Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 10.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Holandês-T
Dutasterida, Cloridrato De Tamsulosina
Tratamento com hiperplasia prostática benigna (BPH)
Holandês-T® (dutasterida e cloridrato de tansulosina) cápsulas estão indicadas para o tratamento da BPH sintomática em homens com próstata aumentada.
Limitações Da Utilização
Os produtos contendo dutasterida, incluindo Dutas-T, não são aprovados para a prevenção do câncer de próstata.
A dose recomendada de Dutas-T é de 1 cápsula (0, 5 mg de dutasterida e 0, 4 mg de cloridrato de tamsulosina) tomada uma vez por dia, aproximadamente 30 minutos após a mesma refeição todos os dias.
As cápsulas devem ser engolidas inteiras, não mastigadas nem abertas. O contacto com o conteúdo da cápsula Dutas-T pode resultar em irritação da mucosa orofaríngea.
Dutas-T está contra-indicado para utilização em:
- Gravidez. Em estudos de toxicidade na reprodução animal e no desenvolvimento, o dutasteride inibiu o desenvolvimento da genitália externa do feto masculino. Assim, o direito pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher paga. Se Dutas - t for utilizado durante a gravidez, ou se a doente gravar enquanto estiver a tomar Dutas-T, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
- Mulheres em idade fértil.
- Pacientes pediatricos.
- Doentes com hipersensibilidad clinicamente significativa anteriormente demonstrada (por ex., reacções cutâneas graves, angioedema, urticária, prurido, sintomas respiratórios) à dutasterida, outros inibidores da 5alpha-redutase, tamsulosina uo qualquer outro componente de Dutas-T.
AVISO
Incluído como parte da "PRECAUCAO" Seccao
PRECAUCAO
Hipotensão Ortostática
Tal como com outros antagonistas alfa-adrenérgicos, pode ocorrer hipotensão ortostática (hipotensão postural, tonturas e vertigens) em doentes tratados com produtos contendo tansulosina, incluindo Dutas-T, e pode resultar em síncope. Os doentes que iniciem o tratamento com Dutas-T devem ser advertidos para evitar situações em que a síncope possa resultar numa lesão.
Interacções Medicamentosas
Inibidores potentes da CYP3A4
Os produtos que contêm tamsulosina, incluindo Dutas-T, não devem ser co-administrados com fortes inibidores da CYP3A4 (por ex., o cetoconazol), uma vez que podem aumentar significativamente a exposição à tansulosina.
Inibidores moderados do CYP3A4, inibidores do CYP2D6 ou uma combinação de inibidores do CYP3A4 e do CYP2D6
Tamsulosin contendo produtos, incluindo Dutas-T, deve ser usado com precaução quando coadministered com moderada inibidores da CYP3A4 (por exemplo, eritromicina), forte (por exemplo, paroxetina) ou moderada (por exemplo, terbinafine) inibidores de CYP2D6, uma combinação de ambos CYP3A4 e CYP2D6 inibidores, ou em pacientes conhecido por ser pobre metabolizers da CYP2D6, como existe um potencial para um aumento significativo na tamsulosin de exposição.
Cimetidina
Recomenda-se precaução quando os medicamentos contendo tamsulosina, incluindo Dutas-T, são co-administrados com cimetidina.
Outros Antagonistas Alfa-Adrenérgicos
Os produtos contendo tamsulosina, incluindo Dutas-T, não devem ser co-administrados com outros antagonistas alfa-adrenérgicos devido ao aumento do risco de hipotensão sintomática.
Inibidores da fosfodiesterase-5 (PDE-5)
Recomenda-se precaução quando os antagonistas alfa-adrenérgicos, incluindo Dutas-T, são co-administrados com inibidores da PDE-5. Os antagonistas alfa-adrenérgicos e os inibidores da PDE-5 são ambos vasodilatadores que podem baixar a pressão arterial. O uso concomitante destas 2 classes de fármacos pode potencialmente causar hipotensão sintomática.
Varfarina
Deve ter-se precaução na administração concomitante de produtos contendo varfarina e tansulos, incluindo Dutas-T.
Efeitos no antigénio específico da próstata (PSA) e na utilização de PSA na detecção do cancro da próstata
A co-administração de dutasterida com tansulosina resultou em alterações semelhantes à ASC sérica, à semelhança da monoterapia com dutasterida.
Em ensaios clínicos, o dutasterida reduziu a concentração sérica de APs em aproximadamente 50% nos 3 a 6 meses de tratamento.. Esta diminuição foi previsível ao longo de toda a gama de valores APS em doentes com BPH sintomática, embora possa variar em indivíduos. O tratamento contendo dutasterida, incluindo Dutas-T, pode também causar diminuições no APS sérico na presença de cancro da próstata. . Para interpretar os APs em série em homens tratados com um produto contendo dutasterida, incluindo Dutas-T, deve ser estabelecido um novo APS inicial pelo menos 3 meses após o início do tratamento e o APS monitorizado periodicamente a partir daí.. Qualquer aumento confirmado do valor PSA mais baixo durante um tratamento contendo dutasterida, incluindo Dutas-T, pode sinalizar a presença de cancro da próstata e deve ser avaliado, mesmo que os níveis de PSA ainda estejam dentro do intervalo normal para homens que não estejam a tomar um inibidor da 5-alfa-redutase.. O incumprimento dos direitos-T pode também afectar os resultados dos testes PSA
Para interpretar um valor PSA isolado num homem tratado com Dutas-T, durante 3 meses ou mais, o valor PSA deve ser duplicado para comparação com os valores normais em homens não tratados.
A razão PSA livre para total (PSA por cento livre) permanece constante, mesmo sob a influência do dutasterida. Se os médicos optarem por usar PSA por cento livre como um auxílio na detecção de câncer de próstata em homens que recebem Dutas-T, nenhum ajuste ao seu valor parece ser necessário.
Aumento Do Risco De Cancro Da Próstata De Alto Grau
Em homens com idade entre 50 a 75 anos, com uma prévia negativa de biópsia para o câncer de próstata e uma linha de base de PSA entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL a tomar dutasterida no 4 ano de Redução por Dutasteride de Câncer de Próstata Eventos (REDUÇÃO) de avaliação, houve um aumento da incidência de Gleason 8 a 10 de câncer de próstata em comparação com os homens placebo (dutasterida 1.0% versus placebo 0.5%). Num ensaio clínico de 7 anos, controlado com placebo, com outro inibidor da 5-alfa-redutase (finasterida 5 mg, PROSCAR)®), foram observados resultados semelhantes para a pontuação de Gleason 8 a 10 carcinoma da próstata (finasterida 1, 8% versus placebo 1, 1%).
Os inibidores da 5-alfa-redutase podem aumentar o risco de desenvolvimento de cancro da próstata de alto grau. Não foi estabelecido se o efeito dos inibidores da 5-alfa-redutase na redução do volume da próstata ou factores relacionados com o ensaio influenciaram os resultados destes ensaios.
