Dovato

DOVATO é indicado como um regime completo para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) em adultos sem histórico de tratamento anti-retroviral e sem substituições conhecidas associadas à resistência aos componentes individuais do DOVATO

Testando antes ou ao iniciar o tratamento com Dovato

Antes ou ao iniciar o DOVATO, teste pacientes para infecção por HBV .

Realize testes de gravidez antes do início do DOVATO em indivíduos com potencial para engravidar .

Dosagem recomendada

DOVATO é um produto combinado de dose fixa que contém 50 mg de dolutegravir e 300 mg de lamivudina. O regime posológico recomendado de DOVATO em adultos é um comprimido tomado por via oral uma vez ao dia com ou sem alimentos .

Dosagem recomendada com certos medicamentos administrados

A dose de dolutegravir (50 mg) no DOVATO é insuficiente quando co-administrada com medicamentos listados na Tabela 1 que podem diminuir as concentrações de dolutegravir; o seguinte regime posológico de dolutegravir é recomendado.

Quadro 1. Recomendações posológicas para DOVATO com medicamentos co-administrados

Não recomendado em pacientes com comprometimento renal

Como o DOVATO é um comprimido de dose fixa e não pode ser ajustado à dose, o DOVATO não é recomendado em pacientes com depuração da creatinina inferior a 50 mL por minuto .

Não recomendado em pacientes com comprometimento hepático grave

DOVATO não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave (escore C de Child-Pugh) .

DOVATO está contra-indicado em pacientes :

• com reação de hipersensibilidade prévia ao dolutegravir ou lamivudina.
• receber dofetilida, devido ao potencial de aumento das concentrações plasmáticas de dofetilida e ao risco de eventos graves e / ou com risco de vida .

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV

Emergência do VHB resistente à lamivudina e risco de exacerbações pós-tratamento do VHB

Todos os pacientes com HIV-1 devem ser testados quanto à presença de HBV antes ou ao iniciar o DOVATO

Emergência de HBV resistente à lamivudina

A segurança e eficácia da lamivudina não foram estabelecidas para o tratamento de HBV crônico em indivíduos infectados duplamente com HIV-1 e HBV. Foi relatado surgimento de variantes de HBV associadas à resistência à lamivudina em indivíduos infectados pelo HIV-1 que receberam regimes anti-retrovirais contendo lamivudina na presença de infecção simultânea VHB. Se for tomada uma decisão para administrar DOVATO a pacientes co-infectados com HIV-1 e VHB, tratamento adicional deve ser considerado para o tratamento adequado do HBV crônico; de outra forma, considere um regime alternativo.

Exacerbações agudas graves de HBV em pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV

Exacerbações agudas graves de HBV foram relatadas em pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV e descontinuaram produtos contendo lamivudina, e pode ocorrer com a descontinuação do DOVATO. Os pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV que descontinuam o DOVATO devem ser monitorados de perto com acompanhamento clínico e laboratorial por pelo menos vários meses após a interrupção do tratamento com DOVATO. Se apropriado, o início da terapia anti-HBV pode ser justificado, especialmente em pacientes com doença hepática avançada ou cirrose, uma vez que a exacerbação pós-tratamento da hepatite pode levar à descompensação hepática e insuficiência hepática.

Reações de hipersensibilidade

Foram relatadas reações de hipersensibilidade com o uso de dolutegravir, um componente do DOVATO, e foram caracterizadas por erupção cutânea, achados constitucionais e, às vezes, disfunção orgânica, incluindo lesão hepática. Esses eventos foram relatados em <1% dos indivíduos que receberam dolutegravir nos ensaios clínicos da Fase 3.

Interrompa o DOVATO imediatamente se desenvolverem sinais ou sintomas de reações de hipersensibilidade (incluindo, entre outros, erupção cutânea ou erupção cutânea grave acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dores musculares ou articulares, bolhas ou descamação da pele, bolhas ou lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia, angioedema, dificuldade em respirar). O estado clínico, incluindo aminotransferases hepáticas, deve ser monitorado e iniciada a terapia apropriada. Atraso na interrupção do tratamento com DOVATO ou outros agentes suspeitos após o início da hipersensibilidade pode resultar em uma reação com risco de vida .

