aumento da frequência respiratória, tremor e convulsões.

Estudos farmacocinéticos intravenosos de dose única seqüencial múltipla foram realizados em 14 voluntários saudáveis com deficiência de ferro. Os critérios de entrada incluíram hemoglobina ≥ 10,5 gm / dL e saturação de transferrina ≤ 15% (TSAT) ou valor sérico de ferritina ≤ 20 ng / mL. No primeiro estágio, cada sujeito foi randomizado 1: 1 para injeção Efecient não diluída de 125 mg / h ou 62,5 mg / h. Cinco dias após a primeira etapa, cada sujeito foi rerandomizado 1: 1 para injeção Efecient não diluída de 125 mg / 7 min ou 62,5 mg / 4 min (> 15,5 mg / min).

Os níveis de pico do medicamento (Cmax) variaram significativamente por dose e taxa de administração com a Cmax mais alta observada no regime em que 125 mg foram administrados em 7 minutos (19,0 mg / L). A meia-vida de eliminação terminal do ferro ligado a drogas foi de aproximadamente 1 hora. A meia-vida variou em dose, mas não em taxa de administração. Os valores de meia-vida foram de 0,85 e 1,45 horas para os regimes de 62,5 mg / 4 min e 125 mg / 7 min, respectivamente. A depuração total de Efecient foi de 3,02 a 5,35 L / h. A AUC do ferro ligado Efecient variou em dose de 17,5 mg-h / L (62,5 mg) a 35,6 mg-h / L (125 mg). Aproximadamente 80% do ferro ligado a drogas foi entregue à transferrina como uma espécie de ferro iônico mononuclear dentro de 24 horas após a administração em cada regime de dosagem. O movimento direto de ferro de Efecient para transferrina não foi observado. A saturação média do pico de transferrina retornou ao início da linha de base em 40 horas após a administração de cada regime de dosagem.

Pediatria

Análises farmacocinéticas intravenosas de dose única foram realizadas em 48 pacientes em hemodiálise pediátrica com deficiência de ferro. Vinte e dois pacientes receberam 1,5 mg / kg de Efecient e 26 pacientes receberam 3,0 mg / kg de Efecient (dose máxima de 125 mg). Os valores médios de meia-vida de eliminação Cmax, AUC0-∞ e terminal após uma dose de 1,5 mg / kg foram de 12,9 mg / L, 95,0 mg · h / L e 2,0 horas, respectivamente. Os valores médios de meia-vida de eliminação Cmax, AUC0-∞ e terminal após uma dose de 3,0 mg / kg foram 22,8 mg / L, 170,9 mg · h / L e 2,5 horas, respectivamente.

In vitro experimentos demonstraram que menos de 1% das espécies de ferro no Efecient podem ser dialisadas através de membranas com tamanhos de poros correspondentes a 12.000 a 14.000 daltons por um período de até 270 minutos. Estudos humanos em pacientes com competência renal sugerem a insignificância clínica da excreção urinária.