Avaliação De Outras Doenças Urológicas
Antes de iniciar o tratamento com Dutas-T, deve considerar-se outras condições urológicas que possam causar sintomas semelhantes. Além disso, o BPH e o câncer de próstata podem coexistir.
Exposição Das Mulheres-Risco Para O Feto Masculino
As cápsulas de Dutas-T não devem ser manuseadas por uma mulher grávida ou que possa engravidar. O dutasterida é absorvido através da pele e pode resultar em exposição fetal não intencional. Se uma mulher grávida ou susceptível de engravidar entrar em contacto com uma cápsula com fugas, a área de contacto deve ser lavada imediatamente com água e sabão.
Priapismo
O priapismo (erecção peniana dolorosa persistente não relacionada com a actividade sexual) tem sido associado (provavelmente menos de 1 em 50.000) à utilização de antagonistas alfa-adrenérgicos, incluindo tansulosina, que é um componente do Dutas-T. Uma vez que esta condição pode levar a impotência permanente se não for tratada adequadamente, os doentes devem ser avisados sobre a gravidade da doença.
Doação De Sangue
Os homens que estejam a ser tratados com um produto contendo dutasterida, incluindo Dutas-T, não devem doar sangue até que tenham decorrido pelo menos 6 meses após a última dose. O objectivo deste período diferido é impedir a administração do dutasteride a uma mulher grávida que recebe uma transfusão.
Síndrome Intraoperacional Da Íris Flexível
Durante a cirurgia da catarata e do glaucoma, foi observada síndrome da Flopeia intra-operatória (IFIS) em alguns doentes tratados ou previamente com antagonistas alfa-adrenérgicos, incluindo tansulosina, que é um componente de Dutas-T.
A maioria das notificações foram efectuadas em doentes a tomar o antagonista alfa-adrenérgico quando ocorreram IFIS, mas em alguns casos o antagonista alfa-adrenérgico foi interrompido antes da cirurgia.. Na maioria dos casos, o alfa-adrenérgicos, antagonistas tinha sido interrompido recentemente, antes da cirurgia (2 a 14 dias), mas em alguns casos, a IFI foi relatado após a pacientes tinham sido alfa-adrenérgicos, antagonistas para um período de tempo (5 semanas a 9 meses). IFIS é uma variante da síndrome da pequena pupila e é caracterizada pela combinação de uma íris flácida que se ondula em resposta a correntes de irrigação intra-operatórias, miose intra-operatória progressiva, apesar da dilatação pré-operatória com drogas padrão mydriáticas, e prolapso potencial da íris em direção às incisões de facoemulsificação.. O oftalmologista do paciente deve ser preparado para possíveis modificações na sua técnica cirúrgica, tais como a utilização de ganchos da íris, anéis de dilatação da íris, ou substâncias viscoelásticas
IFIS pode aumentar o risco de complicações oculares durante e após a operação. Não foi estabelecido o benefício da interrupção da terapêutica antagonista alfa-adrenérgico antes da cirurgia de catarata ou glaucoma. Não se recomenda o início da terapêutica com tansulosina em doentes para os quais está agendada a cirurgia de catarata ou glaucoma.
Alergia Ao Sulfa
Em doentes com alergia a sulfa, foi notificada raramente reacção alérgica à tansulosina. Se um doente comunicar alergia grave ou com risco de vida ao sulfa, deve ter-se precaução na administração de medicamentos contendo tamsulosina, incluindo Dutas-T.
Efeito Nas Características Do Sémen
Dutasterida
Efeitos do dutasterida 0.5 mg/dia nas características do sémen foram avaliados em voluntários normais com idades entre 18 e 52 anos (n = 27 dutasterida, n = 23 placebo) ao longo de 52 semanas de tratamento e 24 semanas de seguimento pós-tratamento. . Às 52 semanas, a média das reduções percentuais em relação aos valores basais na contagem total de espermatozóides, volume de sémen e motilidade do esperma foi de 23%, 26% e 18%, respectivamente, no grupo do dutasterida quando ajustado para as alterações a partir dos valores basais no grupo do placebo.. A concentração do esperma e a morfologia do esperma não foram afectadas. Após 24 semanas de seguimento, a variação percentual média na contagem total de espermatozóides no grupo de dutasterida permaneceu 23% inferior à linha de base. Enquanto a média de valores para todos os parâmetros seminais em todos os tempos-pontos permaneceram dentro da faixa de normalidade e não atendem a critérios predefinidos para um clinicamente mudança significativa (30%), 2 sujeitos no dutasteride grupo tinha diminuições na contagem de esperma de mais de 90% da linha de base em 52 semanas, com recuperação parcial em 24 semanas de acompanhamento. Desconhece-se o significado clínico do efeito do dutasterida nas características do sémen para a fertilidade de um doente individual.
Tamsulosina
Não foram avaliados os efeitos do cloridrato de tansulosina na contagem de espermatozóides ou na função do esperma.
Informação Do Aconselhamento Do Doente
Aconselha o paciente a ler a rotulagem aprovada pela FDA. (INFORMAÇÃO PARA O DOENTE).
Hipotensão Ortostática
Informe os doentes sobre a possível ocorrência de sintomas relacionados com hipotensão ortostática, tais como tonturas e vertigens, e sobre o risco potencial de síncope ao tomar Dutas-T. cuidado os doentes que iniciam o tratamento com Dutas-T para evitar situações em que a síncope possa resultar em lesões (por exemplo, condução, funcionamento de máquinas, realização de tarefas perigosas). Aconselhe os doentes a sentarem-se ou a deitarem-se aos primeiros sinais de hipotensão ortostática.
interaccao
Informe os doentes que Dutas-T não deve ser utilizado em associação com inibidores fortes do CYP3A4.
Monitorização PSA
Informe os doentes que o Dutas-T reduz os níveis séricos de APs em aproximadamente 50% no período de 3 a 6 meses após a terapêutica, embora possa variar consoante o indivíduo. Para os doentes que estão a ser submetidos a despiste de PSA, o aumento dos níveis de PSA durante o tratamento com Dutas-T pode sinalizar a presença de cancro da próstata e deve ser avaliado por um prestador de cuidados de saúde.
Risco De Cancro Da Próstata De Alto Grau
Informar aos pacientes que houve um aumento no grau elevado de câncer de próstata em homens tratados com inibidores da 5alpha (que são indicados para o tratamento de BPH), incluindo dutasteride, que é um componente do Dutas-T, em comparação com aqueles tratados com placebo em ensaios clínicos, olhando para o uso destas drogas para reduzir o risco de câncer de próstata.
Exposição Das Mulheres-Risco Para O Feto Masculino
Informe as doentes que as cápsulas Dutas-T não devem ser manuseadas por uma mulher grávida ou que possa engravidar devido ao potencial de absorção de dutasterida e ao risco potencial subsequente para um feto do sexo masculino em desenvolvimento. O dutasterida é absorvido através da pele e pode resultar em exposição fetal não intencional. Se uma mulher grávida ou uma mulher em idade fértil entrar em contacto com o derrame de cápsulas Dutas-T, a área de contacto deve ser lavada imediatamente com água e sabão.