Hepatotoxicidade

Eventos adversos hepáticos foram relatados em pacientes recebendo um regime contendo dolutegravir . Pacientes com hepatite B ou C subjacente podem ter um risco aumentado de piora ou desenvolvimento de elevações de transaminases com o uso de DOVATO . Em alguns casos, as elevações nas transaminases foram consistentes com a síndrome da reconstituição imunológica ou a reativação do VHB, particularmente no cenário em que a terapia anti-hepatite foi retirada. Casos de toxicidade hepática, incluindo bioquímicas séricas elevadas do fígado, hepatite e insuficiência hepática aguda, também foram relatados em pacientes que receberam um regime contendo dolutegravir que não apresentava doença hepática preexistente ou outros fatores de risco identificáveis. Foi relatada lesão hepática induzida por medicamentos que levou ao transplante de fígado com TRIUMEQ (abacavir, dolutegravir e lamivudina). Recomenda-se o monitoramento da hepatotoxicidade.

Toxicidade embrionária-fetal

Dados preliminares de um estudo observacional mostraram que o dolutegravir, um componente do DOVATO, estava associado ao aumento do risco de defeitos do tubo neural quando administrado no momento da concepção e no início da gravidez. Como existe um entendimento limitado dos tipos relatados de defeitos do tubo neural associados ao uso do dolutegravir e como a data da concepção pode não ser determinada com precisão, evite o uso do DOVATO no momento da concepção até o primeiro trimestre da gravidez .

Se houver planos de engravidar ou se a gravidez for confirmada no primeiro trimestre enquanto estiver no DOVATO, se possível, mude para um regime alternativo.

Realize testes de gravidez antes do início do DOVATO em indivíduos com potencial para engravidar para excluir o uso do DOVATO durante o primeiro trimestre de gravidez .

Aconselhe indivíduos com potencial para engravidar a usar consistentemente contraceptivos eficazes .

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatadas com o uso de análogos de nucleosídeos, incluindo lamivudina (um componente do DOVATO). A maioria desses casos ocorreu em mulheres. Sexo feminino e obesidade podem ser fatores de risco para o desenvolvimento de acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose em pacientes tratados com análogos de nucleosídeos anti-retrovirais. Monitore de perto ao administrar DOVATO a qualquer paciente com fatores de risco conhecidos para doença hepática. O tratamento com DOVATO deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada, que podem incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações acentuadas das transaminases.

Risco de reações adversas ou perda de resposta virológica devido a interações medicamentosas

A administração concomitante de DOVATO e outros medicamentos pode resultar em interações medicamentosas conhecidas ou potencialmente significativas, algumas das quais podem levar a:

• Perda do efeito terapêutico do DOVATO e possível desenvolvimento de resistência.
• Possíveis reações adversas clinicamente significativas decorrentes de maiores exposições de medicamentos co-administrados.

Síndrome de Reconstituição Imune

A síndrome de reconstituição imunológica foi relatada em pacientes tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo DOVATO. Durante a fase inicial do tratamento antirretroviral combinado, pacientes cujo sistema imunológico responde podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (como Mycobacterium avium infecção, citomegalovírus, Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) ou tuberculose), que pode exigir avaliação e tratamento adicionais.

Distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) também foram relatados como ocorrendo no cenário de reconstituição imunológica; no entanto, o tempo para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE).

Emergência do VHB resistente à lamivudina na co-infecção por hepatite B

Aconselhe todos os pacientes com HIV-1 a serem testados quanto à presença de HBV antes ou ao iniciar o DOVATO. Aconselhe os pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV que o surgimento de variantes de HBV associadas à resistência à lamivudina foi relatado em indivíduos infectados pelo HIV-1 que receberam regimes anti-retrovirais contendo lamivudina. Aconselhe os pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV que estão sendo tratados com DOVATO para discutir com seu médico se tratamento adicional deve ser considerado para o tratamento apropriado do HBV crônico .

