Dulera

Formas e pontos fortes da dosagem

DULERA é um inalador de dose medida pressurizada disponível em 2 pontos fortes.

DULERA 100 mcg / 5 mcg fornece 100 mcg de mometasona furoato e 5 mcg de fumarato de formoterol di-hidratado por atuação.

DULERA 200 mcg / 5 mcg fornece 200 mcg de mometasona furoato e 5 mcg de fumarato de formoterol di-hidratado por atuação.

DULERA está disponível em dois pontos fortes e fornecido no seguintes tamanhos de embalagem (Tabela 6):

Quadro 6

Cada força é fornecida como a recipiente de alumínio pressurizado com um atuador de plástico azul integrado um contador de doses e uma tampa de poeira verde. Cada recipiente de 120 inalações possui uma rede peso de preenchimento de 13 gramas e cada recipiente de 60 inalações tem um peso líquido de preenchimento de 8,8 gramas. Cada recipiente é colocado em uma caixa. Cada caixa contém 1 recipiente e um guia de medicamentos.

Inicialmente, o contador de doses será exiba atuações "64" ou "124". Após a preparação inicial com 4 atuações, o contador de doses será "60" ou "120" e o inalador está pronto para uso.

Armazenamento e manuseio

O cartucho DULERA deve apenas ser usado com o atuador DULERA. O atuador DULERA não deve ser usado qualquer outro medicamento para inalação. Atuadores de outros produtos não devem ser usado com o recipiente DULERA.

O recipiente não deve ser removido do atuador porque a quantidade correta de medicamento pode não ser descarregado; o contador de doses pode não funcionar corretamente; reinserção pode causar o contador de doses para contagem regressiva em 1 e descarregar uma baforada.

A quantidade correta de medicamentos em cada inalação não podem ser garantidos após o número rotulado de foram utilizadas atuações do recipiente, mesmo que o inalador não o faça sinta-se completamente vazio e pode continuar a operar. O inalador deve ser descartado quando o número rotulado de atuações tiver sido usado (o contador de doses vai ler "0").

Armazene na sala controlada temperatura 20-25 ° C (68-77 ° F); excursões permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F).

O inalador de 120 inalações faz não requer orientação específica de armazenamento. Para o inalador de 60 inalações, depois preparando, guarde o inalador com o bocal para baixo ou na horizontal posição.

Para melhores resultados, o recipiente deve estar em temperatura ambiente antes de usar. Agite bem e remova a tampa o bocal do atuador antes de usar. Mantenha fora do alcance das crianças. Evite pulverizar nos olhos.

Conteúdo sob pressão: não punção. Não use ou armazene perto do calor ou da chama aberta. Exposição a temperaturas acima de 120 ° F pode causar estouro. Nunca jogue o recipiente no fogo ou no incinerador.

Fabricado para: Merck Sharp & Dohme Corp., uma subsidiária da MERCK & CO. INC., Whitehouse Station, NJ 08889, EUA. Fabricado por: 3M Health Care Ltd.Loughborough, Reino Unido. Revisado: junho de 2017

Tratamento da asma

DULERA é indicado para o tratamento da asma em pacientes com 12 anos de idade ou mais.

Beta2-adrenérgico de ação prolongada agonistas, como o formoterol, um dos ingredientes ativos do DULERA, aumentam o risco de morte relacionada à asma. Dados disponíveis de clínica controlada ensaios sugerem que o LABA aumenta o risco de hospitalização relacionada à asma pacientes pediátricos e adolescentes. Portanto, ao tratar pacientes com asma, DULERA deve ser usado apenas pacientes não controlados adequadamente com um medicamento de controle da asma a longo prazo como um corticosteróide inalado ou cuja gravidade da doença justifique claramente início do tratamento com corticosteróide inalado e LABA. Uma vez o controle da asma é alcançado e mantido, avalie o paciente regularmente intervalos e terapia de redução (por exemplo,., interrompa o DULERA) se possível sem perda do controle da asma e manter o paciente em um controle de asma a longo prazo medicação, como um corticosteróide inalado. Não use DULERA para pacientes cuja asma é adequadamente controlada em doses baixas ou médias inaladas corticosteróides.

Limitação de uso importante

• DULERA NÃO está indicado para o alívio do broncoespasmo agudo.

Informações de administração

DULERA deve ser administrado em duas inalações duas vezes diariamente todos os dias (manhã e noite) pela rota inalada por via oral (ver Instruções para o paciente para uso no Guia de medicamentos). Agite bem antes de cada inalação. Após cada dose, o paciente deve ser aconselhado a enxaguar a boca com água sem engolir.

A tampa do bocal do atuador deve ser removido antes de usar o DULERA .

DULERA deve ser preparado antes de usar pela primeira vez liberando 4 sprays de teste no ar, longe do rosto, tremendo bem antes de cada spray. Nos casos em que o inalador não foi utilizado por mais de 5 dias, prepare o inalador novamente, liberando 4 sprays de teste no ar, afastados do rosto, tremendo bem antes de cada spray.

O recipiente DULERA deve ser usado apenas com o DULERA atuador. O atuador DULERA não deve ser usado com nenhum outro medicamento por inalação produto. Atuadores de outros produtos não devem ser usados com o DULERA vasilha.

Dosagem recomendada

Adultos e adolescentes com 12 anos de idade e mais

A dosagem é de 2 inalações duas vezes ao dia de DULERA 100 mcg / 5 mcg ou DULERA 200 mcg / 5 mcg. A dosagem máxima recomendada é duas inalações de DULERA 200 mcg / 5 mcg duas vezes ao dia (dosagem diária máxima 800 mcg / 20 mcg).

Ao escolher a força de dosagem inicial de DULERA, considere a gravidade da doença dos pacientes, com base na asma anterior terapia, incluindo a dose inalada de corticosteróide, bem como a dos pacientes controle atual dos sintomas da asma e risco de exacerbação futura.

O benefício máximo pode não ser alcançado por 1 semana ou mais tempo após o início do tratamento. Pacientes individuais podem experimentar uma variável hora de início e grau de alívio dos sintomas. Para pacientes que não respondem adequadamente após 2 semanas de terapia com duas inalações de DULERA 100 mcg / 5 mcg duas vezes ao dia (manhã e noite), aumentando a dose para duas inalações de DULERA 200 mcg / 5 mcg duas vezes ao dia (manhã e noite) pode fornecer controle adicional da asma.

Não use mais de duas inalações duas vezes ao dia do força prescrita de DULERA, como alguns pacientes têm maior probabilidade de experimentar efeitos adversos com doses mais altas de formoterol. Se surgirem sintomas entre eles doses, um beta2-agonista de ação curta inalado deve ser tomado imediatamente alívio.

Se um regime posológico previamente eficaz de DULERA falhar para fornecer controle adequado da asma, o regime terapêutico deve ser opções terapêuticas reavaliadas e adicionais, p., substituindo a força atual de DULERA com maior força, adicionando corticosteróide inalado adicional, ou iniciar corticosteróides orais deve ser considerado.

Status Asthmaticus

DULERA está contra-indicado no tratamento primário de status asmático ou outros episódios agudos de asma em que medidas intensivas são requeridos.

Hipersensibilidade

DULERA está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao furoato de mometasona, fumarato de formoterol ou qualquer um dos ingredientes em DULERA .

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Morte relacionada à asma

Beta de ação prolongada₂agonistas -adrenérgicos, como formoterol, um dos ingredientes ativos em DULERA, aumenta o risco de morte relacionada à asma. Os dados atualmente disponíveis são inadequados para determinar se uso simultâneo de corticosteróides inalados ou outra asma a longo prazo medicamentos de controle mitiga o risco aumentado de morte relacionada à asma por LABA Os dados disponíveis de ensaios clínicos controlados sugerem que o LABA aumenta o risco de hospitalização relacionada à asma em pacientes pediátricos e adolescentes. Portanto, ao tratar pacientes com asma, os médicos devem prescrever apenas DULERA para pacientes com asma não adequadamente controlados com asma a longo prazo controlar medicamentos, como um corticosteróide inalado ou cuja gravidade da doença justifica claramente o início do tratamento com um corticosteróide inalado e LABA. Uma vez alcançado e mantido o controle da asma, avalie o paciente em intervalos regulares e terapia de abandono escolar (por exemplo,., interrompa o DULERA), se possível sem perda do controle da asma e mantenha o paciente em asma a longo prazo controlar medicamentos, como um corticosteróide inalado. Não use DULERA para doentes cuja asma é adequadamente controlada em doses baixas ou médias inaladas corticosteróides.

Um estudo americano de 28 semanas, controlado por placebo, comparando o segurança do salmeterol com placebo, cada um adicionado à terapia usual de asma, mostrou aumento das mortes relacionadas à asma em pacientes recebendo salmeterol (13 / 13.176 em pacientes tratados com salmeterol vs. 3 / 13.179 em pacientes tratados com placebo; RR 4,37, IC 95% 1,25, 15,34). Esse achado com salmeterol é considerado um efeito de classe dos LABAs, incluindo o formoterol, um dos ativos ingredientes em DULERA. Nenhum estudo é adequado para determinar se a taxa de a morte relacionada à asma é aumentada com DULERA foi realizada.

