Duocetz

Duocetz é uma combinação fixa de substâncias ativas. Em caso de sobredosagem, os sintomas podem incluir os sinais e sintomas de toxicidade do cloridrato de tramadol ou paracetamol ou de ambos os ingredientes ativos.

Sintomas de sobredosagem do cloridrato de tramadol :

Em princípio, na intoxicação com cloridrato de tramadol, são esperados sintomas semelhantes aos de outros analgésicos de ação central (opióides). Isso inclui, em particular, miose, vômito, colapso cardiovascular, distúrbios da consciência até o coma, convulsões e depressão respiratória até a parada respiratória.

Sintomas de sobredosagem com paracetamol :

Uma overdose é particularmente preocupante em crianças pequenas. Os sintomas de superdosagem de paracetamol nas primeiras 24 horas são palidez, náusea, vômito, anorexia e dor abdominal. Os danos no fígado podem se tornar aparentes 12 a 48 horas após a ingestão. Podem ocorrer anormalidades no metabolismo da glicose e acidose metabólica. No envenenamento grave, a insuficiência hepática pode progredir para encefalofatia, coma e morte. A insuficiência renal aguda com necrose tubular aguda pode se desenvolver mesmo na ausência de danos graves no fígado. Arritmias cardíacas e pancreatite foram relatadas.

Danos no fígado são possíveis em adultos que tomaram 7,5-10 g ou mais de paracetamol. Considera-se que quantidades excessivas de um metabolito tóxico (geralmente adequadamente desintoxicadas pela glutationa quando doses normais de paracetamol são ingeridas) tornam-se irreversivelmente ligadas ao tecido hepático.

Tratamento de emergência :

- Transfira imediatamente para uma unidade especializada.

- Mantenha as funções respiratórias e circulatórias

- Antes de iniciar o tratamento, deve ser colhida uma amostra de sangue o mais rapidamente possível após uma sobredosagem, a fim de medir a concentração plasmática de paracetamol e tramadol e para realizar testes hepáticos.

- Realize testes hepáticos no início (de overdose) e repita a cada 24 horas. Geralmente é observado um aumento nas enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), que normaliza após uma ou duas semanas.

- Esvazie o estômago fazendo com que o paciente vomite (quando estiver consciente) por irritação ou lavagem gástrica.

- Devem ser instituídas medidas de apoio, como manter a patência das vias aéreas e manter a função cardiovascular; naloxona deve ser usado para reverter a depressão respiratória; os ajustes podem ser controlados com diazepam.

- O cloridrato de tramadol é minimamente eliminado do soro por hemodiálise ou hemofiltração. Portanto, o tratamento da intoxicação aguda com Duocetz com hemodiálise ou hemofiltração por si só não é adequado para desintoxicação.

O tratamento imediato é essencial no tratamento da sobredosagem com paracetamol. Apesar da falta de sintomas iniciais significativos, os pacientes devem ser encaminhados ao hospital com urgência para atendimento médico imediato e qualquer adulto ou adolescente que tenha ingerido cerca de 7,5 g ou mais de paracetamol nas 4 horas anteriores ou qualquer criança que tenha ingerido> 150 mg / kg de paracetamol nas 4 horas anteriores deve ser gástrico lavagem. As concentrações de paracetamol no sangue devem ser medidas mais tarde do que 4 horas após a overdose, a fim de avaliar o risco de desenvolver danos no fígado (através do nomograma de overdose de paracetamol). Pode ser necessária a administração de metionina oral ou N-acetilcisteína intravenosa (NAC) que pode ter um efeito benéfico até pelo menos 48 horas após a overdose. A administração de NAC intravenoso é mais benéfica quando iniciada dentro de 8 horas após a ingestão de overdose. No entanto, o NAC ainda deve ser administrado se o tempo de apresentação for superior a 8 horas após a overdose e continuar para um curso completo de terapia. O tratamento com NAC deve ser iniciado imediatamente quando houver suspeita de overdose maciça. Medidas gerais de suporte devem estar disponíveis.

Independentemente da quantidade relatada de paracetamol ingerida, o antídoto para paracetamol, NAC, deve ser administrado por via oral ou intravenosa, o mais rápido possível, se possível, dentro de 8 horas após a overdose.