Instruções De Utilização
As cápsulas Dutas-T devem ser engolidas inteiras, não mastigadas, esmagadas ou abertas. As cápsulas Dutas-T podem ficar deformadas e / ou descoloridas se forem mantidas a altas temperaturas. Se tal ocorrer, as cápsulas não devem ser utilizadas.
Priapismo
Informe os doentes sobre a possibilidade de priapismo como resultado do tratamento com Dutas-T ou outros medicamentos contendo antagonistas alfa-adrenérgicos. Informe os doentes que esta reacção é extremamente rara, mas pode levar a disfunção eréctil permanente se não for levada a atenção médica imediata.
Doação De Sangue
Informe os homens tratados com Dutas-T de que não devem doar sangue até pelo menos 6 meses após a última dose, para evitar que as mulheres grávidas recebam dutasterida através de transfusão sanguínea. Os níveis séricos de dutasterida são detectáveis durante 4 a 6 meses após o final do tratamento.
Síndrome intra-operatória da íris flexível (IFI))
Aconselhe os doentes que considerem a cirurgia de cataratas ou glaucoma a informar o oftalmologista que tomam ou tomaram Dutas-T, um medicamento contendo um antagonista alfa adrenérgico.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade
Não foram realizados estudos não clínicos com Dutas-T. a informação que se segue baseia-se em estudos realizados com dutasterida ou tansulosina.
Carcinogénese
Dutasterida
Um de carcinogenicidade de 2 anos de estudo foi conduzido em camundongos B6C3F1 em doses de 3, 35, 250 e 500 mg/kg/dia para machos e 3, 35, e 250 mg/kg/dia para o sexo feminino, aumento da incidência de benigna adenomas hepatocelulares observou-se a 250 mg/kg/dia (290-dobre a MRHD de 0,5-mg dose diária) em ratos do sexo feminino apenas. Foram detectados dois dos 3 principais metabolitos humanos em ratinhos. A exposição a estes metabolitos em ratinhos é inferior à dos seres humanos ou não é conhecida.
Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos Han Wistar, em doses de 1.5, 7.5, e 53 mg / kg / dia nos machos e 0.8, 6.3, e 15 mg / kg / dia nas mulheres, verificou-se um aumento de adenomas das células de Leydig nos testículos a 135 vezes a dose de MRHD (53 mg / kg / dia e mais). Verificou-se um aumento da incidência de hiperplasia das células de Leydig com 52 vezes a MRHD (doses masculinas de 7.5 mg / kg / dia ou mais). Foi demonstrada uma correlação positiva entre as alterações proliferativas nas células de Leydig e um aumento dos níveis circulantes de hormona luteinizante com inibidores da 5-alfa-redutase e é consistente com um efeito no eixo hipotalâmico-pituitária testicular após a inibição da 5-alfa-redutase.. Com doses tumorigénicas, os níveis hormonais luteinizantes em ratos aumentaram 167%. Neste estudo, os principais metabolitos humanos foram testados quanto à carcinogenicidade em aproximadamente 1 a 3 vezes a exposição clínica esperada.
Tamsulosina
Em um rato de carcinogenicidade de ensaio, sem aumentos na incidência de tumor foi observada em ratos administrados até 3 vezes a MRHD de 0,8 mg/dia (baseado na AUC do animal doses de até 43 mg/kg/dia em homens e 52 mg/kg/dia em fêmeas), com a excepção de um ligeiro aumento na freqüência de glândula mamária fibroadenomas em fêmeas de ratos recebendo doses de 5,4 mg/kg ou mais.
Num doseamento de carcinogenicidade, os ratinhos foram administrados até 8 vezes a MRHD da tansulosina (doses orais até 127 mg/kg/dia nos machos e 158 mg/kg/dia nas fêmeas). Não houve resultados significativos do tumor em ratos machos. Ratinhos fêmea tratados durante 2 anos com as 2 doses mais elevadas de 45 e 158 mg / kg / dia apresentaram aumentos estatisticamente significativos na incidência de fibroadenomas da glândula mamária (P< 0, 0001) e adenocarcinomas.
O aumento da incidência de neoplasias da glândula mamária em ratos fêmea e ratinhos foi considerado secundário à hiperprolactinemia induzida pela tansulosina. Desconhece-se se a tamsulosina eleva a prolactina no ser humano. Desconhece-se a relevância para o risco humano dos resultados dos tumores endócrinos mediados pela prolactina em roedores.
Mutagénese
Dutasterida
O dutasterida foi testado para a genotoxicidade num ensaio de mutagenese bacteriana (teste de Ames), num ensaio de aberração cromossómica em células de ovário de hamster chinês (CHO) e num ensaio de micronúcleo em ratos. Os resultados não indicaram qualquer potencial genotóxico do fármaco original. Dois metabolitos humanos principais também foram negativos no teste de Ames ou num teste de Ames abreviado.
Tamsulosina
A tamsulosina não apresentou qualquer evidência de potencial mutagénico. in vitro no teste de Ames de mutação reversa, ensaio de linfoma do Ratinho timidina cinase, ensaio de síntese não programada de reparação do ADN e ensaios de aberração cromossómica em células CHO ou linfócitos humanos. Não se verificaram efeitos mutagénicos na in vivo troca cromática irmã e teste de micronúcleo de rato.
Diminuição Da Fertilidade
Dutasterida
Tratamento de ratos machos sexualmente maduros com dutasterida a 0.1 a 110 vezes o MRHD (doses em animais de 0.05, 10, 50 e 500 mg/kg/dia para até 31 semanas) resultou em dose-e tempo-dependente diminui a fertilidade, redução da cauda epididymal (absoluta) da contagem de esperma, mas não concentração de espermatozóides (entre 50 e 500 mg/kg/dia), peso reduzido do epidídimo, próstata e vesículas seminais, e microscópico, alterações em órgãos reprodutivos masculinos. Os efeitos de fertilidade foram invertidos pela recuperação na semana 6 em todas as doses, e as contagens de esperma foram normais no final de um período de recuperação de 14 semanas.. A 5-alfa-redutase.as alterações relacionadas consistiram em vacuolização citoplasmática do epitélio tubular nos epidídimos e diminuição do conteúdo citoplasmático do epitélio, consistente com diminuição da actividade secretória na próstata e nas vesículas seminais.. As alterações microscópicas já não estavam presentes na semana 14 de recuperação no grupo de dose baixa e foram parcialmente recuperadas nos restantes grupos de tratamento.. Baixos níveis de dutasterida (0.6 a 17 ng/mL) foram detectados no soro de ratos fêmeas não tratados tratados tratados com doses de 10, 50 ou 500 mg/kg/dia durante 29 a 30 semanas.
Em um fertilidade estudo em fêmeas de ratos, a administração oral de dutasteride em doses de 0,05, 2.5, 12.5, e 30 mg/kg/dia resultou na redução do tamanho da ninhada, aumento da reabsorção do embrião e feminização de fetos do sexo masculino (diminuição da distância anogenital) de 2 para 10 vezes a MRHD (animal doses de 2,5 mg/kg/dia ou mais). O peso corporal Fetal também foi reduzido em menos de 0, 02 vezes a MRHD em ratos (0, 5 mg/kg/dia).