Estudos clínicos com formoterol sugeriram um aumento incidência de exacerbações graves de asma em pacientes que receberam formoterol fumarato do que naqueles que receberam placebo. Os tamanhos desses estudos foram inadequado para quantificar com precisão as diferenças na asma grave taxas de exacerbação entre grupos de tratamento.

Deterioração de doenças e episódios agudos

DULERA não deve ser iniciado em pacientes durante rapidamente episódios de asma deteriorados ou potencialmente fatais. DULERA tem não foi estudado em doentes com asma com deterioração aguda. A iniciação de DULERA nesta configuração não é apropriado.

Aumento do uso de beta inalado e de ação curta₂-agonistas é um marcador de asma deteriorada. Nesta situação, o paciente exige reavaliação imediata com reavaliação do regime de tratamento, doação consideração especial à possível necessidade de substituir a força atual de DULERA com maior força, adicionando corticosteróide inalado adicional ou iniciando corticosteróides sistêmicos. Os pacientes não devem usar mais de 2 inalações duas vezes diariamente (manhã e noite) de DULERA .

DULERA não está indicado para o alívio de sintomas agudos isto é., como terapia de resgate para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo. Um beta inalado e de ação curta₂-agonista, não DULERA, deve ser usado para aliviar sintomas agudos, como falta de ar. Ao prescrever DULERA, o o médico também deve fornecer ao paciente uma ação inalada e de ação curta beta₂-agonista (por exemplo,., albuterol) para tratamento de sintomas agudos, apesar uso regular duas vezes ao dia (manhã e noite) de DULERA

Ao iniciar o tratamento com DULERA, pacientes que o fizeram estiver a tomar beta oral ou inalado de ação curta₂-agonistas regularmente (por exemplo., 4 vezes ao dia) deve ser instruído a interromper o uso regular de essas drogas.

Uso excessivo de DULERA e uso com outras ações de longo prazo Beta₂-Agonistas

Tal como acontece com outros medicamentos inalados contendo beta₂-adrenérgico agentes, DULERA não deve ser utilizado com mais frequência do que o recomendado, em doses mais elevadas do que o recomendado ou em conjunto com outros medicamentos que contenham beta de ação prolongada₂-agonistas, como uma overdose pode resultar. Clinicamente significativo efeitos e mortes cardiovasculares foram relatados em associação com uso excessivo de drogas simpatomiméticas inaladas. Pacientes usando DULERA devem não use um beta adicional de ação prolongada₂-agonista (por exemplo,., salmeterol, formoterol fumarato, tartarato de arformoterol) por qualquer motivo, incluindo a prevenção de broncoespasmo induzido por exercício (BEI) ou tratamento da asma.

Efeitos locais

Em ensaios clínicos, o desenvolvimento de localidades ocorreram infecções da boca e faringe por Candida albicans pacientes tratados com DULERA. Se houver candidíase orofaríngea, deve ocorrer ser tratado com local ou sistêmico apropriado (ou seja,.terapia antifúngica oral enquanto permanece em tratamento com terapia com DULERA, mas às vezes com terapia DULERA pode precisar ser interrompido. Aconselhe os pacientes a enxaguar a boca depois inalação de DULERA .

Imunossupressão

Pessoas que usam drogas que suprimem o sistema imunológico sistema é mais suscetível a infecções do que indivíduos saudáveis.

Varicela e sarampo, por exemplo, podem ter mais curso sério ou até fatal em crianças ou adultos suscetíveis corticosteróides. Nessas crianças ou adultos que não tiveram essas doenças ou que não são adequadamente imunizados, deve-se tomar cuidado especial para evitar exposição. Como a dose, via e duração da administração de corticosteróides afetar o risco de desenvolver uma infecção disseminada não é conhecido. O contribuição da doença subjacente e / ou tratamento prévio com corticosteróides para o risco também não é conhecido. Se exposto à varicela, profilaxia com globulina imunológica varicela zoster (VZIG) ou imunoglobulina intravenosa combinada (IVIG) pode ser indicado. Se exposto ao sarampo, profilaxia com pool imunoglobulina intramuscular (IG) pode ser indicada. (Vejo o respectivo inserções de embalagem para obter informações completas sobre prescrição de VZIG e IG) E se. a varicela se desenvolve, o tratamento com agentes antivirais pode ser considerado.

DULERA deve ser usado com cautela, se é que existe pacientes com infecção por tuberculose ativa ou inativa do respiratório infecções sistêmicas por fungos, bacterianas, virais ou parasitárias não tratadas; ou herpes ocular simplex.

Transferência de pacientes do corticosteróide sistêmico Terapia

É necessário um cuidado especial para os pacientes que são transferido de corticosteróides sistemicamente ativos para DULERA porque mortes devido à insuficiência adrenal, ocorreram em pacientes asmáticos durante e após a transferência dos corticosteróides sistêmicos para menos disponíveis sistemicamente corticosteróides inalados. Após a retirada dos corticosteróides sistêmicos, a são necessários meses para a recuperação do hipotálamo-hipófise-adrenal Função (HPA).

Pacientes que foram mantidos anteriormente em 20 mg ou mais por dia de prednisona (ou equivalente) pode ser mais suscetível particularmente quando seus corticosteróides sistêmicos foram quase completamente retirado. Durante esse período de supressão da HPA, os pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a trauma, cirurgia ou infecção (particularmente gastroenterite) ou outras condições associadas perda severa de eletrólitos. Embora DULERA possa melhorar o controle dos sintomas da asma durante esses episódios, nas doses recomendadas, ele fornece menos que o normal quantidades fisiológicas de corticosteróide sistemicamente e NÃO fornece o atividade mineralocorticóide necessária para lidar com essas emergências.

Durante períodos de estresse ou ataque grave de asma, pacientes que foram retirados de corticosteróides sistêmicos devem ser instruído a retomar os corticosteróides orais (em grandes doses) imediatamente e para entre em contato com seus médicos para obter mais instruções. Esses pacientes também devem estar instruído a portar um cartão de identificação médica indicando que eles podem precisar corticosteróides sistêmicos suplementares durante períodos de estresse ou graves ataque de asma.

Pacientes que necessitam de corticosteróides sistêmicos devem ser desmamados lentamente do uso sistêmico de corticosteróides após a transferência para DULERA. Pulmão função (FEV₁ ou PFE), uso de beta-agonista e sintomas de asma devem ser cuidadosamente monitorado durante a retirada de corticosteróides sistêmicos. Além disso para monitorar os sinais e sintomas da asma, os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência adrenal, como fadiga, lassidão, fraqueza náusea e vômito e hipotensão.

Transferência de pacientes da terapia sistêmica com corticosteróides DULERA pode desmascarar condições alérgicas previamente suprimidas pelo sistema sistêmico terapia com corticosteróides, p.rinite, conjuntivite, eczema, artrite e condições eosinofílicas.

Durante a retirada dos corticosteróides orais, alguns os pacientes podem apresentar sintomas de corticosteróide sistemicamente ativo retirada, p.dor nas articulações e / ou músculos, lassidão e depressão apesar da manutenção ou mesmo melhoria da função respiratória.

Hipercorticismo e supressão adrenal

O furoato de mometasona, um componente do DULERA, geralmente ajuda controlar os sintomas da asma com menos supressão da função HPA do que doses orais terapeuticamente equivalentes de prednisona. Desde furoato de mometasona é absorvido pela circulação e pode ser sistemicamente ativo em níveis mais altos doses, os efeitos benéficos do DULERA na minimização da disfunção HPA podem ser esperado apenas quando as dosagens recomendadas não forem excedidas e pacientes individuais são titulados para a dose efetiva mais baixa.

Devido à possibilidade de absorção sistêmica de corticosteróides inalados, pacientes tratados com DULERA devem ser observados cuidadosamente para qualquer evidência de efeitos sistêmicos dos corticosteróides. Cuidado especial deve ser tomado na observação de pacientes no pós-operatório ou durante períodos de estresse por evidência de resposta adrenal inadequada.

É possível que os efeitos sistêmicos dos corticosteróides o façam como hipercorticismo e supressão adrenal (incluindo crise adrenal) podem aparecer em um pequeno número de pacientes, principalmente quando o furoato de mometasona é administrado em doses superiores às recomendadas por períodos prolongados. Se tais efeitos ocorrerem, a dose de DULERA deve ser reduzida lentamente consistente com os procedimentos aceitos para reduzir corticosteróides sistêmicos e para tratamento dos sintomas da asma.