Apresentação Clínica

ULTRACET é um medicamento combinado. A apresentação clínica de sobredosagem pode incluir os sinais e sintomas de toxicidade do tramadol, toxicidade do acetaminofeno ou ambos. Os sintomas iniciais da superdosagem com tramadol podem incluir depressão respiratória e / ou convulsões. Os sintomas iniciais observados nas primeiras 24 horas após uma overdose de acetaminofeno são: anorexia, náusea, vômito, mal-estar, palidez e diaforese.

Tramadol

A superdosagem aguda com tramadol pode ser manifestada por depressão respiratória, sonolência progredindo para estupor ou coma, flacidez muscular esquelética, pele fria e úmida, pupilas restritas e, em alguns casos, edema pulmonar, bradicardia, hipotensão, obstrução parcial ou completa das vias aéreas, ronco atípico, convulsões e morte. A midríase marcada em vez de miose pode ser observada com hipóxia em situações de overdose.

Mortes por overdose foram relatadas com abuso e uso indevido de tramadol. A análise dos relatos de casos indicou que o risco de overdose fatal aumenta ainda mais quando o tramadol é abusado simultaneamente com álcool ou outros depressores do SNC, incluindo outros opióides.

Acetaminofeno

Na sobredosagem aguda de acetaminofeno, a necrose hepática potencialmente fatal dependente da dose é o efeito adverso mais grave. Necrose tubular renal, coma hipoglicêmico e trombocitopenia também ocorrem. Níveis plasmáticos de acetaminofeno> 300 mcg / mL 4 horas após a ingestão oral foram associados a danos hepáticos em 90% dos pacientes; Prevê-se um dano hepático mínimo se os níveis plasmáticos de 4 horas forem <150 mcg / mL ou <37,5 mcg / mL 12 horas após a ingestão. Os primeiros sintomas após uma overdose potencialmente hepatotóxica podem incluir: náusea, vômito, diaforese e mal-estar geral. Evidências clínicas e laboratoriais de toxicidade hepática podem não ser aparentes até 48 a 72 horas após a ingestão.

Tratamento de overdose

Uma overdose única ou múltipla de medicamentos com tramadol e acetaminofeno é uma overdose potencialmente letal de polidrogas, e recomenda-se a consulta com um centro regional de controle de intoxicações. O tratamento imediato inclui o apoio à função cardiorespiratória e medidas para reduzir a absorção de drogas. Oxigênio, fluidos intravenosos, vasopressores, ventilação assistida e outras medidas de suporte devem ser empregados conforme indicado.

Tramadol

Em caso de sobredosagem, as prioridades são o restabelecimento de uma patente e vias aéreas protegidas e a instituição de ventilação assistida ou controlada, se necessário. Empregue outras medidas de suporte (incluindo oxigênio e vasopressores) no tratamento de choque circulatório e edema pulmonar, conforme indicado. Parada cardíaca ou arritmias exigirão técnicas avançadas de suporte à vida.

Os antagonistas dos opióides, naloxona ou nalmefeno, são antídotos específicos para depressão respiratória resultantes de overdose de opióides.

Para depressão respiratória ou circulatória clinicamente significativa secundária à overdose de tramadol, administre um antagonista opióide. Antagonistas opióides não devem ser administrados na ausência de depressão respiratória ou circulatória clinicamente significativa secundária à overdose de tramadol.

Embora a naloxona reverta alguns, mas não todos, sintomas causados por superdosagem com tramadol, o risco de convulsões também aumenta com a administração de naloxona. Nos animais, as convulsões após a administração de doses tóxicas de ULTRACET podem ser suprimidas com barbitúricos ou benzodiazepínicos, mas foram aumentadas com naloxona. A administração de naloxona não mudou a letalidade de uma overdose em camundongos. Não se espera que a hemodiálise seja útil em uma overdose, pois remove menos de 7% da dose administrada em um período de diálise de 4 horas.

Como se espera que a duração da reversão dos opióides seja menor que a duração da ação do tramadol no ULTRACET, monitore cuidadosamente o paciente até que a respiração espontânea seja restabelecida com segurança. Se a resposta a um antagonista opióide for subótima ou apenas breve por natureza, administre antagonista adicional, conforme indicado pelas informações de prescrição do produto.