Tamsulosina
Os estudos em ratos revelaram uma redução significativa da fertilidade em machos, aproximadamente 50 vezes superior à MRHD, com base na AUC (doses diárias únicas ou múltiplas de 300 mg / kg / dia de cloridrato de tamsulosina). O mecanismo de diminuição da fertilidade em ratos machos é considerado um efeito do composto na formação do tampão vaginal, possivelmente devido a alterações no conteúdo do sémen ou alteração da ejaculação.. Os efeitos sobre a fertilidade foram reversíveis, mostrando melhoria 3 dias após uma dose única e 4 semanas após doses múltiplas.. Os efeitos na fertilidade masculina foram completamente invertidos no período de nove semanas após a interrupção da administração de doses múltiplas.. Doses múltiplas de 0.2 e 16 vezes a DMRH (doses em animais de 10 e 100 mg/kg/dia de cloridrato de tamsulosina) não alterou significativamente a fertilidade em ratos machos. Não foram avaliados os efeitos da tansulosina na contagem de espermatozóides ou na função do esperma.
Os estudos em ratos fêmeas revelaram reduções significativas na fertilidade após administração única ou múltipla de 300 mg/kg/dia de isómero R ou mistura racémica de cloridrato de tansulosina, respectivamente. Nos ratos fêmeas, as reduções na fertilidade após doses únicas foram consideradas como estando associadas a alterações na fertilização. A administração de doses múltiplas de 10 ou 100 mg/kg / dia da mistura racémica não alterou significativamente a fertilidade em ratos fêmeas.
As estimativas de múltiplos de exposição, comparando os estudos em animais com o MRHD para a dutasterida, baseiam-se na concentração sérica clínica no estado estacionário.
As estimativas de múltiplos de exposição, comparando os estudos em animais com a MRHD para a tamsulosina, baseiam-se na AUC.
Utilização Em Populações Específicas
Gravidez
Gravidez categoria X. não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas com Dutas-T ou seus componentes individuais.
Dutasterida
Dutasterida está contra-indicado para utilização em mulheres em idade fértil e durante a gravidez.. Dutasterida é um inibidor da 5-alfa-redutase que impede a conversão de testosterona em dihidrotestosterona( DHT), uma hormona necessária para o desenvolvimento normal dos órgãos genitais masculinos.. Em estudos de toxicidade na reprodução animal e no desenvolvimento, o dutasteride inibiu o desenvolvimento normal dos órgãos genitais externos nos fetos masculinos.. Assim, a dutasterida pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. . Se dutasterida for utilizada durante a gravidez ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar dutasterida, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
As anomalias nos órgãos genitais dos fetos do sexo masculino são uma consequência fisiológica esperada da inibição da conversão da testosterona em DHT por inibidores da 5-alfa-redutase.. Estes resultados são semelhantes aos observados em lactentes do sexo masculino com deficiência genética 5-alfa-redutase. Dutasterida é absorvida através da pele. Para evitar uma potencial exposição fetal, as mulheres grávidas ou susceptíveis de engravidar não devem manusear cápsulas contendo dutasterida, incluindo cápsulas Dutas-T. Se o contacto for feito com cápsulas com fugas, a área de contacto deve ser lavada imediatamente com água e sabão.. Dutasterida é secretada no sémen. A maior concentração medida de dutasterida no sémen no homem tratado foi de 14 ng/mL.. Considerando a exposição de uma mulher de 50 kg a 5 mL de sémen e a absorção a 100%, a concentração de dutasterida da mulher seria de cerca de 0.0175 ng / mL. Esta concentração é mais de 100 vezes menor do que as concentrações que produzem anomalias dos órgãos genitais masculinos em estudos em animais. O dutasterida liga-se fortemente às proteínas no sémen humano (superior a 96%), o que pode reduzir a quantidade de dutasterida disponível para absorção vaginal.
Num estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos fêmeas, a administração oral de dutasterida em doses 10 vezes inferiores à dose humana máxima recomendada (MRHD) de 0..5 mg por dia resultaram em anomalias dos órgãos genitais masculinos no feto (diminuição da distância anogenital a 0.5 mg / kg / dia), desenvolvimento dos mamilos, hipospadia e glândulas prepuciais distendidas na descendência masculina (em todas as doses de 0.05, 2.5, 12.5, e 30 mg / kg / dia). Foi observado um aumento das crias nados-mortos a 111 vezes a DMRH, e foi observado uma redução do peso corporal fetal com doses de cerca de 15 vezes a DMRH (dose animal de 2.5 mg / kg / dia). Observaram-se aumentos da incidência de alterações esqueléticas consideradas atrasos na ossificação associados à redução do peso corporal com doses cerca de 56 vezes superiores à dose MRHD (dose animal de 12.5 mg / kg / dia)
Num estudo embrionário-fetal de coelho, doses 28 a 93 vezes superiores à MRHD (doses em animais de 30, 100 e 200 mg/kg/dia) foram administradas por via oral durante o período de organogénese principal (dias de gestação 7 a 29) para abranger o período tardio de desenvolvimento dos órgãos genitais externos. A avaliação histológica da papila genital dos fetos revelou evidência de feminização do feto masculino em todas as doses. Um segundo embrião-feto estudo em coelhos em 0,3-a 53-dobre o clínico esperado de exposição (animal doses de 0,05, 0.4, 3.0, e 30 mg/kg/dia) também produziu evidência de feminização dos órgãos genitais em fetos do sexo masculino em todas as doses.
Num estudo de desenvolvimento oral pré e pós-natal em ratos, doses de dutasterida de 0.05, 2.5, 12.Foram administrados 5, ou 30 mg / kg / dia. Provas inequívocas de feminização dos órgãos genitais (i.e., diminuição da distância anogenital, aumento da incidência de hipospadia, desenvolvimento do mamilo) da descendência masculina ocorreu com 14 a 90 vezes a MRHD (doses em animais de 2.5 mg / kg / dia ou mais). Em 0.05-vezes a exposição clínica esperada (dose animal de 0.5 mg / kg / dia), a evidência de feminização foi limitada a uma pequena, mas estatisticamente significativa, diminuição na distância anogenital.. Doses em animais de 2.5 a 30 mg / kg / dia resultaram numa gestação prolongada nas fêmeas parentais e numa diminuição do tempo até à patência vaginal das crias femininas e numa diminuição do peso da próstata e das vesículas seminais nas crias masculinas.. Foram observados efeitos na resposta do recém-nascido a doses superiores ou iguais a 12.5 mg / kg / dia. Foram observados aumentos dos nados-mortos com 30 mg / kg / dia
Num estudo de desenvolvimento embrionário-fetal, macacos rhesus prenhes foram expostos por via intravenosa a um nível sanguíneo dutastérido comparável à concentração de dutasterida encontrada no sémen humano. . Dutasterida foi administrado nos dias 20 a 100 de gestação em doses de 400, 780, 1325 ou 2010 ng / dia (12 Macacos/grupo).). O desenvolvimento dos órgãos genitais externos masculinos da descendência dos macacos não foi afectado negativamente.. Redução do peso adrenal fetal, redução do peso da próstata fetal, e aumento do peso ovárico fetal e testículos foram observados na dose mais elevada testada em macacos. Com base na maior concentração medida de sémen de dutasterida no homem tratado (14 ng / mL), estas doses representam 0.8 a 16 vezes a exposição máxima potencial de uma mulher humana de 50 kg a 5 mL de sémen por dia de um homem tratado com dutasterida, assumindo uma absorção a 100% . (Estes cálculos baseiam-se nos níveis sanguíneos do fármaco original que são atingidos 32 a 186 vezes as doses diárias administradas a Macacos Grávidas, numa base ng/kg.). O dutasterida liga-se fortemente às proteínas do sémen humano (superior a 96%), reduzindo potencialmente a quantidade de dutasterida disponível para absorção vaginal.. Desconhece-se se coelhos ou macacos rhesus produzem algum dos principais metabolitos humanos.