Interações medicamentosas com forte citocromo P450 3A4 Inibidores

Deve-se ter cuidado ao considerar o administração concomitante de DULERA com cetoconazol e outro CYP3A4 forte conhecido inibidores (por exemplo,., ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina) porque efeitos adversos relacionados ao aumento da exposição sistêmica ao furoato de mometasona pode ocorrer.

Broncoespasmo paradoxal e sintomas das vias aéreas superiores

DULERA pode produzir broncoespasmo induzido por inalação com um aumento imediato do chiado após a administração que pode ser fatal. E se ocorre broncoespasmo induzido por inalação, deve ser tratado imediatamente com um broncodilatador inalado e de ação curta. DULERA deve ser descontinuado terapia imediata e alternativa instituída.

Reações imediatas de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade imediata podem ocorrer após administração de DULERA, como demonstrado por casos de urticária, rubor dermatite alérgica e broncoespasmo.

Efeitos do sistema nervoso central e cardiovascular

A estimulação beta-adrenérgica excessiva foi associada com convulsões, angina, hipertensão ou hipotensão, taquicardia com taxas altas a 200 batimentos / min, arritmias, nervosismo, dor de cabeça, tremor, palpitações náusea, tontura, fadiga, mal-estar e insônia. Portanto, DULERA deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, arritmias cardíacas e hipertensão.

O fumarato de formoterol, um componente do DULERA, pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significativo em alguns pacientes, medido por pulsação, pressão arterial e / ou sintomas. Embora esses efeitos sejam incomuns após a administração de DULERA nas doses recomendadas, se ocorrerem, o medicamento pode precisar ser descontinuado. Além disso, beta-agonistas foram relatados produzir alterações de ECG, como achatamento da onda T, prolongamento do QTc intervalo e depressão do segmento ST. O significado clínico desses achados é desconhecido. Fatalidades foram relatadas em associação com o uso excessivo de drogas simpatomiméticas inaladas.

Redução na densidade mineral óssea

Foram diminuições na densidade mineral óssea (DMO) observado com a administração a longo prazo de produtos contendo inalado corticosteróides, incluindo furoato de mometasona, um dos componentes do DULERA O significado clínico de pequenas alterações na DMO em relação a longo prazo resultados, como fratura, são desconhecidos. Pacientes com fatores de risco principais para diminuição do conteúdo mineral ósseo, como imobilização prolongada, família história de osteoporose ou uso crônico de drogas que podem reduzir a massa óssea (por exemplo., anticonvulsivantes e corticosteróides) devem ser monitorados e tratados com padrões estabelecidos de atendimento.

Em um estudo duplo-cego de 2 anos em 103 homens e mulheres pacientes com asma de 18 a 50 anos de idade previamente mantidos em broncodilatador terapia (VEF de linha de base₁ 85% -88% previsto), tratamento com furoato de mometasona inalador de pó seco 200 mcg duas vezes ao dia resultou em reduções significativas em DMO da coluna lombar (LS) no final do período de tratamento em comparação com o placebo. A mudança média da linha de base para o ponto final na DMO da coluna lombar foi de -0,015 (-1,43%) para o grupo furoato de mometasona em comparação com 0,002 (0,25%) para o grupo placebo. Em outro estudo duplo-cego de 2 anos em 87 homens e mulheres pacientes com asma de 18 a 50 anos de idade previamente mantidos em broncodilatador terapia (VEF de linha de base₁ 82% -83% previsto), tratamento com furoato de mometasona 400 mcg duas vezes ao dia não demonstraram alterações estatisticamente significativas na lombar DMO da coluna no final do período de tratamento em comparação com o placebo. A média a mudança da linha de base para o ponto final na DMO da coluna lombar foi de -0,018 (-1,57%) para o grupo furoato de mometasona em comparação com -0,006 (-0,43%) para o placebo grupo.

Efeito no crescimento

Corticosteróides inalados por via oral, incluindo DULERA, podem causar uma redução na velocidade de crescimento quando administrado a pacientes pediátricos. Monitore o crescimento de pacientes pediátricos que recebem DULERA rotineiramente (por exemplo,., via estadiometria). Minimizar os efeitos sistêmicos da inalação oral os corticosteróides, incluindo DULERA, titulam a dose de cada paciente para a mais baixa dosagem que controla efetivamente seus sintomas.

Glaucoma e catarata

Glaucoma, aumento da pressão intra-ocular e catarata foram relatados após o uso da administração a longo prazo de inalado corticosteróides, incluindo furoato de mometasona, um componente de DULERA Portanto, é necessário um monitoramento rigoroso em pacientes com alteração na visão ou com histórico de aumento da pressão intra-ocular, glaucoma e / ou catarata .

Condições coexistentes

DULERA, como outros medicamentos que contêm simpatomiméticos aminas, deve ser usado com cautela em pacientes com aneurisma feocromocitoma, distúrbios convulsivos ou tireotoxicose; e em pacientes que são incomumente responsivos a aminas simpatomiméticas. Doses dos relacionados beta₂-agonista albuterol, quando administrado por via intravenosa, foi relatado agravar o diabetes mellitus preexistente e a cetoacidose.

Hipocalemia e hiperglicemia

Beta₂medicamentos -agonistas podem produzir significativamente hipocalemia em alguns pacientes, possivelmente por desvio intracelular, que tem potencial para produzir efeitos cardiovasculares adversos. A diminuição em o potássio sérico é geralmente transitório, sem necessidade de suplementação. Clinicamente foram observadas alterações significativas na glicose no sangue e / ou potássio sérico raramente durante estudos clínicos com DULERA nas doses recomendadas.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Rotulagem de Pacientes Aprovada pela FDA (Guia de Medicação).

Morte relacionada à asma

Os pacientes devem ser informados de que o formoterol, um dos ingredientes ativos em DULERA, aumenta o risco de morte relacionada à asma. No pacientes pediátricos e adolescentes, o formoterol pode aumentar o risco de hospitalização relacionada à asma. Eles também devem ser informados de que os dados não são adequado para determinar se o uso simultâneo de corticosteróides inalados, o outro componente do DULERA ou outras mitigações da terapia de controle da asma a longo prazo ou elimina esse risco.

Não para sintomas agudos

DULERA não está indicado para aliviar os sintomas agudos da asma e doses extras não devem ser usadas para esse fim. Sintomas agudos devem ser tratado com um beta inalado e de ação curta₂-agonista (o profissional de saúde deve prescrever o paciente com esse medicamento e instruir o paciente como deve ser usado).

Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico imediatamente se eles tiverem alguma das seguintes características:

• Se seus sintomas piorarem
• Diminuição significativa da função pulmonar, conforme descrito pelo médico
• Se eles precisarem de mais inalações de ação curta beta₂-agonista do que o habitual

Os pacientes devem ser aconselhados a não aumentar a dose ou frequência de DULERA. A dose diária de DULERA não deve exceder duas inalações duas vezes ao dia. Se eles perderem uma dose, devem ser instruídos a tomar a próxima dose ao mesmo tempo que normalmente. DULERA fornece broncodilatação por até 12 horas.

Os pacientes não devem parar ou reduzir a terapia com DULERA sem orientação médica / prestadora, uma vez que os sintomas podem se repetir após a descontinuação.

Não use beta adicional de ação prolongada₂-Agonistas

Quando os pacientes recebem DULERA, outros de ação prolongada beta₂-agonistas não devem ser usados.

Riscos associados à terapia com corticosteróides

Efeitos locais: Os pacientes devem ser avisados disso infecções localizadas com Candida albicans ocorreram na boca e na faringe alguns pacientes. Se houver candidíase orofaríngea, ela deve ser tratada local ou sistêmico apropriado (ou seja,., oral) terapia antifúngica enquanto ainda está continuando com a terapia com DULERA, mas às vezes pode ser necessário fazer terapia com DULERA temporariamente interrompido sob rigorosa supervisão médica. Lavando a boca após a inalação é aconselhado.

Imunossupressão: Pacientes que estão ligados doses imunossupressoras de corticosteróides devem ser avisadas para evitar a exposição varicela ou sarampo e, se exposto, consultar seu médico sem demora. Os pacientes devem ser informados sobre o potencial agravamento da existência infecções por tuberculose, fungos, bacterianos, virais ou parasitas ou oculares herpes simplex.

Hipercorticismo e supressão adrenal: Pacientes deve-se avisar que o DULERA pode causar efeitos sistêmicos do corticosteróide hipercorticismo e supressão adrenal. Além disso, os pacientes devem estar instruiu que mortes por insuficiência adrenal ocorreram durante e após transferência de corticosteróides sistêmicos. Os pacientes devem diminuir lentamente corticosteróides sistêmicos se transferir para DULERA .

Redução na densidade mineral óssea: Pacientes que estão em risco aumentado de diminuição da DMO, deve-se informar que o uso de os corticosteróides podem representar um risco adicional e devem ser monitorados e, quando apropriado, ser tratado para esta condição.

