Doxavit

Doxilamina, Cloridrato De Piridoxina

Doxavit está indicado no tratamento de náuseas e vómitos de gravidez em mulheres que não respondem a um tratamento conservador.

Limitações da utilização

O Doxavit não foi estudado em mulheres com hiperemese gravidário.

Informação Sobre A Posologia

Inicialmente, tome dois comprimidos de libertação retardada de Doxavit por via oral ao deitar (dia 1). Se esta dose controlar adequadamente os sintomas no dia seguinte, continue a tomar dois comprimidos por dia ao deitar. No entanto, se os sintomas persistirem até à tarde do dia 2, tome a dose habitual de dois comprimidos ao deitar nessa noite e tome três comprimidos a partir do dia 3 (um comprimido de manhã e dois comprimidos ao deitar). Se estes três comprimidos controlarem adequadamente os sintomas no dia 4, continue a tomar três comprimidos por dia. Caso contrário, tome quatro comprimidos a partir do dia 4 (um comprimido de manhã, um comprimido a meio da tarde e dois comprimidos ao deitar).

A dose máxima recomendada é de quatro comprimidos (um de manhã, um a meio da tarde e dois ao deitar) diariamente.

Tome com o estômago vazio com um copo de água. Engula os comprimidos inteiros. Não esmagar, mastigar ou dividir os comprimidos de Doxavit.

Tome como receita diária e não como necessário. Reavaliar a mulher quanto à necessidade contínua de Doxavit à medida que a gravidez progride.

Doxavit está contra-indicado em mulheres com qualquer uma das seguintes condições:

• Hipersensibilidade conhecida ao succinato de doxilamina, outros anti-histamínicos derivados da etanolamina, cloridrato de piridoxina uo qualquer ingrediente inactivo na formulação
• Os inibidores da monoaminoxidase (MAO) intensificam e prolongam os efeitos adversos do do Doxavit no sistema nervoso central.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Actividades Que Exigem Alerta Mental

Doxavit pode causar sonolência devido às propriedades anticolinérgicas do succinato de doxilamina, um anti-histamínico. As mulheres devem evitar exercer actividades que exijam um estado de alerta mental completo, como conduzir ou utilizar máquinas pesadas, enquanto utilizam Doxavit até serem autorizadas a fazê-lo pelo seu prestador de cuidados de saúde.

Doxavit não é recomendado se uma mulher estiver a utilizar concomitantemente depressores do sistema nervoso central (SNC), incluindo álcool. A combinação pode resultar em sonolência grave levando a quedas ou acidentes.

Condições Clínicas Concomitantes

O Doxavit tem propriedades anticolinérgicas, pelo que deve ser utilizado com precaução em mulheres com: asma, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma de ângulo estreito, úlcera péptica estenosante, obstrução piloroduodenal e obstrução urinária do pescoço da bexiga.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Ver Rotulagem aprovada pela FDA (informação do doente )))

Sonolência e sonolência grave

Informe as mulheres para evitarem envolver-se em actividades que requeiram um estado de alerta mental completo, tais como conduzir ou utilizar máquinas pesadas, enquanto utilizam Doxavit até serem autorizadas a fazê-lo.

Informe as mulheres da importância de não tomar Doxavit com álcool ou medicamentos sedativos, incluindo outros anti-histamínicos (presentes em alguns medicamentos para a tosse e para o frio), opiáceos e auxiliares do sono, porque a sonolência pode piorar levando a quedas ou outros acidentes.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade

Carcinogenicidade

Foram realizados estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e ratinhos com succinato de doxilamina. Não é provável que o succinato de doxilamina tenha potencial carcinogénico humano. O potencial carcinogénico do cloridrato de piridoxina não foi avaliado.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria A

O Doxavit destina-se a ser utilizado em mulheres grávidas.

A combinação de succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina tem sido objecto de muitos estudos epidemiológicos (coorte, controlo de casos e meta-análises) concebidos para detectar possíveis teratogenicidade. Uma meta-análise de 16 estudos de coorte e 11 estudos de caso-controlo publicados entre 1963 e 1991 não relatou um aumento do risco de malformações das exposições do primeiro trimestre ao succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina, com ou sem cloridrato de diciclomina. Uma segunda meta-análise de 12 estudos de coorte e 5 estudos de caso-controlo publicados entre 1963 e 1985 não relatou relações estatisticamente significativas entre anomalias fetais e o primeiro trimestre de Utilização da Associação succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina com ou sem cloridrato de diciclomina

animal

Os efeitos do succinato de doxilamina e do cloridrato de piridoxina no desenvolvimento embriofetal foram estudados em ratos e macacos.

O tratamento uma vez por dia de ratos prenhes com succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina durante a organogénese (dia gestacional (GD) 615) resultou num aumento da reabsorção fetal, diminuição do peso corporal fetal e aumento das variações esqueléticas com redução da ossificação em doses 60 a 100 vezes superiores à dose clínica mais elevada com base na área de superfície corporal.