Em um indivíduo fisicamente dependente de opioides, a administração da dose usual recomendada do antagonista precipitará uma síndrome de abstinência aguda. A gravidade dos sintomas de abstinência experimentados dependerá do grau de dependência física e da dose do antagonista administrado. Se for tomada uma decisão para tratar a depressão respiratória grave no paciente fisicamente dependente, a administração do antagonista deve ser iniciada com cuidado e titulação com doses menores que o normal do antagonista.

Acetaminofeno

Se houver suspeita de overdose de acetaminofeno, obtenha um ensaio sérico de acetaminofeno o mais rápido possível, mas o mais tardar 4 horas após a ingestão oral. Obtenha estudos de função hepática inicialmente e repita em intervalos de 24 horas. Administre o antídoto N-acetilcisteína (NAC) o mais cedo possível. Como um guia para o tratamento da ingestão aguda, o nível de acetaminofeno pode ser plotado contra o tempo desde a ingestão oral em um nomograma Rumack-Matthew). A linha tóxica mais baixa no nomograma é equivalente a 150 mcg / mL às 4 horas e 37,5 mcg / mL às 12 horas. Se o nível sérico estiver acima da linha inferior, administre todo o curso do tratamento com NAC. Retenha a terapia com NAC se o nível de acetaminofeno estiver abaixo da linha inferior.

A descontaminação gástrica com carvão ativado deve ser administrada imediatamente antes da N-acetilcisteína (NAC) para diminuir a absorção sistêmica se se souber ou se suspeitar que a ingestão de acetaminofeno ocorreu dentro de algumas horas após a apresentação. Os níveis séricos de acetaminofeno devem ser obtidos imediatamente se o paciente apresentar 4 horas ou mais após a ingestão para avaliar o risco potencial de hepatotoxicidade; os níveis de acetaminofeno desenhados menos de 4 horas após a ingestão podem ser enganosos. Para obter o melhor resultado possível, o NAC deve ser administrado o mais rápido possível, quando houver suspeita de lesão hepática iminente ou em evolução. NAC intravenoso pode ser administrado quando as circunstâncias impedirem a administração oral.

A terapia vigorosa de suporte é necessária em intoxicação grave. Os procedimentos para limitar a absorção contínua do medicamento devem ser prontamente executados, uma vez que a lesão hepática depende da dose e ocorre no início da intoxicação.

Grupo farmacoterapêutico: opióides em combinação com analgésicos não opióides; tramadol e paracetamol

Código ATC: N02A J 13

ANALGÉSICO

O tramadol é um analgésico opióide que atua no sistema nervoso central. O tramadol é um agonista não seletivo puro dos receptores opióides Î1⁄4, δ e Îo com maior afinidade pelos receptores µ. Outros mecanismos que contribuem para o seu efeito analgésico são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina e o aprimoramento da liberação de serotonina. O tramadol tem um efeito antitussivo. Ao contrário da morfina, uma ampla gama de doses analgésicas de tramadol não tem efeito depressor respiratório. Da mesma forma, a motilidade gastrointestinal não é modificada. Os efeitos cardiovasculares são geralmente leves. A potência do tramadol é considerada um décimo a um sexto da da morfina.

O mecanismo preciso das propriedades analgésicas do paracetamol é desconhecido e pode envolver efeitos centrais e periféricos.

Duocetz está posicionado como um analgésico de passo II na escada da dor da OMS e deve ser utilizado de acordo com o médico.

Efeitos no sistema nervoso central

O tramadol produz depressão respiratória por ação direta em centros respiratórios do tronco cerebral. A depressão respiratória envolve uma redução na capacidade de resposta dos centros respiratórios do tronco cerebral a aumentos na tensão do dióxido de carbono e na estimulação elétrica.

Tramadol causa miose, mesmo na escuridão total. Alunos pontuais são um sinal de overdose de opióides, mas não são patognomônicos (por exemplo,., lesões pontinas de origem hemorrágica ou isquêmica podem produzir achados semelhantes). Midríase marcada em vez de miose pode ser vista devido à hipóxia em situações de overdose.

Efeitos no trato gastrointestinal e outros músculos lisos

O tramadol causa uma redução na motilidade associada a um aumento no tônus muscular liso no antro do estômago e do duodeno. A digestão dos alimentos no intestino delgado é retardada e as contrações propulsivas são diminuídas. As ondas peristálticas propulsivas no cólon são diminuídas, enquanto o tom pode ser aumentado até o ponto do espasmo, resultando em constipação. Outros efeitos induzidos por opióides podem incluir uma redução nas secreções biliares e pancreáticas, espasmo do esfíncter de Oddi e elevações transitórias na amilase sérica.