Velocidade de crescimento reduzida: Pacientes devem ser informou que os corticosteróides inalados por via oral, um componente do DULERA, podem causar uma redução na velocidade de crescimento quando administrada a pacientes pediátricos. Os médicos devem acompanhar de perto o crescimento de pacientes pediátricos que tomam corticosteróides por qualquer via.

Glaucoma e catarata: Uso prolongado de inalado corticosteróides podem aumentar o risco de alguns problemas oculares (glaucoma ou catarata); exames oftalmológicos regulares devem ser considerados.

Riscos associados à terapia beta-agonista

Os pacientes devem ser informados desse tratamento beta₂-agonistas podem levar a eventos adversos que incluem palpitações, tórax dor, freqüência cardíaca rápida, tremor ou nervosismo.

Instruções de uso

Os pacientes devem ser instruídos sobre o seguinte:

• Leia o Guia de Medicamentos antes de usar e siga o Instruções de uso com cuidado.
• Os pacientes devem ser lembrados para :
  • Retire a tampa do bocal do atuador antes usar.
  • Não remova o recipiente do atuador.
  • Não lave o inalador em água. O bocal deve ser limpo com uma lavagem a seco após cada 7 dias de uso.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Furoato de mometasona: Em uma carcinogenicidade de 2 anos estudo em ratos Sprague Dawley®, furoato de mometasona não demonstrou estatisticamente aumento significativo na incidência de tumores em doses de inalação até 67 mcg / kg (aproximadamente 14 vezes o MRHD na base da AUC). Em 19 meses estudo de carcinogenicidade em camundongos suíços CD-1, furoato de mometasona demonstrou não aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores por inalação doses de até 160 mcg / kg (aproximadamente 9 vezes o MRHD na base da AUC).

O furoato de mometasona aumentou as aberrações cromossômicas uma in vitro Ensaio de células ovárias de hamster chinês, mas não teve esse efeito uma in vitro Ensaio de células pulmonares de hamster chinês. O furoato de mometasona não foi mutagênico no teste de Ames ou no ensaio de linfoma de camundongo e não foi clastogênico uma in vivo ensaio de micronúcleo de camundongo, uma aberração cromossômica da medula óssea de rato ensaio ou ensaio de aberração cromossômica de células germinativas masculinas de camundongo. Metomasona o furoato também não induziu a síntese não programada de DNA in vivo em rato hepatócitos.

Em estudos reprodutivos em ratos, comprometimento da fertilidade não foi produzido por doses subcutâneas de até 15 mcg / kg (aproximadamente 8 vezes o MRHD com base na AUC).

Fumarato de formoterol: O potencial carcinogênico de o fumarato de formoterol foi avaliado em água potável e dietética de 2 anos estudos em ratos e camundongos. Em ratos, a incidência de leiomyomas ovarianos foi aumentou em doses de 15 mg / kg e acima no estudo da água potável e aos 20 anos mg / kg no estudo dietético, mas não em doses alimentares de até 5 mg / kg (AUC exposição aproximadamente 265 vezes a exposição humana no MRHD). Na dieta estudo, a incidência de tumores benignos de células teares ovarianas aumentou em doses de 0,5 mg / kg e acima (exposição da AUC na dose baixa de 0,5 mg / kg foi aproximadamente 27 vezes a exposição humana no MRHD). Esta descoberta não foi observado no estudo da água potável, nem foi observado em camundongos (veja abaixo).

Em camundongos, a incidência de adenomas subcapsulares adrenais e carcinomas foi aumentado em homens em doses de 69 mg / kg e acima no estudo da água potável, mas não em doses de até 50 mg / kg (exposição à AUC aproximadamente 350 vezes a exposição humana no MRHD) no estudo da dieta. O a incidência de hepatocarcinomas aumentou no estudo dietético em doses de 20 e 50 mg / kg em mulheres e 50 mg / kg em homens, mas não em doses de até 5 mg / kg em homens ou mulheres (exposição à AUC aproximadamente 35 vezes a exposição humana no MRHD). Também no estudo dietético, a incidência de leiomiomas uterinos e leiomiossarcomas foi aumentado em doses de 2 mg / kg e acima (exposição à AUC na dose baixa de 2 mg / kg foi aproximadamente 14 vezes a exposição humana no MRHD). Aumentos nos leiomiomas do trato genital feminino de roedores foram demonstrado de forma semelhante com outros medicamentos beta-agonistas.

O fumarato de formoterol não foi mutagênico ou clastogênico os seguintes testes: testes de mutagenicidade em células bacterianas e de mamíferos análises cromossômicas em células de mamíferos, testes não programados de reparo da síntese de DNA em hepatócitos de rato e fibroblastos humanos, ensaio de transformação em mamíferos testes de fibroblastos e micronúcleos em camundongos e ratos.

Estudos de reprodução em ratos não revelaram comprometimento fertilidade em doses orais até 3 mg / kg (aproximadamente 1200 vezes o MRHD em a mcg / m²).

Use em populações específicas

Gravidez

DULERA: Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados de DULERA, apenas furoato de mometasona ou fumarato de formoterol apenas em mulheres grávidas. Estudos de reprodução animal de furoato de mometasona e formoterol em camundongos, ratos e / ou coelhos revelaram evidências de teratogenicidade, bem como de outros efeitos tóxicos no desenvolvimento. Porque os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivo da resposta humana, DULERA deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justifica o risco potencial para o feto.

Furoato de mometasona: efeitos teratogênicos

Quando administrado a camundongos, ratos e coelhos prenhes, o furoato de mometasona aumentou as malformações fetais e diminuiu o crescimento fetal (medido por pesos fetais mais baixos e / ou ossificação tardia). Distocia e complicações relacionadas também foram observadas quando o furoato de mometasona foi administrado a ratos no final da gestação. No entanto, experiência com oral corticosteróides sugerem que os roedores são mais propensos a efeitos teratogênicos da exposição aos corticosteróides que os humanos.

Em um estudo de reprodução de camundongos, mometasona subcutânea o furoato produziu fenda palatina em aproximadamente um terço do máximo dose diária recomendada de humanos (MRHD) em uma base de mcg / m² e diminuição do fetal sobrevida aproximadamente 1 vez no MRHD. Nenhuma toxicidade foi observada em aproximadamente um décimo do MRHD em uma base de mcg / m².

Em um estudo de reprodução de ratos, o furoato de mometasona foi produzido hérnia umbilical em doses dérmicas tópicas aproximadamente 6 vezes o MRHD em a mcg / m² e atrasos na ossificação em aproximadamente 3 vezes o MRHD em a mcg / m².

Em outro estudo, os ratos receberam doses subcutâneas de furoato de mometasona durante a gravidez ou no final da gestação. Animais tratados teve trabalho prolongado e difícil, menos nascidos vivos, menor peso ao nascer e reduziu a sobrevida precoce do filhote em uma dose que foi aproximadamente 8 vezes a MRHD uma área sob a curva (AUC). Efeitos semelhantes não foram observados em aproximadamente 4 vezes o MRHD na base da AUC.

Nos coelhos, o furoato de mometasona causou múltiplos malformações (por exemplo,.patas dianteiras flexionadas, agênese da vesícula biliar, hérnia umbilical hidrocefalia) em doses dérmicas tópicas aproximadamente 3 vezes o MRHD em a mcg / m². Em um estudo oral, o furoato de mometasona aumentou as reabsorções e causou fenda palatina e / ou malformações da cabeça (hidrocefalia e cabeça abobadada) em uma dose menor que o MRHD com base na AUC. Em uma dose aproximadamente 2 vezes a MRHD baseado na AUC, a maioria das ninhadas foi abortada ou reabsorvida.

Efeitos não teratogênicos

O hipoadrenalismo pode ocorrer em bebês nascidos de mulheres recebendo corticosteróides durante a gravidez. Bebês nascidos de mães tomando doses substanciais de corticosteróides durante a gravidez devem ser monitoradas quanto a sinais de hipoadrenalismo.

Fumarato de formoterol: efeitos teratogênicos

Fumarato de formoterol administrado durante toda a organogênese não causou malformações em ratos ou coelhos após administração oral. Quando administrado a ratos durante a organogênese, doses orais de aproximadamente 80 vezes o MRHD em uma base mcg / m² e acima da ossificação tardia do feto e doses de aproximadamente 2400 vezes o MRHD em uma base de mcg / m² e acima diminuição do peso fetal. O fumarato de formoterol demonstrou causar natimortos e mortalidade neonatal em doses orais de aproximadamente 2400 vezes o MRHD em a mcg / m² e acima em ratos que recebem o medicamento durante o estágio final de gravidez. Esses efeitos, no entanto, não foram produzidos na dose de aproximadamente 80 vezes o MRHD em uma base de mcg / m².