As estimativas de múltiplos de exposição, comparando os estudos em animais com o MRHD para a dutasterida, baseiam-se na concentração sérica clínica no estado estacionário.
Tamsulosina
A administração de tansulosina a fêmeas grávidas em doses até aproximadamente 50 vezes superiores à exposição AUC terapêutica humana (dose animal de 300 mg/kg/dia) não revelou qualquer evidência de dano para o feto. A administração de cloridrato de tamsulosina a coelhas grávidas em doses até 50 mg/kg/dia não produziu qualquer evidência de lesão fetal. No entanto, devido ao efeito da dutasterida sobre o feto, Dutas-T está contra-indicado para utilização em mulheres grávidas. As estimativas de múltiplos de exposição, comparando os estudos em animais com a MRHD para a tamsulosina, baseiam-se na AUC.
mae
O Dutas-T está contra-indicado para utilização em mulheres em idade fértil, incluindo mulheres a amamentar. Desconhece-se se a dutasterida ou a tansulosina são excretadas no leite humano.
Uso Pediátrico
O Dutas-T está contra-indicado em doentes pediátricos. A segurança e eficácia do Dutas-T em doentes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso Geriátrico
De 1,610 indivíduos do sexo masculino tratados com coadministered dutasteride e tamsulosin no Combate julgamento, 58% dos indivíduos avaliados tinham idade de 65 e mais anos, e 13% dos indivíduos avaliados apresentavam idade de 75 anos e mais velhos. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes indivíduos e indivíduos mais jovens, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.
Compromisso Renal
O efeito da insuficiência renal na farmacocinética da dutasterida e da tansulosina não foi estudado utilizando Dutas-T. Uma vez que não é necessário um ajuste posológico para a dutasterida ou tansulosina em doentes com insuficiência renal moderada a grave (10≤ CLcr <30 mL / min / 1, 73 m2), não é necessário o ajuste posológico do Dutas-T em doentes com compromisso renal moderado a grave. No entanto, doentes com doença renal terminal (CLcr<10 mL / min / 1, 73 m2) não foram estudados.
hepatica
O efeito do compromisso hepático sobre a farmacocinética da dutasterida e da tansulosina não foi estudado utilizando Dutas-T. O texto que se segue reflecte a informação disponível para os componentes individuais.
Dutasterida
O efeito do compromisso hepático na farmacocinética do dutasterida não foi estudado. Uma vez que o dutasterida é extensivamente metabolizado, a exposição pode ser mais elevada em doentes com insuficiência hepática. No entanto, num ensaio clínico em que 60 indivíduos receberam 5 mg (10 vezes a dose terapêutica) por dia durante 24 semanas, não foram observados acontecimentos adversos adicionais em comparação com os observados com a dose terapêutica de 0, 5 mg.
Tamsulosina
Os doentes com compromisso hepático moderado não necessitam de um ajuste na dose de tansulosina. A tamsulosina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave.
Experiência Em Ensaios Clínicos
A eficácia e segurança clínicas da administração concomitante de dutasterida e tamsulosina, que são componentes individuais de Dutas-T, foram avaliadas num ensaio multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, em grupo paralelo (ensaio de associação com terapêutica com bloqueadores alfa ou Ensaio de combate). Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
- Como reacções adversas mais frequentes notificadas em indivíduos que receberam dutasterida e tansulosina co-administrados foram impotência, diminuição da libido, perturbações mamárias (incluindo aumento e sensibilidade mamárias), perturbações da ejaculação e tonturas. Os distúrbios da ejaculação ocorreram significativamente mais em indivíduos que receberam terapêutica de co-administração (11%) Em comparação com os que receberam dutasterida (2%) ou tansulosina (4%) em monoterapia.
- Uma interrupção fazer ensaio devido a reacções adversas ocorreu em 6% dos indivíduos que receberam dutasterida e tansulosina co-administrados e em 4% dos indivíduos que receberam dutasterida uo tansulosina em monoterapia. A reacção adversa mais frequentemente em todos os braços de tratamento condutor à suspensão do sistema foi a desfinanciamento erettil (1% a 1, 5%).
No ensaio de combate, mais de 4.800 indivíduos do sexo masculino com BPH foram distribuídos aleatoriamente para receber 0..5 mg dutasterida, 0.4 mg de cloridrato de tamsulosina ou terapêutica de co-administração (0.5 mg dutasterida e 0.4 mg de cloridrato de tamsulosina) administrado uma vez por dia num ensaio em dupla ocultação de 4 anos. No geral, 1.623 já sujeitos receberam monoterapia com dutasteride, 1,611 sujeitos receberam monoterapia com tansulosina, e 1,610 sujeitos receberam a administração concomitante de terapia. A população tinha entre 49 e 88 anos (Idade Média: 66 anos) e 88% eram brancos. A tabela 1 resume as reacções adversas notificadas em pelo menos 1% dos indivíduos a receber terapêutica de co-administração e com uma incidência mais elevada do que os indivíduos a receber dutasterida ou tansulosina em monoterapia.