Exacerbações agudas graves de hepatite em pacientes com co-infecção por HBV

Aconselhe todos os pacientes com HIV-1 a serem testados quanto à presença de HBV antes ou ao iniciar o DOVATO. Aconselhe os pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV que ocorreu agravamento da doença hepática em alguns casos quando o tratamento com lamivudina foi interrompido. Aconselhe os pacientes a discutir quaisquer alterações no regime com seu médico .

Reações de hipersensibilidade

Aconselhe os pacientes a entrar em contato imediatamente com seu médico se desenvolverem uma erupção cutânea. Instrua os pacientes a parar imediatamente de tomar DOVATO e procurar atendimento médico se desenvolverem uma erupção cutânea associada a qualquer um dos seguintes sintomas, pois pode ser um sinal de uma reação mais séria, como hipersensibilidade grave: febre; geralmente mal-estar; cansaço extremo; dores musculares ou articulares; bolhas ou descamação da pele; bolhas ou lesões orais; inflamação ocular; inchaço facial; inchaço dos olhos, lábios, língua, ou boca; dificuldade respiratória; e / ou sinais e sintomas de problemas no fígado (por exemplo.amarelecimento da pele ou parte branca dos olhos; urina escura ou cor de chá; fezes de cor pálida ou movimentos intestinais; náusea; vômito; perda de apetite; ou dor, dor ou sensibilidade no lado direito abaixo das costelas). Informe os pacientes que, se ocorrer hipersensibilidade, eles serão monitorados de perto, serão solicitados testes laboratoriais e iniciada a terapia apropriada .

Hepatotoxicidade

Informe os pacientes que a hepatotoxicidade foi relatada com o dolutegravir, um componente do DOVATO . Informe os pacientes que é recomendado o monitoramento da hepatotoxicidade durante o tratamento com DOVATO.

Toxicidade embrionária-fetal

Aconselhe indivíduos com potencial para engravidar a evitar o uso de DOVATO no momento da concepção até o primeiro trimestre da gravidez. Aconselhe indivíduos com potencial para engravidar a entrar em contato com seu médico se planejarem engravidar, engravidar ou se houver suspeita de gravidez durante o tratamento com DOVATO .

Aconselhe indivíduos com potencial para engravidar que tomam DOVATO a usar consistentemente contraceptivos eficazes .

Acidose láctica / Hepatomegalia com esteatose

Informe os pacientes que alguns medicamentos para o HIV, incluindo DOVATO, podem causar uma condição rara, mas grave, chamada acidose láctica com aumento do fígado (hepatomegalia) .

Interações medicamentosas

DOVATO pode interagir com muitos medicamentos; portanto, aconselhe os pacientes a relatar ao seu médico o uso de qualquer outro medicamento ou produtos à base de plantas com receita médica ou sem receita médica, incluindo St. Erva de John .

Síndrome de Reconstituição Imune

Aconselhe os pacientes a informar imediatamente seu médico sobre quaisquer sinais e sintomas de infecção, pois a inflamação da infecção anterior pode ocorrer logo após o início da terapia antirretroviral combinada, incluindo DOVATO .

Registro de Gravidez

Informe os pacientes que existe um registro anti-retroviral de gravidez para monitorar os resultados fetais naqueles expostos ao DOVATO durante a gravidez .

Aleitamento

Instrua as mães com infecção pelo HIV-1 a não amamentar porque o HIV-1 pode ser passado para o bebê no leite materno .

Dose perdida

Instrua os pacientes que, se perderem uma dose de DOVATO, tomem-na assim que se lembrarem. Aconselhe os pacientes a não dobrar a próxima dose ou a tomar mais do que a dose prescrita .

DOVATO, EPIVIR, TIVICAY e TRIUMEQ são marcas comerciais pertencentes ou licenciadas ao grupo de empresas ViiV Healthcare.