Em outro laboratório de testes, o formoterol mostrou-se teratogênico em ratos e coelhos. Hérnia umbilical, uma malformação, foi observada em fetos de ratos em doses orais aproximadamente 1200 vezes e maior que o MRHD em uma base mcg / m². Brachygnathia, uma malformação esquelética, foi observada em fetos de ratos numa dose oral aproximadamente 6100 vezes o MRHD numa base de mcg / m². Em outro estudo em ratos, não foram observados efeitos teratogênicos em doses de inalação até aproximadamente 500 vezes o MRHD em uma base de mcg / m². Cistos subcapsulares no o fígado foi observado em fetos de coelho em uma dose oral de aproximadamente 49.000 vezes o MRHD em uma base mcg / m². Não foram observados efeitos teratogênicos por via oral doses até aproximadamente 3000 vezes o MRHD em uma base de mcg / m².

Trabalho e entrega

Não há estudos humanos adequados e bem controlados que estudaram os efeitos do DULERA durante o parto e parto.

Porque os beta-agonistas podem potencialmente interferir contratilidade uterina, DULERA deve ser usado durante o trabalho de parto somente se o potencial benefício justifica o risco potencial.

Mães de enfermagem

DULERA: Não se sabe se DULERA é excretado no leite humano. Como muitas drogas são excretadas no leite humano, deve-se ter cautela exercitado quando DULERA é administrado a uma mulher que amamenta.

Como não há dados de humanos bem controlados estudos sobre o uso de DULERA em nutrizes, com base em dados para o componentes individuais, deve-se tomar uma decisão sobre a interrupção da amamentação ou interromper o DULERA, levando em consideração a importância do DULERA para o mãe. 

Furoato de mometasona: Não se sabe se mometasona o furoato é excretado no leite humano. No entanto, outros corticosteróides são excretados no leite humano.

Fumarato de formoterol: Em estudos reprodutivos em ratos, o formoterol foi excretado no leite. Não se sabe se o formoterol é excretado no leite humano.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do DULERA foram estabelecido em pacientes com 12 anos ou mais em 3 ensaios clínicos até 52 semanas de duração. Nos 3 ensaios clínicos, 101 pacientes com 12 a 17 anos de idade foram tratados com DULERA. Pacientes nessa faixa etária demonstraram eficácia resultados semelhantes aos observados em pacientes com 18 anos de idade ou mais. Lá não houve diferenças óbvias no tipo ou frequência de reações adversas a medicamentos relatado nesta faixa etária em comparação com pacientes com 18 anos de idade ou mais. Resultados semelhantes de eficácia e segurança foram observados em mais 22 pacientes 12 a 17 anos de idade que foram tratados com DULERA em outro ensaio clínico. A segurança e eficácia de DULERA não foram estabelecidas em crianças menos de 12 anos de idade.

Estudos clínicos controlados mostraram que inalaram corticosteróides podem causar uma redução na velocidade de crescimento em pacientes pediátricos. Nesses estudos, a redução média na velocidade de crescimento foi de aproximadamente 1 cm por ano (variação de 0,3 a 1,8 por ano) e parece depender da dose e duração da exposição. Este efeito foi observado na ausência de laboratório evidência de supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), sugerindo essa velocidade de crescimento é um indicador mais sensível do corticosteróide sistêmico exposição em pacientes pediátricos do que alguns testes comumente usados do eixo HPA função. Os efeitos a longo prazo dessa redução na velocidade de crescimento associada com corticosteróides inalados por via oral, incluindo o impacto no adulto final altura, são desconhecidos. O potencial de crescimento "alcançado" a seguir a descontinuação do tratamento com corticosteróides inalados por via oral não foi adequadamente estudado.

O crescimento de crianças e adolescentes recebendo oralmente corticosteróides inalados, incluindo DULERA, devem ser monitorados rotineiramente (por exemplo,., v

EFEITOS SECUNDÁRIOS

O uso do LABA pode resultar no seguinte :

• Eventos graves relacionados à asma - hospitalizações intubações e morte.
• Efeitos cardiovasculares e do sistema nervoso central.

O uso sistêmico e local de corticosteróides pode resultar no Segue:

• Candida albicans infecção
• Imunossupressão
• Hipercorticismo e supressão adrenal
• Efeitos do crescimento em pediatria
• Glaucoma e catarata

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Experiência em ensaios clínicos

Os dados de segurança descritos abaixo são baseados em 3 clínicos ensaios que randomizaram 1913 pacientes com 12 anos de idade ou mais com asma, inclusive 679 pacientes expostos ao DULERA por 12 a 26 semanas e 271 pacientes expostos 1 ano. DULERA foi estudado em dois ensaios controlados por placebo e ativo (n = 781 e n = 728, respectivamente) e em um teste de segurança de 52 semanas a longo prazo (n = 404). No nos ensaios clínicos de 12 a 26 semanas, a população tinha 12 a 84 anos, 41% masculino e 59% feminino, 73% caucasianos, 27% não caucasianos. Os pacientes receberam dois inalações duas vezes ao dia de DULERA (100 mcg / 5 mcg ou 200 mcg / 5 mcg), mometasona MDI de furoato (100 mcg ou 200 mcg), MDI de formoterol (5 mcg) ou placebo. No teste de segurança de comparador ativo de 52 semanas a longo prazo, a população era de 12 anos aos 75 anos de idade com asma, 37% do sexo masculino e 63% do sexo feminino, 47% do caucasiano, 53% não caucasianos e recebeu duas inalações duas vezes ao dia de DULERA 100 mcg / 5 mcg ou 200 mcg / 5 mcg, ou um comparador ativo.

A incidência de reações adversas emergentes do tratamento associado ao DULERA na Tabela 2 abaixo é baseado em dados agrupados de 2 ensaios clínicos com duração de 12 a 26 semanas em pacientes com 12 anos ou mais tratado com duas inalações duas vezes ao dia de DULERA (100 mcg / 5 mcg ou 200 mcg / 5 mcg), furoato de mometasona MDI (100 mcg ou 200 mcg), MDI de formoterol (5mcg) ou placebo.

Tabela 2: Reações adversas emergentes ao tratamento em Grupos DULERA que ocorrem com uma incidência de ≥3% e mais comumente que Placebo

A candidíase oral foi relatada em ensaios clínicos em uma incidência de 0,7% em pacientes que usam DULERA 100 mcg / 5 mcg, 0,8% em pacientes usando DULERA 200 mcg / 5 mcg e 0,5% no grupo placebo.

Experiência em ensaios clínicos a longo prazo

Em um estudo de segurança a longo prazo em pacientes com 12 anos e tratado mais velho por 52 semanas com DULERA 100 mcg / 5 mcg (n = 141), DULERA 200 mcg / 5 mcg (n = 130) ou um comparador ativo (n = 133), os resultados de segurança em geral foram semelhante aos observados nos ensaios controlados de 12 a 26 semanas mais curtos. Não mortes relacionadas à asma foram observadas. A disfonia foi observada em um nível mais alto frequência no estudo de tratamento a longo prazo com uma incidência relatada de 7/141 (5%) pacientes que recebem DULERA 100 mcg / 5 mcg e 5/130 (3,8%) pacientes que recebem DULERA 200 mcg / 5 mcg. Não há alterações clinicamente significativas na química do sangue hematologia ou ECG foram observados.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante uso pós-aprovação de DULERA ou uso pós-aprovação com mometasona inalada fumarato de furoato ou formoterol inalado. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Cardiopatias: angina de peito, arritmias cardíacas, por exemplo.fibrilação atrial, extra-sístoles ventriculares, taquiarritmia Imune distúrbios do sistema: reações de hipersensibilidade imediatas e retardadas, incluindo reação anafilática, angioedema, hipotensão grave, erupção cutânea, prurido

Investigações: eletrocardiograma QT prolongado, sangue pressão aumentada (incluindo hipertensão)

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hipocalemia hiperglicemia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: asma agravamento, que pode incluir tosse, dispnéia, chiado no peito e broncoespasmo

INTERAÇÕES DE DROGAS

Em ensaios clínicos, administração simultânea de DULERA e outros medicamentos, como beta de ação curta₂-agonista e intranasal corticosteróides não resultaram em uma frequência aumentada de medicamentos adversos reações. Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com o DULERA As interações medicamentosas da combinação devem refletir as da componentes individuais.

Inibidores do citocromo P450 3A4

A principal via de metabolismo dos corticosteróides incluindo o furoato de mometasona, um componente do DULERA, é via citocromo P450 Isoenzima 3A4 (CYP3A4). Após administração oral de cetoconazol, a inibidor forte do CYP3A4, a concentração plasmática média de inalação oral furoato de mometasona aumentado. Administração concomitante de inibidores do CYP3A4 pode inibir o metabolismo e aumentar a exposição sistêmica a, furoato de mometasona. Deve-se ter cuidado ao considerar o administração concomitante de DULERA com cetoconazol a longo prazo e outros fortes conhecidos Inibidores do CYP3A4 (por exemplo,., ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina).