Efeitos no sistema cardiovascular

O tramadol produz vasodilatação periférica que pode resultar em hipotensão ou síncope ortostática. Manifestações de liberação de histamina e / ou vasodilatação periférica podem incluir prurido, rubor, olhos vermelhos, sudorese e / ou hipotensão ortostática.

Efeitos no sistema endócrino

Os opióides inibem a secreção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), cortisol e hormônio luteinizante (LH) em humanos. Eles também estimulam prolactina, secreção de hormônio do crescimento (GH) e secreção pancreática de insulina e glucagon.

O uso crônico de opioides pode influenciar o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, levando à deficiência de andrógenos que pode se manifestar como baixa libido, impotência, disfunção erétil, amenorréia ou infertilidade. O papel causal dos opioides na síndrome clínica do hipogonadismo é desconhecido porque os vários estressores médicos, físicos, de estilo de vida e psicológicos que podem influenciar os níveis de hormônios gonadais não foram adequadamente controlados nos estudos realizados até o momento.

Efeitos no sistema imunológico

Foi demonstrado que os opióides têm uma variedade de efeitos nos componentes do sistema imunológico in vitro e modelos animais. O significado clínico desses achados é desconhecido. No geral, os efeitos dos opioides parecem ser modestamente imunossupressores.

Relações Concentração-Eficácia

A concentração analgésica efetiva mínima variará amplamente entre os pacientes, especialmente entre os pacientes que foram tratados anteriormente com agonistas potentes de opióides. A concentração analgésica efetiva mínima de tramadol para qualquer paciente individual pode aumentar ao longo do tempo devido ao aumento da dor, ao desenvolvimento de uma nova síndrome da dor e / ou ao desenvolvimento de tolerância analgésica.

Relações Concentração-Reação Adversa

Existe uma relação entre o aumento da concentração plasmática de tramadol e a frequência crescente de reações adversas opióides relacionadas à dose, como náusea, vômito, efeitos do SNC e depressão respiratória. Em pacientes tolerantes a opióides, a situação pode ser alterada pelo desenvolvimento de tolerância a reações adversas relacionadas a opióides.

O cloridrato de tramadol é administrado na forma racêmica e as formas [-] e [+] de tramadol e seu metabólito M1 são detectadas no sangue. Embora o tramadol seja rapidamente absorvido após a administração, sua absorção é mais lenta (e sua meia-vida mais longa) que a do paracetamol.

Após uma única administração oral de um comprimido efervescente de cloridrato de tramadol / paracetamol (37,5 mg / 325 mg), as concentrações plasmáticas máximas médias de 94,1 ng / ml para tramadol racêmico e 4,0 mcg / ml paracetamol são atingidas após 1,1 h (tramadol racêmico) e 0,5 h (paracetamol). As meias-vidas médias da fase terminal (t1 / 2) são de 5,7 h para tramadol racêmico e 2,8 h para paracetamol.

Durante estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis após administração oral única e repetida de Duocetz, nenhuma alteração clínica significativa foi observada nos parâmetros cinéticos de cada ingrediente ativo em comparação com os parâmetros dos ingredientes ativos utilizados isoladamente.

Absorção:

O tramadol racêmico é rápida e quase completamente absorvido após administração oral. A biodisponibilidade absoluta média de uma dose única de 100 mg é de aproximadamente 75%. Após administração repetida, a biodisponibilidade é aumentada e atinge aproximadamente 90%.

Após a administração de Duocetz, a absorção oral de paracetamol é rápida e quase completa e ocorre principalmente no intestino delgado. As concentrações plasmáticas máximas de paracetamol são atingidas em uma hora e não são modificadas pela administração concomitante de cloridrato de tramadol.

A administração oral de Duocetz com alimentos não tem efeito significativo no pico da concentração plasmática ou na extensão da absorção de tramadol ou paracetamol, de modo que o Duocetz possa ser tomado independentemente da hora das refeições.

Distribuição:

O tramadol possui uma alta afinidade tecidual (Vd, β = 203 ± 40 l). Possui uma ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 20%.