Quadro 1. Reacções adversas notificadas ao longo de um período de 48 meses em ≥1% dos indivíduos e mais frequentemente no grupo de terapêutica de co-administração do que no grupo de monoterapia com dutasterida uo tansulosina (combate) por Altura de fazer início fazer tratamento
reaccao | Reacção adversa tempo de início | ||||
Ano 1 | Ano 2 | Ano 3 | Ano 4 | ||
Meses 0-6 | Meses 7-12 | ||||
Co-administraçãoa | (n = 1. 610) | (n = 1. 527) | (n = 1. 428) | (n = 1. 283) | (n = 1. 200)) |
Dutasterida | (n = 1. 623) | (n = 1. 548) | (n = 1,464) | (n = 1,325) | (n = 1. 200)) |
Tamsulosina | (n = 1. 611) | (n = 1. 545) | (n = 1,468) | (n = 1. 281) | (n = 1,112) |
Ejaculaçãob, c | |||||
Co-administração | 7.8% | 1.6% | 1.0% | 0.5% | <0.1% |
Dutasterida | 1.0% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
Tamsulosina | 2.2% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
Impotênciac, d | |||||
Co-administração | 5.4% | 1.1% | 1.8% | 0.9% | 0.4% |
Dutasterida | 4.0% | 1.1% | 1.6% | 0.6% | 0.3% |
Tamsulosina | 2.6% | 0.8% | 1.0% | 0.6% | 1.1% |
Diminuição da libidoc, e | |||||
Co-administração | 4.5% | 0.9% | 0.8% | 0.2% | 0.0% |
Dutasterida | 3.1% | 0.7% | 1.0% | 0.2% | 0.0% |
Tamsulosina | 2.0% | 0.6% | 0.7% | 0.2% | <0.1% |
Doenças da mamaF | |||||
Co-administração | 1.1% | 1.1% | 0.8% | 0.9% | 0.6% |
Dutasterida | 0.9% | 0.9% | 1.2% | 0.5% | 0.7% |
Tamsulosina | 0.4% | 0.4% | 0.4% | 0.2% | 0.0% |
Tontura | |||||
Co-administração | 1.1% | 0.4% | 0.1% | <0.1% | 0.2% |
Dutasterida | 0.5% | 0.3% | 0.1% | <0.1% | <0.1% |
Tamsulosina | 0.9% | 0.5% | 0.4% | <0.1% | 0.0% |
a Co-administração = AVODART® 0, 5 mg uma vez por dia mais tansulina 0, 4 mg uma vez por dia. B Inclui anorgasmia, ejaculação retrógrada, diminuição fazer volume de sémen, diminuição da sensação orgásmica, alterações de fazer orgasmo, atraso da ejaculação, desordem da ejaculação, falha da ejaculação precoce ejaculação precoce. C Estas reacções adversas sexuais estão associadas ao tratamento com dutasterida (incluindo monoterapia e associação com tansulosina). Estas reacções adversas podem persistir após interrupção do tratamento. O papel do dutasteride nesta persistência é descendente. D Inclui financiamento e perturbação da excitação sexual. e Incluindo diminuição da líbido, perturbação da líbido, perdida da líbido, falta de financiamento sexual e sexo masculino disfuncional. F Inclui hipertrofia mamária, ginecomastia, inchaço mamário, dor mamária, sensibilidade mamária, dor nos mamilos e inchaço dos mamilos. |
Insuficiência Cardíaca
Em combate, após 4 anos de tratamento, a incidência de insuficiência cardíaca composta no grupo de co-administração (12 / 1, 610, 0.7%) foi maior do que em qualquer dos grupos de monoterapia: dutasterida, 2 / 1, 623 (0.1%) e tamsulosina, 9/1, 611( 0.6%). A insuficiência cardíaca compósita foi também examinada num ensaio separado de 4 anos, controlado com placebo, que avaliou o dutasterida em homens em risco de desenvolvimento de cancro da próstata.. A incidência de insuficiência cardíaca em indivíduos a tomar dutasterida foi 0.6% (26 / 4. 105) em comparação com 0.4% (15 / 4,126) nos indivíduos tratados com placebo. Em ambos os ensaios, A maioria dos indivíduos com insuficiência cardíaca teve co-morbilidades associadas a um risco aumentado de insuficiência cardíaca.. Assim, desconhece-se o significado clínico dos desequilíbrios numéricos na insuficiência cardíaca.. Não foi estabelecida uma relação causal entre o dutasterida em monoterapia ou co-administrado com tansulosina e a insuficiência cardíaca.. Não foi observado qualquer desequilíbrio na incidência de acontecimentos adversos cardiovasculares globais em qualquer dos ensaios clínicos.
Segue-se Informação adicional sobre reacções adversas em ensaios controlados com placebo com dutasterida ou tansulosina em monoterapia.
Dutasterida
Tratamento a longo prazo (até 4 anos))
Cancro da Pedra de alto grau: O ensaio REDUCE foi um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, que envolveu 8. 231 homens com idades compreendidas entre 50 e 75 anos com um PSA sérico de 2.5 ng / mL a 10 ng / mL e uma biópsia da próstata negativa nos 6 meses anteriores.. Os indivíduos foram aleatorizados para receber placebo (n = 4. 126) ou 0.Doses diárias de 5 mg de dutasterida (n = 4, 105) até 4 anos. A Idade Média foi de 63 anos e 91% eram brancos. Os indivíduos foram submetidos a biópsias programadas da próstata com mandato protocolar aos 2 e 4 anos de tratamento ou tiveram "biópsias por causa" em tempos não programados, se clinicamente indicado. Verificou-se uma maior incidência da pontuação de Gleason 8 a 10 carcinoma da próstata em homens tratados com dutasterida (1.0%) comparativamente com os homens tratados com placebo (0.5%). Num ensaio clínico controlado com placebo, com a duração de 7 anos, com outro inibidor da 5-alfa-redutase( finasterida 5 mg, PROSCAR), foram observados resultados semelhantes na pontuação de Gleason 8 a 10 carcinoma da próstata (finasterida 1.8% versus placebo 1.1%)
Não foi demonstrado qualquer benefício clínico em doentes com cancro da próstata tratados com dutasterida.
Doenças Dos Órgãos Genitais E Da Mama
Nos 3 ensaios Pivot controlados com placebo com o dutasterida, a cada 4 anos de duração, não houve evidência de aumento das reacções adversas sexuais (impotência, diminuição da libido e distúrbios da ejaculação) ou doenças da mama com duração aumentada do tratamento. Entre estes 3 ensaios, houve 1 caso de cancro da mama no grupo do dutasterida e 1 caso no grupo do placebo. Não foram notificados casos de cancro da mama em qualquer grupo de tratamento no ensaio de combate de 4 anos ou no ensaio de redução de 4 anos.
Desconhece-se actualmente a relação entre o uso a longo prazo de dutasterida e a neoplasia mamária masculina.
Tamsulosina
De acordo com o tamsulosin informação de prescrição, em dois 13-semana de ensaios de tratamento com tansulosina em monoterapia, reações adversas que ocorrem em pelo menos 2% dos indivíduos que receberam 0,4 mg tamsulosin hydrochloride e a uma incidência maior do que em indivíduos que receberam o placebo foram: infecção, astenia, dor nas costas, dor no peito, sonolência, insônia, rinite, faringite, tosse aumentada, sinusite, e diarréia.
Sinais e sintomas de Ortostase
De acordo com o tamsulosin informação de prescrição, em ensaios clínicos com tansulosina em monoterapia, um positivo ortostática resultado do teste foi observada em 16% (81/502) de indivíduos que receberam 0,4 mg tamsulosin hydrochloride versus 11% (54/493) de indivíduos que receberam placebo. Uma vez que a ortostase foi detectada mais frequentemente nos indivíduos tratados com tansulosina do que nos indivíduos tratados com placebo, existe um risco potencial de síncope.
Frequente (≥1 / 10)
As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação dos componentes individuais do Dutas-T. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco. Estas reacções foram escolhidas para inclusão devido a uma combinação da sua gravidade, frequência de notificação ou potencial nexo causal com a exposição ao fármaco.