Agentes adrenérgicos

Se medicamentos adrenérgicos adicionais forem administrados por qualquer rota, eles devem ser usados com cautela, porque farmacologicamente efeitos simpáticos previsíveis do formoterol, um componente do DULERA, podem ser potenciada.

Derivados de Xanthine

O tratamento concomitante com derivados da xantina pode potencialize qualquer efeito hipocalêmico do formoterol, um componente do DULERA

Diuréticos

O tratamento concomitante com diuréticos pode potencializar o possível efeito hipocalêmico de agonistas adrenérgicos. O ECG muda e / ou hipocalemia que pode resultar da administração de poupadores não potássicos diuréticos (como diuréticos de alça ou tiazida) podem ser agravados agudamente beta-agonistas, especialmente quando a dose recomendada do beta-agonista é excedido. Embora o significado clínico desses efeitos não seja conhecido recomenda-se cautela na administração concomitante de DULERA com não poupador de potássio diuréticos.

Inibidores da monoamina oxidase, antidepressivos tricíclicos e Drogas conhecidas por prolongar o intervalo QTc

DULERA deve ser administrado com cautela em pacientes sendo tratado com inibidores da monoamina oxidase, antidepressivos tricíclicos, macrólidos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc ou dentro de 2 semanas a partir de descontinuação de tais agentes, porque a ação do formoterol, um componente de DULERA, no sistema cardiovascular pode ser potencializado por esses agentes. Sabe-se que os medicamentos que prolongam o intervalo QTc têm um risco aumentado de arritmias ventriculares.

Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos

Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (bloqueadores beta) e o formoterol pode inibir o efeito um do outro quando administrado simultaneamente. Os betabloqueadores não apenas bloqueiam os efeitos terapêuticos do beta₂-agonistas, como formoterol, um componente de DULERA, mas pode produzir broncoespasmo grave pacientes com asma. Portanto, pacientes com asma normalmente não devem ser tratado com betabloqueadores. No entanto, em certas circunstâncias, p., como profilaxia após infarto do miocárdio, pode não ser aceitável alternativas ao uso de betabloqueadores em pacientes com asma. Nisto configuração, betabloqueadores cardiosseletivos podem ser considerados, embora eles deve ser administrado com cautela.

Hidrocarbonetos halogenados

Existe um risco elevado de arritmias nos pacientes recebendo anestesia concomitante com hidrocarbonetos halogenados.

DULERA: Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados de DULERA, apenas furoato de mometasona ou fumarato de formoterol apenas em mulheres grávidas. Estudos de reprodução animal de furoato de mometasona e formoterol em camundongos, ratos e / ou coelhos revelaram evidências de teratogenicidade, bem como de outros efeitos tóxicos no desenvolvimento. Porque os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivo da resposta humana, DULERA deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justifica o risco potencial para o feto.

Furoato de mometasona: efeitos teratogênicos

Quando administrado a camundongos, ratos e coelhos prenhes, o furoato de mometasona aumentou as malformações fetais e diminuiu o crescimento fetal (medido por pesos fetais mais baixos e / ou ossificação tardia). Distocia e complicações relacionadas também foram observadas quando o furoato de mometasona foi administrado a ratos no final da gestação. No entanto, experiência com oral corticosteróides sugerem que os roedores são mais propensos a efeitos teratogênicos da exposição aos corticosteróides que os humanos.

Em um estudo de reprodução de camundongos, mometasona subcutânea o furoato produziu fenda palatina em aproximadamente um terço do máximo dose diária recomendada de humanos (MRHD) em uma base de mcg / m² e diminuição do fetal sobrevida aproximadamente 1 vez no MRHD. Nenhuma toxicidade foi observada em aproximadamente um décimo do MRHD em uma base de mcg / m².

Em um estudo de reprodução de ratos, o furoato de mometasona foi produzido hérnia umbilical em doses dérmicas tópicas aproximadamente 6 vezes o MRHD em a mcg / m² e atrasos na ossificação em aproximadamente 3 vezes o MRHD em a mcg / m².

Em outro estudo, os ratos receberam doses subcutâneas de furoato de mometasona durante a gravidez ou no final da gestação. Animais tratados teve trabalho prolongado e difícil, menos nascidos vivos, menor peso ao nascer e reduziu a sobrevida precoce do filhote em uma dose que foi aproximadamente 8 vezes a MRHD uma área sob a curva (AUC). Efeitos semelhantes não foram observados em aproximadamente 4 vezes o MRHD na base da AUC.

Nos coelhos, o furoato de mometasona causou múltiplos malformações (por exemplo,.patas dianteiras flexionadas, agênese da vesícula biliar, hérnia umbilical hidrocefalia) em doses dérmicas tópicas aproximadamente 3 vezes o MRHD em a mcg / m². Em um estudo oral, o furoato de mometasona aumentou as reabsorções e causou fenda palatina e / ou malformações da cabeça (hidrocefalia e cabeça abobadada) em uma dose menor que o MRHD com base na AUC. Em uma dose aproximadamente 2 vezes a MRHD baseado na AUC, a maioria das ninhadas foi abortada ou reabsorvida.

Efeitos não teratogênicos

O hipoadrenalismo pode ocorrer em bebês nascidos de mulheres recebendo corticosteróides durante a gravidez. Bebês nascidos de mães tomando doses substanciais de corticosteróides durante a gravidez devem ser monitoradas quanto a sinais de hipoadrenalismo.

Fumarato de formoterol: efeitos teratogênicos

Fumarato de formoterol administrado durante toda a organogênese não causou malformações em ratos ou coelhos após administração oral. Quando administrado a ratos durante a organogênese, doses orais de aproximadamente 80 vezes o MRHD em uma base mcg / m² e acima da ossificação tardia do feto e doses de aproximadamente 2400 vezes o MRHD em uma base de mcg / m² e acima diminuição do peso fetal. O fumarato de formoterol demonstrou causar natimortos e mortalidade neonatal em doses orais de aproximadamente 2400 vezes o MRHD em a mcg / m² e acima em ratos que recebem o medicamento durante o estágio final de gravidez. Esses efeitos, no entanto, não foram produzidos na dose de aproximadamente 80 vezes o MRHD em uma base de mcg / m².

Em outro laboratório de testes, o formoterol mostrou-se teratogênico em ratos e coelhos. Hérnia umbilical, uma malformação, foi observada em fetos de ratos em doses orais aproximadamente 1200 vezes e maior que o MRHD em uma base mcg / m². Brachygnathia, uma malformação esquelética, foi observada em fetos de ratos numa dose oral aproximadamente 6100 vezes o MRHD numa base de mcg / m². Em outro estudo em ratos, não foram observados efeitos teratogênicos em doses de inalação até aproximadamente 500 vezes o MRHD em uma base de mcg / m². Cistos subcapsulares no o fígado foi observado em fetos de coelho em uma dose oral de aproximadamente 49.000 vezes o MRHD em uma base mcg / m². Não foram observados efeitos teratogênicos por via oral doses até aproximadamente 3000 vezes o MRHD em uma base de mcg / m².

O uso do LABA pode resultar no seguinte :

• Eventos graves relacionados à asma - hospitalizações intubações e morte.
• Efeitos cardiovasculares e do sistema nervoso central.

O uso sistêmico e local de corticosteróides pode resultar no Segue:

• Candida albicans infecção
• Imunossupressão
• Hipercorticismo e supressão adrenal
• Efeitos do crescimento em pediatria
• Glaucoma e catarata

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Experiência em ensaios clínicos

Os dados de segurança descritos abaixo são baseados em 3 clínicos ensaios que randomizaram 1913 pacientes com 12 anos de idade ou mais com asma, inclusive 679 pacientes expostos ao DULERA por 12 a 26 semanas e 271 pacientes expostos 1 ano. DULERA foi estudado em dois ensaios controlados por placebo e ativo (n = 781 e n = 728, respectivamente) e em um teste de segurança de 52 semanas a longo prazo (n = 404). No nos ensaios clínicos de 12 a 26 semanas, a população tinha 12 a 84 anos, 41% masculino e 59% feminino, 73% caucasianos, 27% não caucasianos. Os pacientes receberam dois inalações duas vezes ao dia de DULERA (100 mcg / 5 mcg ou 200 mcg / 5 mcg), mometasona MDI de furoato (100 mcg ou 200 mcg), MDI de formoterol (5 mcg) ou placebo. No teste de segurança de comparador ativo de 52 semanas a longo prazo, a população era de 12 anos aos 75 anos de idade com asma, 37% do sexo masculino e 63% do sexo feminino, 47% do caucasiano, 53% não caucasianos e recebeu duas inalações duas vezes ao dia de DULERA 100 mcg / 5 mcg ou 200 mcg / 5 mcg, ou um comparador ativo.