A outra marca listada é uma marca comercial pertencente ou licenciada ao seu respectivo proprietário e não pertence ou é licenciada para o grupo de empresas ViiV Healthcare. O fabricante desta marca não é afiliado e não endossa o grupo de empresas ViiV Healthcare ou seus produtos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogenicidade

Dolutegravir

Estudos de carcinogenicidade de dois anos em camundongos e ratos foram realizados com dolutegravir. Os ratos receberam doses de até 500 mg / kg e os ratos receberam doses de até 50 mg / kg. Em camundongos, não foram observados aumentos significativos na incidência de neoplasias relacionadas a medicamentos nas doses mais altas testadas, resultando em exposições à AUC do dolutegravir aproximadamente 26 vezes maiores que as dos seres humanos na dose recomendada. Em ratos, não foram observados aumentos na incidência de neoplasias relacionadas a medicamentos na dose mais alta testada, resultando em exposições à AUC do dolutegravir 17 vezes maiores que as dos seres humanos na dose recomendada.

Lamivudina

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo com lamivudina em camundongos e ratos não mostraram evidência de potencial carcinogênico em exposições até 12 vezes (camundongos) e 57 vezes (ratos) as exposições humanas na dose recomendada.

Mutagenicidade

Dolutegravir

O dolutegravir não foi genotóxico no ensaio de mutação bacteriana reversa, no ensaio de linfoma de camundongo ou no in vivo ensaio de micronúcleos de roedores.

Lamivudina

A lamivudina foi mutagênica em um ensaio de linfoma de camundongo L5178Y e clastogênica em um ensaio citogenético usando linfócitos humanos cultivados. A lamivudina não foi mutagênica em um ensaio de mutagenicidade microbiana, em um in vitro ensaio de transformação celular, em um teste de micronúcleo de rato, em um ensaio citogenético de medula óssea de rato e em um ensaio para síntese de DNA não programada no fígado de rato.

Compromisso de fertilidade

O dolutegravir ou a lamivudina não afetaram a fertilidade masculina ou feminina em ratos em doses associadas a exposições aproximadamente 44 ou 112 vezes, respectivamente, superiores às exposições em humanos na dose recomendada.

Use em populações específicas

Gravidez

Registro de Exposição à Gravidez

Existe um registro de exposição à gravidez que monitora os resultados da gravidez em indivíduos expostos ao DOVATO durante a gravidez. Os profissionais de saúde são incentivados a registrar pacientes ligando para o Registro de Gravidez Anti-retroviral (APR) no número 1-800-258-4263.

Resumo do risco

Dados preliminares de um estudo observacional identificaram um possível risco aumentado de defeitos do tubo neural quando o dolutegravir, um componente do DOVATO, é administrado no momento da concepção em comparação com os regimes anti-retrovirais não contendo dolutegravir. Como defeitos relacionados ao fechamento do tubo neural ocorrem desde a concepção até as primeiras 6 semanas de gestação, os embriões expostos ao dolutegravir desde o momento da concepção até as primeiras 6 semanas de gestação correm risco potencial. Além disso, 2 dos 4 defeitos congênitos (encefalocele e iniencefalia) observados com o uso de dolutegravir, embora frequentemente denominados defeitos do tubo neural, podem ocorrer fechamento pós-neural do tubo, cujo período pode ser posterior a 6 semanas de gestação , mas dentro do primeiro trimestre. Devido ao entendimento limitado dos tipos de defeitos relatados no tubo neural associados ao uso de dolutegravir e como a data da concepção pode não ser determinada com precisão, evite o uso de DOVATO no momento da concepção até o primeiro trimestre da gravidez. Não foram relatados defeitos no tubo neural em bebês nascidos de mães que iniciaram o dolutegravir após o primeiro trimestre de gravidez .