Dutasterida
Doenças Do Sistema Monetário: Reacções de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, prurido, urticária, edema localizado, reacções cutâneas graves e angioedema.
Neoplasia: Cancro da mama masculino.
Perturbações Do Foro Psiquiátrico: Comprimido.
Doenças dos órgãos gerais e da mama: Dor Testicular e inchaço testicular.
Tamsulosina
Doenças Do Sistema Monetário: Foram notificadas reacções de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária, prurido, angioedema e problemas respiratórios com novas administrações em alguns casos.
Cardiopatias: Palpitações, dispneia, fibrilhação auricular, arritmia e taquicardia.
Afecções Cutâneas: Descamação cutânea, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa.
Doenças Gastrointestinais: Obstipação, vómitos, boca seca.
Doenças dos órgãos gerais e da mama: Priapismo. Respiratório: Epistaxe.
Vasculopatias: Hipotensao.
Afecções Oftalmológicas: Visão turva, diminuição da visão. Durante a cirurgia da catarata e glaucoma, uma variante da síndrome da pequena pupila conhecida como síndrome da íris Floppy intra–operatória (IFIS) associada à terapêutica antagonista alfa–adrenérgica.
Não estão disponíveis dados relativos à sobredosagem com Dutas-T. O texto que se segue reflecte a informação disponível para cada componente.
Dutasterida
Em ensaios voluntários, foram administradas doses únicas de dutasterida até 40 mg (80 vezes a dose terapêutica) durante 7 dias, sem preocupações de segurança significativas. Num ensaio clínico, foram administradas doses diárias de 5 mg (10 vezes a dose terapêutica) a 60 indivíduos durante 6 meses, sem efeitos adversos adicionais aos observados com doses terapêuticas de 0, 5 mg.
Não existe antídoto específico para o dutasterida. Assim, em casos de suspeita de sobredosagem deve ser administrado tratamento sintomático e de suporte, conforme apropriado, tendo em consideração a longa semi-vida do dutasterida.
Tamsulosina
Se a sobredosagem de tansulosina conduzir a hipotensão , o suporte do sistema cardiovascular é de primeira importância. Restauração da pressão arterial e normalização da frequência cardíaca pode ser realizada mantendo o paciente na posição supina. Se esta medida for inadequada, então a administração de fluidos intravenosos deve ser considerada. Se necessário, devem utilizar-se vasopressores e a função renal deve ser monitorizada e suportada conforme necessário. Os dados laboratoriais indicam que a tansulosina se liga às proteínas em 94% a 99%, pelo que é improvável que a diálise traga benefícios.
Dutasterida
Efeito na 5 alfa-dihidrotestosterona e testosterona
O efeito máximo das doses diárias de dutasterida na redução da DHT é dependente da dose e é observado dentro de 1 a 2 semanas. Após 1 e 2 semanas de administração diária com 0, 5 mg de dutasterida, as concentrações séricas médias de DHT foram reduzidas em 85% e 90%, respectivamente. Em doentes com BPH tratados com 0, 5 mg/dia de dutasterida durante 4 anos, a diminuição mediana da DHT sérica foi de 94% ao fim de 1 ano, 93% ao fim de 2 anos e 95% ao fim de 3 e 4 anos. O aumento mediano da testosterona sérica foi de 19% aos 1 e 2 anos, 26% aos 3 anos e 22% aos 4 anos, mas os níveis médio e médio permaneceram dentro do intervalo fisiológico.
Em doentes com BPH tratados com 5 mg / dia de dutasterida ou placebo até 12 semanas antes da ressecção transuretral da próstata, as concentrações médias de DHT no tecido prostático foram significativamente inferiores no grupo de dutasterida comparativamente com placebo (784 e 5. 793 pg/g, respectivamente,P<0.001). As concentrações médias de testosterona nos tecidos prostáticos foram significativamente mais elevadas no grupo do dutasterida do que no grupo do placebo (2. 073 e 93 pg/g, respectivamente).,P<0.001).
Adult males with genetically inherited type 2 5-alpha-reductase deficiency also have decreased DHT levels. These 5-alpha-reductase-deficient males have a small prostate gland throughout life and do not develop BPH. Except for the associated urogenital defects present at birth, no other clinical abnormalities related to 5-alpha-reductase deficiency have been observed in these individuals.Efeitos noutras hormonas
Em voluntários saudáveis, 52 semanas de tratamento com 0, 5 mg/dia de dutasterida (n = 26) não resultaram em alterações clinicamente significativas em comparação com placebo (n = 23) na globulina de ligação à hormona sexual, estradiol, hormona luteinizante, hormona folículo-estimulante, tiroxina (T4 livre) e dehidroepiandrosterona. Foram observados aumentos médios da testosterona total após 8 semanas, corrigidos dos valores iniciais, estatisticamente significativos, comparativamente com o placebo (97, 1 ng/dL)., P<0, 003) e hormona estimulante da tiróide às 52 semanas (0, 4 mcIU/mL), P<0.05). A mediana das Alterações percentuais em relação à linha de base no grupo dutasterida foi de 17, 9% para a testosterona às 8 semanas e de 12, 4% para a hormona estimuladora da tiróide às 52 semanas. Após a interrupção do dutasterida durante 24 semanas, os níveis médios de testosterona e hormona estimuladora da tiróide voltaram à linha de base no grupo de indivíduos com dados disponíveis na visita. Em indivíduos com BPH tratados com dutasterida num grande ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, verificou-se um aumento percentual mediano da hormona luteinizante de 12% aos 6 meses e 19% aos 12 e 24 meses.
Outros Efeitos
O painel lipídico plasmático e a densidade mineral óssea foram avaliados após 52 semanas de dutasterida 0, 5 mg uma vez por dia em voluntários saudáveis. Não se verificou qualquer alteração na densidade mineral óssea medida pela absorptiometria de raios-x de energia dupla em comparação com o placebo ou com a linha de base. Além disso, o perfil lipídico plasmático (ou seja, colesterol total, lipoproteínas de baixa densidade, lipoproteínas de alta densidade e triglicéridos) não foi afectado pelo dutasterida. Não foram observadas alterações clinicamente significativas nas respostas da hormona adrenocorticotrópica à estimulação da hormona adrenocorticotrópica (ACTH) num subgrupo da população (n = 13) do ensaio de voluntários saudáveis com a duração de 1 ano.
A farmacocinética da dutasterida e da tansulosina de Dutas-T é comparável à farmacocinética da dutasterida e da tansulosina quando administradas separadamente.
Absorcao
Os parâmetros farmacocinéticos de dutasterida e tansulosina observados após a administração de Dutas-T num ensaio cruzado parcial de dose única, aleatorizado, de 3 períodos, estão resumidos no quadro 2 abaixo.