Macacos cynomolgus grávidos foram tratados uma vez por dia com succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina durante a organogénese (GD 2250). À nascença, não se observaram malformações e não se observou evidência de toxicidade embrionária, fetal ou materna em doses até 3.2 vezes a dose clínica proposta mais elevada com base na área de superfície corporal. Num estudo igualmente concebido em macacos cynomolgus e macacos rhesus e babuínos grávidas, observaram-se defeitos septais ventriculares (VSD) nos fetos pré-termo (gd 100).. As Doses utilizadas neste estudo foram 0.5-20 vezes superior à dose clínica baseada na área de superfície corporal, sem relação entre a dose e a incidência de VSD. Não houve VSD em macacos recém-nascidos.. Não se observaram VSD com GD 100 em macacos cynomolgus aos quais foi administrada a associação de succinato de doxilamina e cloridrato de piridoxina durante períodos de 4 dias entre 22 e 41 dias de gestação.

mae

As mulheres não devem amamentar enquanto estiverem a tomar Doxavit.

O peso molecular do succinato de doxilamina é suficientemente baixo para que se possa esperar passagem para o leite materno. Foi notificada excitação, irritabilidade e sedação em lactentes presumivelmente expostos a Succinato de doxilamina através do leite materno. Os lactentes com apneia ou outras síndromes respiratórias podem ser particularmente vulneráveis aos efeitos sedativos do Doxavit, resultando no agravamento das suas apneias ou condições respiratórias.

O cloridrato de piridoxina é excretado no leite materno. Não foram notificados quaisquer efeitos adversos em lactentes presumivelmente expostos ao cloridrato de piridoxina através do leite materno.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do do Doxavit em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Foram notificados casos fatais de sobredosagem com doxilamina em crianças. Os casos de overdose têm sido caracterizados por coma, grandes convulsões e prisão cardiorrespiratória. As crianças parecem estar em alto risco de prisão cardiorrespiratória. Foi notificada uma dose tóxica para crianças com mais de 1, 8 mg/kg. Uma criança de 3 anos morreu 18 horas depois de ingerir 1.000 mg de succinato de doxilamina. No entanto, não há correlação entre a quantidade de doxilamina ingerida, o nível plasmático de doxilamina e a sintomatologia clínica.

As seguintes reacções adversas são discutidas noutro local da rotulagem:

• Sonolência
• Quantas ou outros ácidos resultantes do efeito da utilização combinada de Doxavit com depressores do SNC, incluindo álcool

Experiência Nos Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

A segurança e eficácia do do Doxavit foram comparadas com placebo num ensaio duplo cego, aleatorizado, multicêntrico em 261 mulheres com náuseas e vómitos de gravidez. A idade gestacional média na inscrição foi de 9, 3 semanas, intervalo de 7 a 14 semanas de gestação. As reacções adversas para o Doxavit que ocorreram com uma incidência ≥ 5% e excederam a incidência para o placebo estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1: Número (percentagem) de indivíduos com ≥ 5% de reacções adversas num estudo de 15 dias controlado com Placebo com Doxavit (apenas como reacções adversas que ocorrem com uma incidência ≥ 5% e com uma incidência mais elevada com DIGLEGIS do que o Placebo são demonstradas)

Frequente (≥1 / 10)

Os seguintes acontecimentos adversos, listados alfabeticamente, foram identificados durante a utilização pós-aprovação da combinação de 10 mg de succinato de doxilamina e 10 mg de cloridrato de piridoxina. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Cardiopatias: dispneia, palpitações, taquicardia

Afecçoes do ouvido e do labirinto: vertigem

Operações oculares: visão turva, perturbações visuais

Doenças gastrointestinais: distensão abdominal, dor abdominal, obstipação, diarreia

Perturbações gerais e alterações no local de administração: desconforto torácico, fadiga, irritabilidade, mal-estar

Doenças do sistema monetário: hipersensibilidade

Doenças do sistema nervoso: tonturas, cefaleias, enxaquecas, parestesia, hiperactividade psicomotora

Perturbações do foro psiquiátrico: ansiedade, desorientação, insónia, pesadelos

Doenças renais e urinarias: disúria, retenção urinária

Operações dos tecidos cutâneos e subcutâneas: hiperhidrose, prurido, erupção cutânea, erupção cutânea maculo-papular

Sinais e sintomas de sobredosagem

O Doxavit é uma formulação de libertação retardada, pelo que os sinais e sintomas de intoxicação podem não ser aparentes imediatamente.

Os sinais e sintomas de sobredosagem podem incluir agitação, secura da boca, pupilas dilatadas, sonolência, vertigens, confusão mental e taquicardia.

Em doses tóxicas, a doxilamina apresenta efeitos anticolinérgicos, incluindo convulsões, rabdomiólise, falência renal aguda e morte.