O paracetamol parece estar amplamente distribuído na maioria dos tecidos do corpo, exceto a gordura. Seu volume aparente de distribuição é de cerca de 0,9 l / kg. Uma porção relativamente pequena (~ 20%) de paracetamol está ligada às proteínas plasmáticas.

Metabolismo:

O tramadol é extensamente metabolizado após administração oral. Cerca de 30% da dose é excretada na urina como medicamento inalterado, enquanto 60% da dose é excretada como metabolitos.

O tramadol é metabolizado através da desmetilação O (catalisada pela enzima CYP2D6) no metabolito M1 e através da N-desmetilação (catalisada pelo CYP3A) no metabolito M2. M1 é ainda metabolizado através da N-desmetilação e por conjugação com ácido glucurônico. A meia-vida de eliminação plasmática do M1 é de 7 horas. O metabolito M1 tem propriedades analgésicas e é mais potente que o medicamento original. As concentrações plasmáticas de M1 são várias vezes inferiores às do tramadol e é improvável que a contribuição para o efeito clínico mude em doses múltiplas.

O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado através de duas principais vias hepáticas: glucuronidação e sulfatação. A última via pode ser rapidamente saturada em doses acima das doses terapêuticas. Uma pequena fração (menos de 4%) é metabolizada pelo citocromo P 450 em um intermediário ativo (o N-acetil benzoquinoneimina) que, em condições normais de uso, é rapidamente desintoxicado pela glutationa reduzida e excretado na urina após conjugação com cisteína e ácido mercaptúrico . No entanto, durante uma overdose maciça, a quantidade desse metabolito é aumentada.

Eliminação:

O tramadol e seus metabólitos são eliminados principalmente pelos rins. A meia-vida do paracetamol é de aproximadamente 2 a 3 horas em adultos. É mais curto em crianças e um pouco mais longo no recém-nascido e em pacientes cirróticos. O paracetamol é principalmente eliminado pela formação dependente da dose de derivados do glucuro e sulfo-conjugado. Menos de 9% do paracetamol é excretado inalterado na urina. Na insuficiência renal, a meia-vida de ambos os compostos é prolongada.

O tramadol é administrado como racemato e as formas [-] e [+] do tramadol e M1 são detectadas na circulação.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do tramadol dos comprimidos ULTRACET não foi determinada. O tramadol tem uma biodisponibilidade absoluta média de aproximadamente 75% após a administração de uma dose oral única de 100 mg de comprimidos de ULTRAM. O pico médio da concentração plasmática de tramadol racêmico e M1 após a administração de dois comprimidos de ULTRACET ocorre em aproximadamente duas e três horas, respectivamente, após a dose.

A farmacocinética do tramadol plasmático e do acetaminofeno após a administração oral de um comprimido ULTRACET é mostrada na Tabela 3. O tramadol tem uma absorção mais lenta e meia-vida mais longa quando comparado ao acetaminofeno.

Tabela 3: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios (± DP) dos enantiômeros (+) - e (-) de Tramadol e M1 e Acetaminofeno após um comprimido combinado oral único de um Tramadol / Acetaminofeno (37,5 mg / 325 mg) em Voluntários

Um estudo farmacocinético de dose única de ULTRACET em voluntários não mostrou interações medicamentosas entre tramadol e acetaminofeno.

Após doses orais múltiplas para o estado estacionário, no entanto, a biodisponibilidade do tramadol e do metabolito M1 foi menor para os comprimidos combinados em comparação com o tramadol administrado isoladamente. A diminuição da AUC foi de 14% para (+) -tramadol, 10,4% para (-) -tramadol, 11,9% para (+) - M1 e 24,2% para (-) - M1. A causa dessa biodisponibilidade reduzida não é clara.

As concentrações plasmáticas máximas de acetaminofeno ocorrem dentro de uma hora e não são afetadas pela administração concomitante com tramadol. Após administração de dose única ou múltipla de ULTRACET, não foi observada alteração significativa na farmacocinética do acetaminofeno quando comparada ao acetaminofeno administrado isoladamente.