Quadro 2. Média aritmética (DP) Da dutasterida e tansulina séries nos parâmetros farmacêuticos de dose única em condições de alimentação
Componente | N | AUC (0-t) (ng h / mL) | Cmax (ng/mL)))) | Tmax (h)a | t½ (h) |
Dutasterida | 92 | 39.6 (23.1) | 2.14 (0.77) | 3.00 (1.00-10.00) | |
Tamsulosina | 92 | 187.2 (95.7) | 11.3 (4.44) | 6.00 (2.00-24.00) | 13.5 (3.92)B |
a Mediana (intervalo). B N = 91. |
Dutasterida
Após a administração de uma dose única de 0, 5 mg de uma cápsula de gelatina mole, o tempo até à biodisponibilidade absoluta máxima em 5 indivíduos saudáveis é de aproximadamente 60% (intervalo: 40% a 94%).
Tamsulosina
A absorção de tansulosina é essencialmente completa (>90%) após administração oral de cápsulas de cloridrato de tansulosina de 0, 4 mg em jejum. A tamsulosina apresenta uma cinética linear após administração única e múltipla, alcançando concentrações no estado estacionário ao quinto dia de administração uma vez por dia.
Efeito Dos Alimentos
Os alimentos não afectam a farmacocinética da dutasterida após a administração de Dutas-T. contudo, observou-se uma diminuição média de 30% na Cmax de tansulosina quando o Dutas-T foi administrado com alimentos, semelhante à observada quando a monoterapia com tansulosina foi administrada com alimentos versus em jejum.
Distribuicao
Dutasterida
Os dados farmacocinéticos após doses orais únicas e repetidas mostram que o dutasterida tem um grande volume de distribuição (300 a 500 L). O dutasterida liga-se fortemente à albumina plasmática (99, 0%) e à glicoproteína ácida alfa-1 (AAG, 96, 6%).
Em um julgamento de indivíduos saudáveis (n = 26) recebendo dutasteride 0.5 mg/dia, por 12 meses, sêmen dutasteride concentrações média de 3,4 ng/mL (faixa: 0,4 a 14 ng/mL) em 12 meses e, semelhante ao soro, obtido em estado estacionário concentrações de 6 meses. Em média, aos 12 meses 11, 5% das concentrações séricas de dutasterida dividiram-se em sémen.
Tamsulosina
O volume médio de distribuição aparente de tansulosina no estado estacionário após administração intravenosa a 10 adultos saudáveis do sexo masculino foi de 16 L, O que sugere a distribuição em fluidos extracelulares no organismo.
A tamsulosina liga-se extensamente às proteínas plasmáticas humanas (94% a 99%), principalmente à AAG, com ligação linear num amplo intervalo de concentrações (20 a 600 ng/mL). Os resultados do 2-way in vitro estudos indicam que a ligação da tansulosina às proteínas plasmáticas humanas não é afectada pela amitriptilina, diclofenac, gliburida, sinvastatina mais metabolito do ácido simvastatina-hidroxi, varfarina, diazepam ou propranolol. Do mesmo modo, a tamsulosina não teve qualquer efeito na extensão da ligação destes medicamentos.
Metabolismo
Dutasterida
O dutasterida é extensivamente metabolizado em humanos. In vitro estudos mostraram que o dutasterida é metabolizado pelas isoenzimas CYP3A4 e CYP3A5. Ambas as isoenzimas produziram os metabolitos 4'-hidroxidutasterida, 6-hidroxidutasterida e 6,4'-dihidroxidutasterida. Além disso, o metabolito 15-hidroxidutasterido foi formado pela CYP3A4. Dutasterida não é metabolizada in vitro pelas isoenzimas humanas do citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. No soro humano seguinte dosagem para estado estacionário, inalterado dutasteride, 3 principais metabólitos (4'-hydroxydutasteride, 1,2-dihydrodutasteride, e 6-hydroxydutasteride), e 2 menores de metabólitos (6,4'-dihydroxydutasteride e 15-hydroxydutasteride), tal como avaliado por espectrometria de massa de resposta, foram detectadas. A estereoquímica absoluta das adições hidroxila nas posições 6 e 15 não é conhecida. In vitro, os metabolitos 4'-hidroxidutasterida e 1,2-dihidrodutasterida são muito menos potentes do que o dutasterida contra ambas as isoformas da 5α-redutase humana. A actividade do 6β-hidroxidutasterida é comparável à do dutasterida.
Tamsulosina
Não existe bioconversão enantiomérica da tamsulosina [isómero R ( -)] para o isómero S( ) no ser humano. A tamsulosina é extensamente metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 no fígado e menos de 10% da dose é excretada na urina na forma inalterada. Contudo, o perfil farmacocinético dos metabolitos no ser humano não foi estabelecido. In vitro estudos indicam que o CYP3A4 e o CYP2D6 estão envolvidos no metabolismo da tamsulosina, bem como alguma pequena participação de outras isoenzimas CYP. A inibição das enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos pode levar a um aumento da exposição à tansulosina. Os metabolitos da tansulosina sofrem uma conjugação extensa com glucuronido ou sulfato antes da excreção renal.
As incubações com microssomas hepáticos humanos não mostraram evidência de interacções metabólicas clinicamente significativas entre tansulosina e amitriptilina, albuterol, gliburida e finasterida. No entanto, os resultados in vitro os testes da interacção tansulosina com diclofenac e varfarina foram equívocos.
Excrecao
Dutasterida
O dutasterida e os seus metabolitos foram excretados principalmente nas fezes.. Em percentagem da dose, observou-se aproximadamente 5% de dutasterida inalterada (aproximadamente 1% a aproximadamente 15%) e 40% de metabolitos relacionados com dutasterida (aproximadamente 2% a aproximadamente 90%).%). Apenas vestígios de dutasterida inalterada foram encontrados na urina (<1%). Assim, em média, a dose não contabilizada aproximava-se dos 55% (intervalo: 5% a 97%).%). A semi-vida de eliminação terminal do dutasterida é de aproximadamente 5 semanas no estado estacionário.. A concentração sérica média de dutasterida no estado estacionário foi de 40 ng/mL após 0..5 mg / dia durante 1 ano. Após a administração diária, as concentrações séricas de dutasterida atingem 65% da concentração no estado estacionário após 1 mês e aproximadamente 90% após 3 meses.. Devido à longa semi-vida do dutasterida, as concentrações séricas permanecem detectáveis (superiores a 0.1 ng / mL) até 4 a 6 meses após interrupção do tratamento
Tamsulosina
Aquando da administração da dose marcada radioactivamente de tansulosina a 4 voluntários saudáveis, 97% da radioactividade administrada foi recuperada, representando a urina (76%) a via primária de excreção em comparação com fezes (21%) durante 168 horas.
Após administração intravenosa ou oral de uma formulação de libertação imediata, a semi-vida de eliminação da tansulosina no plasma varia entre 5 e 7 horas. Devido à farmacocinética controlada pela taxa de absorção com cápsulas de cloridrato de tamsulosina, a semi-vida aparente de tamsulosina é de aproximadamente 9 a 13 horas em voluntários saudáveis e de 14 a 15 horas na população alvo.
A tamsulosina sofre uma depuração restritiva no ser humano, com uma depuração sistémica relativamente baixa (2, 88 L/h).