A incidência de reações adversas emergentes do tratamento associado ao DULERA na Tabela 2 abaixo é baseado em dados agrupados de 2 ensaios clínicos com duração de 12 a 26 semanas em pacientes com 12 anos ou mais tratado com duas inalações duas vezes ao dia de DULERA (100 mcg / 5 mcg ou 200 mcg / 5 mcg), furoato de mometasona MDI (100 mcg ou 200 mcg), MDI de formoterol (5mcg) ou placebo.

Tabela 2: Reações adversas emergentes ao tratamento em Grupos DULERA que ocorrem com uma incidência de ≥3% e mais comumente que Placebo

A candidíase oral foi relatada em ensaios clínicos em uma incidência de 0,7% em pacientes que usam DULERA 100 mcg / 5 mcg, 0,8% em pacientes usando DULERA 200 mcg / 5 mcg e 0,5% no grupo placebo.

Experiência em ensaios clínicos a longo prazo

Em um estudo de segurança a longo prazo em pacientes com 12 anos e tratado mais velho por 52 semanas com DULERA 100 mcg / 5 mcg (n = 141), DULERA 200 mcg / 5 mcg (n = 130) ou um comparador ativo (n = 133), os resultados de segurança em geral foram semelhante aos observados nos ensaios controlados de 12 a 26 semanas mais curtos. Não mortes relacionadas à asma foram observadas. A disfonia foi observada em um nível mais alto frequência no estudo de tratamento a longo prazo com uma incidência relatada de 7/141 (5%) pacientes que recebem DULERA 100 mcg / 5 mcg e 5/130 (3,8%) pacientes que recebem DULERA 200 mcg / 5 mcg. Não há alterações clinicamente significativas na química do sangue hematologia ou ECG foram observados.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante uso pós-aprovação de DULERA ou uso pós-aprovação com mometasona inalada fumarato de furoato ou formoterol inalado. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Cardiopatias: angina de peito, arritmias cardíacas, por exemplo.fibrilação atrial, extra-sístoles ventriculares, taquiarritmia Imune distúrbios do sistema: reações de hipersensibilidade imediatas e retardadas, incluindo reação anafilática, angioedema, hipotensão grave, erupção cutânea, prurido

Investigações: eletrocardiograma QT prolongado, sangue pressão aumentada (incluindo hipertensão)

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hipocalemia hiperglicemia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: asma agravamento, que pode incluir tosse, dispnéia, chiado no peito e broncoespasmo

Sinais e sintomas

DULERA: DULERA contém ambos os furoatos de mometasona e fumarato de formoterol; portanto, os riscos associados à superdosagem os componentes individuais descritos abaixo se aplicam ao DULERA

Furoato de mometasona: Sobredosagem crônica pode resultar em sinais / sintomas de hipercortismo. Doses orais únicas até 8000 mcg de mometasona o furoato foi estudado em voluntários humanos sem reações adversas relatado.

Fumarato de formoterol: Os sinais esperados e os sintomas com sobredosagem de formoterol são os de beta-adrenérgico excessivo estímulo e / ou ocorrência ou exagero de qualquer um dos seguintes sinais e sintomas: angina, hipertensão ou hipotensão, taquicardia, com taxas até 200 batimentos / min., arritmias, nervosismo, dor de cabeça, tremor, convulsões, músculos cãibras, boca seca, palpitações, náuseas, tonturas, fadiga, mal-estar hipocalemia, hiperglicemia e insônia. A acidose metabólica também pode ocorrer. A parada cardíaca e até a morte podem estar associadas a uma overdose de formoterol.

A dose mínima aguda de inalação letal de formoterol o fumarato em ratos é de 156 mg / kg (aproximadamente 63.000 vezes o MRHD em uma base de mcg / m²). As doses orais letais medianas em hamsters, ratos e camundongos chineses são iguais múltiplos mais altos do MRHD .

Tratamento

DULERA: O tratamento da superdosagem consiste em descontinuação de DULERA juntamente com instituição de sintomática apropriada e / ou terapia de suporte. O uso criterioso de um receptor beta cardiosseletivo o bloqueador pode ser considerado, tendo em mente que esse medicamento pode produzir broncoespasmo. Não há evidências suficientes para determinar se a diálise é benéfico para superdosagem de DULERA. O monitoramento cardíaco é recomendado nos casos de sobredosagem.

Efeitos cardiovasculares

DULERA: Em uma dose única, duplo-cego estudo cruzado controlado por placebo em 25 pacientes com asma, dose única tratamento de fumarato de formoterol a 10 mcg em combinação com 400 mcg de mometasona o furoato entregue via DULERA 200 mcg / 5 mcg foi comparado ao fumarato de formoterol 10 mcg MDI, formoterol fumarato 12 mcg inalador de pó seco (DPI; dose nominal de fumarato de formoterol administrado 10 mcg) ou placebo. O grau de a broncodilatação 12 horas após a administração de DULERA foi semelhante ao formoterol fumarato entregue sozinho via MDI ou DPI

ECGs e amostras de sangue para glicose e potássio foram obtido antes da administração e pós-dose. Nenhuma tendência de queda no potássio sérico foi observado e os valores estavam dentro da faixa normal e pareciam ser semelhantes em todos os tratamentos durante o período de 12 horas. A glicose média no sangue apareceu semelhante em todos os grupos para cada ponto de tempo. Não havia evidências hipocalemia ou hiperglicemia significativa em resposta ao tratamento com formoterol.

Nenhuma alteração relevante na frequência cardíaca ou alterações nos dados do ECG foram observados com DULERA no estudo. Nenhum paciente teve um QTcB (QTc corrigido pela fórmula de Bazett) ≥ 500 ms durante o tratamento.

Em um estudo cruzado de dose única envolvendo 24 saudáveis indivíduos, dose única de fumarato de formoterol 10, 20 ou 40 mcg em combinação com 400 mcg de furoato de mometasona entregue via DULERA foram avaliados segurança (ECG, alterações no potássio no sangue e glicose). ECGs e amostras de sangue para glicose e potássio foram obtidos na linha de base e após a dose. Diminua em média o potássio sérico foi semelhante nos três grupos de tratamento (aproximadamente 0,3 mmol / L) e os valores estavam dentro da faixa normal. Não clinicamente significativo foram observados aumentos nos valores médios de glicose no sangue ou na freqüência cardíaca. Sem assuntos teve um QTcB> 500 ms durante o tratamento.

Três ensaios controlados por ativo e placebo (estudo duração variando de 12, 26 e 52 semanas) avaliou 1913 pacientes com 12 anos de idade e idade com asma. Não foram observadas alterações clinicamente significativas valores de potássio e glicose, sinais vitais ou parâmetros de ECG em pacientes recebendo DULERA .

Efeitos do eixo HPA

Os efeitos do furoato de mometasona inalado administrado via DULERA na função adrenal foram avaliados em dois ensaios clínicos em pacientes com asma. A função do eixo HPA foi avaliada pelo cortisol plasmático de 24 horas AUC. Embora esses dois ensaios tenham design de rótulo aberto e contenham um pequeno número de indivíduos por braço de tratamento, resultados desses ensaios realizados em conjunto demonstrou supressão da AUC plasmática do cortisol de 24 horas para o DULERA 200 mcg / 5 mcg comparado ao placebo consistente com os efeitos sistêmicos conhecidos da inalação corticosteróide.

Em um rótulo aberto de 42 dias, placebo e controlado por ativos estudo 60 pacientes com asma com 18 anos de idade ou mais foram randomizados para receber duas inalações duas vezes ao dia de 1 dos seguintes tratamentos: DULERA 100 mcg / 5 mcg, DULERA 200 mcg / 5 mcg, propionato de fluticasona / salmeterol xinafoato 230 mcg / 21 mcg ou placebo. No dia 42, a mudança média da linha de base A AUC plasmática do cortisol (0-24 horas) foi de 8%, 22% e 34% menor em comparação ao placebo o DULERA 100 mcg / 5 mcg (n = 13), DULERA 200 mcg / 5 mcg (n = 15) e fluticasona grupos de tratamento com propionato / xinafoato de salmeterol 230 mcg / 21 mcg (n = 16) respectivamente.

Em um estudo de segurança aberto de 52 semanas, análise primária do cortisol plasmático AUC de 24 horas foi realizada em 57 pacientes com asma que recebeu 2 inalações duas vezes ao dia de DULERA 100 mcg / 5 mcg, DULERA 200 mcg / 5 mcg, propionato de fluticasona / xinafoato de salmeterol 125/25 mcg ou fluticasona xinafoato de propionato / salmeterol 250/25 mcg. Na semana 52, o plasma médio A AUC do cortisol (0-24 horas) foi de 2,2%, 29,6%, 16,7% e 32,2% menor em relação à linha de base o DULERA 100 mcg / 5 mcg (n = 18), DULERA 200 mcg / 5 mcg (n = 20), fluticasona xinafoato de propionato / salmeterol 125/25 mcg (n = 8) e fluticasona grupos de tratamento com propionato / xinafoato de salmeterol 250/25 mcg (n = 11) respectivamente.