Efeito alimentar

Quando o ULTRACET foi administrado com alimentos, o tempo para atingir o pico da concentração plasmática foi atrasado por aproximadamente 35 minutos para o tramadol e quase uma hora para o acetaminofeno. No entanto, as concentrações plasmáticas máximas e as extensões de absorção do tramadol e do acetaminofeno não foram afetadas. O significado clínico dessa diferença é desconhecido.

Distribuição

O volume de distribuição de tramadol foi de 2,6 e 2,9 L / kg em indivíduos do sexo masculino e feminino, respectivamente, após uma dose intravenosa de 100 mg. A ligação do tramadol às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 20% e a ligação também parece ser independente da concentração de até 10 mcg / mL. A saturação da ligação às proteínas plasmáticas ocorre apenas em concentrações fora da faixa clinicamente relevante.

O acetaminofeno parece estar amplamente distribuído na maioria dos tecidos do corpo, exceto a gordura. Seu volume aparente de distribuição é de cerca de 0,9 L / kg. Uma pequena porção relativa (~ 20%) de acetaminofeno está ligada à proteína plasmática.

Eliminação

O tramadol é eliminado principalmente pelo metabolismo pelo fígado e os metabólitos são eliminados principalmente pelos rins. A depuração total aparente média (DP) do tramadol após uma dose única de 37,5 mg é de 588 (226) mL / min para o isômero (+) e 736 (244) mL / min para o isômero (-). As meias-vidas de eliminação plasmática do tramadol racêmico e M1 são de aproximadamente 5-6 e 7 horas, respectivamente, após a administração de ULTRACET. A aparente meia-vida de eliminação plasmática do tramadol racêmico aumentou para 7-9 horas após doses múltiplas de ULTRACET

A meia-vida do acetaminofeno é de cerca de 2 a 3 horas em adultos. É um pouco mais curto em crianças e um pouco mais longo em neonatos e em pacientes cirróticos. O acetaminofeno é eliminado do corpo principalmente pela formação de conjugados de glucuronido e sulfato de maneira dependente da dose.

Metabolismo

Após administração oral, o tramadol é extensamente metabolizado por várias vias, incluindo o CYP2D6 e o CYP3A4, bem como pela conjugação dos pais e metabolitos. As principais vias metabólicas parecem ser N e O-desmetilação e glucuronidação ou sulfatação no fígado. O metabólito M1 (O-desmetiltramadol) é farmacologicamente ativo em modelos animais. A formação de M1 depende do CYP2D6 e, como tal, está sujeita a inibição, o que pode afetar a resposta terapêutica.

Aproximadamente 7% da população reduziu a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450. Esses indivíduos são "metabolizadores fracos" de detritosoquina, dextrometorfano e antidepressivos tricíclicos, entre outros medicamentos. Com base em uma análise farmacocinética populacional dos estudos de Fase 1 em indivíduos saudáveis, as concentrações de tramadol foram aproximadamente 20% maiores em "metabolizadores fracos" versus "metabolizadores extensos", enquanto as concentrações de M1 foram 40% menores. In vitro estudos de interação medicamentosa em microssomas hepáticos humanos indicam que inibidores do CYP2D6, como a fluoxetina e seu metabólito norfluoxetina, amitriptilina e quinidina, inibem o metabolismo do tramadol em vários graus. O impacto farmacológico total dessas alterações em termos de eficácia ou segurança é desconhecido.

O acetaminofeno é metabolizado principalmente no fígado pela cinética de primeira ordem e envolve três vias separadas principais:

1. conjugação com glucuronido;
2. conjugação com sulfato; e
3. oxidação através da via enzimática da função oxidase do citocromo, dependente de P450, para formar um metabólito intermediário reativo, que se conjuga com glutationa e é posteriormente metabolizado para formar conjugados de cisteína e ácido mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450 envolvida parece ser o CYP2E1, com o CYP1A2 e o CYP3A4 como vias adicionais.

Nos adultos, a maioria do acetaminofeno é conjugada com ácido glucurônico e, em menor grau, com sulfato. Esses metabólitos derivados de glucuronido, sulfato e glutationa carecem de atividade biológica. Em bebês prematuros, recém-nascidos e bebês jovens, o conjugado de sulfato predomina.

Excreção

Aproximadamente 30% da dose de tramadol é excretada na urina como medicamento inalterado, enquanto 60% da dose é excretada como metabólitos.

Menos de 9% do acetaminofeno é excretado inalterado na urina.