Tratamento da sobredosagem

Se o tratamento for necessário, consiste em lavagem gástrica ou carvão activado, irrigação intestinal total e tratamento sintomático. Para obter informações adicionais sobre o tratamento de sobredosagem, chame um centro de controle de venenos (1 800-222-1222).

A farmacocinética do Doxavit foi caracterizada em mulheres adultas saudáveis não grávidas. Os resultados farmacocinéticos da doxilamina e da piridoxina, incluindo os seus metabolitos da vitamina B6, piridoxal, piridoxal 5'-fosfato, piridoxamina e piridoxamina 5'-fosfato, estão resumidos nos quadros 2 a 5.

Absorcao

Foi realizado um estudo aberto de dose única (dois comprimidos) e de dose múltipla (quatro comprimidos por dia) para avaliar o perfil farmacocinético e de segurança do Doxavit administrado a mulheres adultas saudáveis não grávidas. Foram administradas doses únicas (dois comprimidos ao deitar) nos dias 1 e 2. Foram administradas doses múltiplas (um comprimido de manhã, um comprimido à tarde e dois comprimidos ao deitar) nos dias 3-18.

Foram recolhidas amostras de sangue para análise farmacocinética, antes e depois da dose, nos dias 2 e 18, bem como antes da dose ao deitar, apenas nos dias. 9, 10, 11, 16, 17, e 18.

A doxilamina e a piridoxina são absorvidas no tracto gastrointestinal, principalmente no jejuno.

A Cmax da doxilamina e piridoxina são atingidas em 7, 5 e 5, 5 horas, respectivamente (Ver Tabela 2).

Tabela 2: farmacocinética de Dose única e de dose múltipla do Doxavit em mulheres adultas saudáveis não grata

A administração de doses múltiplas de dose única de Doxavit resulta num aumento das concentrações de doxilamina, bem como num aumento da Cmax e da AUC0-última absorção da doxilamina. O tempo necessário para atingir a concentração máxima não é afectado por doses múltiplas. O índice médio de acumulação é superior a 1, 0 sugerindo que a doxilamina se acumula após a administração múltipla (Ver Tabela 3).

Embora não se tenha observado acumulação para a piridoxina, o índice médio de acumulação para cada metabolito (piridoxal, 5'-fosfato piridoxal e 5'-fosfato de piridoxamina) é superior a 1, 0 após a administração de doses múltiplas de Doxavit. O tempo necessário para atingir a concentração máxima não é afectado por doses múltiplas (Ver Tabela 2).

Quadro 3: farmacocinética da doxilamina e da piridoxina após administração de uma Dose única e de uma dose múltipla de Doxavit uma mulheres adultas saudáveis não grávidas

Efeito Dos Alimentos

A administração de alimentos atrasa a absorção da doxilamina e da piridoxina. Este atraso está associado a uma menor concentração máxima de doxilamina, mas a extensão da absorção não é afectada (Ver Tabela 4).

O efeito dos alimentos na concentração máxima e na extensão da absorção do componente piridoxina é mais complexo porque os metabolitos piridoxal, piridoxamina, 5'-fosfato piridoxal e 5 ' - fosfato de piridoxamina também contribuem para a actividade biológica. Os alimentos reduzem significativamente a biodisponibilidade da piridoxina, reduzindo a sua Cmax e AUC em aproximadamente 50% em comparação com as condições de jejum.. Do mesmo modo, os alimentos reduzem significativamente a AUC do piridoxal e reduzem a sua Cmax em 50% em comparação com as condições de jejum.. Em contrapartida, os alimentos aumentam ligeiramente a Cmax do piridoxal 5'-fosfato e a extensão da absorção. Quanto à piridoxamina e ao 5'-fosfato de piridoxamina, a taxa e a extensão da absorção parecem diminuir nas condições de alimentação.

Quadro 4: farmacocinética da doxilamina e da piridoxina após a administração de Doxavit em condições de jejum e alimentação em mulheres adultas saudáveis não grávidas

Distribuicao

A piridoxina liga-se fortemente às proteínas, principalmente à albumina. O seu principal metabolito activo, o piridoxal 5 ' - fosfato (PLP), representa pelo menos 60% das concentrações de vitamina B6 em circulação.

Metabolismo

A doxilamina é biotransformada no fígado por N-desalquilação aos seus principais metabolitos N-desmetil-doxilamina e N, Ndidesmetildoxilamina.

A piridoxina é um pró-fármaco metabolizado principalmente no fígado.

Excrecao

Os principais metabolitos da doxilamina, N-desmetil-doxilamina e N, n-didesmetildoxilamina são excretados pelo rim.

A semi-vida de eliminação terminal da doxilamina e da piridoxina é de 12, 5 horas e 0, 5 horas, respectivamente (Ver Tabela 5).

Quadro 5: semi-vida de eliminação Terminal (T 1 / 2el) para Doxavit administrado em Dose única de dois comprimidos em jejum em mulheres adultas saudáveis não grávidas