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Efeitos do eixo HPA

O efeito potencial do furoato de mometasona através de um seco o inalador de pó (DPI) no eixo HPA foi avaliado em um estudo de 29 dias. Um total de 64 pacientes adultos com asma leve a moderada foram randomizados para um dos 4 grupos de tratamento: furoato de mometasona DPI 440 mcg duas vezes ao dia, mometasona DPI de furoato 880 mcg duas vezes ao dia, prednisona oral 10 mg uma vez ao dia ou placebo. A concentração sérica de cortisol na estimulação pós-Cosyntropin de 30 minutos no dia 29 foi de 23,2 mcg / dl para o grupo de furoato de mometasona DPI 440 mcg duas vezes ao dia e 20,8 mcg / dl para o grupo de furoato de mometasona DPI 880 mcg duas vezes ao dia, comparado a 14,5 mcg / dl para o grupo oral de prednisona 10 mg e 25 mcg / dl para o grupo placebo. A diferença entre o furoato de mometasona DPI 880 mcg duas vezes diariamente (duas vezes a dose máxima recomendada) e placebo foram estatisticamente significativo.

Absorção

Furoato de mometasona: Assuntos Saudáveis: O sistêmico exposições ao furoato de mometasona da DULERA versus furoato de mometasona entregue via DPI foram comparados. Após inalação oral de doses únicas e múltiplas do DULERA, o furoato de mometasona foi absorvido em indivíduos saudáveis com mediana Valores de Tmax variando de 0,50 a 4 horas. Após administração de dose única dose superior à recomendada de DULERA (4 inalações de DULERA 200 mcg / 5 mcg) em indivíduos saudáveis, os valores médios aritméticos (CV%) Cmax e AUC (0-12 horas) para MF foram 67,8 (49) pg / mL e 650 (51) pg • h / mL, respectivamente, enquanto o estimativas correspondentes após 5 dias de dosagem BID de DULERA 800 mcg / 20 mcg foram 241 (36) pg / mL e 2200 (35) pg • hr / mL. Exposição ao furoato de mometasona aumentou com o aumento da dose inalada de DULERA 100 mcg / 5 mcg para 200 mcg / 5 mcg. Estudos usando a dosagem oral de medicamento rotulado e não rotulado demonstraram que a biodisponibilidade sistêmica oral do furoato de mometasona é insignificante (<1%).

O estudo acima demonstrou que a exposição sistêmica o furoato de mometasona (com base na AUC) foi aproximadamente 52% e 25% menor no dia 1 e dia 5, respectivamente, após administração de DULERA em comparação com a mometasona furoate através de um DPI .

Pacientes com asma: Após inalação oral de doses únicas e múltiplas do DULERA, o furoato de mometasona foi absorvido pacientes com asma com valores médios de Tmax variando de 1 a 2 horas. Seguindo administração de dose única de DULERA 400 mcg / 10 mcg, a média aritmética (CV%) Os valores de Cmax e AUC (0-12 horas) para MF foram 20 (88) pg / mL e 170 (94) pg • h / mL respectivamente, enquanto as estimativas correspondentes após a administração de DULERA 400 mcg / 10 mcg no estado estacionário foram 60 (36) pg / mL e 577 (40) pg • h / mL .

Fumarato de formoterol: indivíduos saudáveis: Quando DULERA foi administrado a indivíduos saudáveis, o formoterol foi absorvido com valores médios de Tmax variando de 0,167 a 0,5 horas. Num estudo de dose única com DULERA 400 mcg / 10 mcg em indivíduos saudáveis, a média aritmética (CV%) Cmax e a AUC do formoterol foram 15 (50) pmol / L e 81 (51) pmol * h / L, respectivamente. No intervalo de doses de 10 a 40 mcg para o formoterol de DULERA, a exposição ao formoterol foi dose proporcional.

Pacientes com asma: Quando DULERA foi administrado pacientes com asma, o formoterol foi absorvido com valores médios de Tmax variando de 0,58 a 1,97 horas. Num estudo de dose única com DULERA 400 mcg / 10 mcg pol pacientes com asma, média aritmética (% CV) Cmax e AUC (0-12 horas) para o formoterol foi de 22 (29) pmol / L e 125 (42) pmol * h / L, respectivamente. Seguindo administração de doses múltiplas de DULERA 400 mcg / 10 mcg, no estado estacionário a média aritmética (% CV) Cmax e AUC (0-12 horas) para o formoterol foram 41 (59) pmol / L e 226 (54) pmol * h / L .

Distribuição

Furoato de mometasona: Com base no estudo que emprega a Dose inalada de 1000 mcg de pó de inalação de furoato de mometasona tritiada em humanos, nenhum acúmulo apreciável de furoato de mometasona no sangue vermelho células foram encontradas. Após uma dose intravenosa de 400 mcg de furoato de mometasona, as concentrações plasmáticas mostraram um declínio bifásico, com um estado estacionário médio volume de distribuição de 152 litros. O in vitro ligação às proteínas foi relatado que o furoato de mometasona é de 98% a 99% (em uma faixa de concentração de 5 a 500 ng / mL).

Fumarato de formoterol: A ligação do formoterol a proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 61% a 64% em concentrações de 0,1 a 100 ng / mL. Ligação à albumina sérica humana in vitro foi de 31% a 38% em um intervalo de 5 a 500 ng / mL. As concentrações de formoterol usadas para avaliar o plasma a ligação às proteínas foi superior à alcançada no plasma após a inalação de uma dose única de 120 mcg.

Metabolismo

Furoato de mometasona: Estudos demonstraram isso o furoato de mometasona é metabolizado principalmente e extensivamente no fígado de todos espécies investigadas e sofrem metabolismo extenso a múltiplos metabolitos. Estudos in vitro confirmaram o papel primário do fígado humano citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) no metabolismo deste composto, no entanto, não metabolitos principais foram identificados. O fígado humano CYP3A4 metaboliza a mometasona furoato a 6-beta hidroxi-metasona furoato.

Fumarato de formoterol: O formoterol é metabolizado principalmente por glucuronidação direta no fenólico ou no alifático grupo hidroxila e O-desmetilação, seguidos de conjugação com glucuronídeo em grupos hidroxila fenólicos. Caminhos menores envolvem conjugação de sulfato de formoterol e deformilação seguidos de conjugação com sulfato. O máximo via proeminente envolve conjugação direta no grupo hidroxila fenólico. A segunda via principal envolve O-desmetilação seguida de conjugação em o grupo fenólico 2'-hidroxil. Quatro isozimas do citocromo P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP2A6) estão envolvidos na odesmetilação do formoterol. Formoterol não inibiu as enzimas CYP450 em concentrações terapeuticamente relevantes. Alguns os pacientes podem ser deficientes no CYP2D6 ou 2C19 ou em ambos. Se uma deficiência em uma ou ambas as isozimas resultam em exposição sistêmica elevada a o formoterol ou efeitos adversos sistêmicos não foram adequadamente explorados.

Excreção

Furoato de mometasona: Após uma intravenosa dosagem, a meia-vida terminal foi relatada em cerca de 5 horas. Seguindo o dose inalada de furoato de 1000 mcg de mometasona tritiado, a radioatividade é excretado principalmente nas fezes (média de 74%) e em pequena medida nas urina (média de 8%) até 7 dias. Nenhuma radioatividade foi associada furoato de mometasona inalterado na urina. Furoato de mometasona absorvido é eliminado do plasma a uma taxa de aproximadamente 12,5 mL / min / kg, independentemente de dose. O t½ eficaz para furoato de mometasona após inalação com DULERA foi de 25 horas em indivíduos saudáveis e em pacientes com asma.

Fumarato de formoterol: Após administração oral de 80 mcg de fumarato de formoterol radiomarcado para 2 indivíduos saudáveis, 59% a 62% da radioatividade foi eliminada na urina e 32% a 34% nas fezes durante um período de 104 horas. Num estudo de inalação oral com DULERA, renal a depuração do formoterol do sangue foi de 217 mL / min. Em estudos de dose única, os valores médios de t½ para o formoterol no plasma foram de 9,1 horas e 10,8 horas os dados de excreção urinária. O acúmulo de formoterol no plasma depois a administração de doses múltiplas foi consistente com o aumento esperado com a medicamento com um terminal de 9 a 11 horas.

Após doses únicas inaladas variando de 10 a 40 mcg a indivíduos saudáveis do QFP MDI, 6,2% a 6,8% da dose de formoterol foi excretado na urina inalterado. Os enantiômeros (R, R) e (S, S) foram contabilizados respectivamente, para 37% e 63% do formoterol se recuperou na urina. De taxas de excreção urinária medidas em indivíduos saudáveis, o terminal médio foi determinado que as meias-vidas de eliminação para os enantiômeros (R, R) e (S, S) 13 e 9,5 horas, respectivamente. A proporção relativa dos dois enantiômeros permaneceu constante ao longo do intervalo de doses estudado.