Se houver planos de engravidar ou se a gravidez for confirmada durante o DOVATO durante o primeiro trimestre, se possível, mude para um regime alternativo. Aconselhe as pessoas grávidas sobre o risco potencial para o embrião exposto ao DOVATO desde o momento da concepção até o primeiro trimestre da gravidez.

Não há dados humanos suficientes sobre o uso de DOVATO durante a gravidez para avaliar definitivamente um risco associado a medicamentos para defeitos congênitos e aborto espontâneo. O risco de antecedentes para grandes defeitos congênitos para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, a taxa estimada de antecedentes para grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Em estudos de reprodução animal, nenhuma evidência de resultados adversos no desenvolvimento foi observada com o dolutegravir em exposições sistêmicas (AUC) menos que (coelhos) e 50 vezes (ratos) a exposição em humanos na dose humana recomendada (RHD) . A administração oral de lamivudina a coelhos prenhes durante a organogênese resultou em embrioletalidade na exposição sistêmica (AUC) semelhante à doRD; no entanto, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento com a administração oral de lamivudina em ratos prenhes durante a organogênese em concentrações plasmáticas (Cmax) 35 vezes a RHD .

Dados

Dados humanos

Dolutegravir

Em maio de 2018, em um estudo contínuo de vigilância de resultados de nascimento no Botsuana, houve 4 casos de defeitos no tubo neural relatados em 426 nascimentos (0,94%) a mães expostas a regimes contendo dolutegravir no momento da concepção. Em comparação, as taxas de prevalência de defeitos do tubo neural foram de 0,12% (14 / 11.300) no braço não-dolutegravir e 0,09% (61 / 66.057) no braço não infectado pelo HIV. Quatro casos relatados com dolutegravir incluíram um caso de encefalocele, anencefalia, mielomeningocele e iniencefalia. Nenhuma criança nascida de uma mulher que iniciou o dolutegravir durante a gravidez teve um defeito no tubo neural (n = 2.812).

Os dados analisados até o momento de outras fontes, incluindo a TAEG, ensaios clínicos e dados pós-comercialização, são insuficientes para lidar com o risco de defeitos do tubo neural com o dolutegravir.

Lamivudina

Com base em relatórios prospectivos para a TAEG de mais de 12.000 exposições à lamivudina durante a gravidez, resultando em nascidos vivos (incluindo mais de 5.000 expostos no primeiro trimestre) não houve diferença entre o risco geral de defeitos congênitos para lamivudina em comparação com a taxa de defeitos congênitos de 2,7% na população de referência dos EUA no MACDP. A prevalência de defeitos em nascidos vivos foi de 3,0% (IC 95%: 2,6% a 3,5%) após a exposição do primeiro trimestre a regimes contendo lamivudina e 2,9% (IC 95%: 2,5%, 3,3%) após exposição do segundo / terceiro trimestre a regimes contendo lamivudina.

A farmacocinética da lamivudina foi estudada em mulheres grávidas durante 2 ensaios clínicos realizados na África do Sul. Os ensaios avaliaram a farmacocinética em 16 mulheres com 36 semanas de gestação usando lamivudina 150 mg duas vezes ao dia com zidovudina, 10 mulheres com 38 semanas de gestação usando lamivudina 150 mg duas vezes ao dia com zidovudina, e 10 mulheres com 38 semanas de gestação usando lamivudina 300 mg duas vezes ao dia sem outros anti-retrovirais. Esses ensaios não foram projetados ou alimentados para fornecer informações de eficácia. As concentrações de lamivudina foram geralmente semelhantes em amostras de soro do cordão materno, neonatal e umbilical. Em um subconjunto de indivíduos, amostras de líquido amniótico foram coletadas após ruptura natural das membranas e confirmaram que a lamivudina atravessa a placenta em humanos. Com base em dados limitados no parto, as concentrações medianas (variação) de líquido amniótico da lamivudina foram 3,9 vezes (1,2 a 12,8 vezes) maiores em comparação com a concentração sérica materna emparelhada (n = 8).

Dados de animais

Dolutegravir

O dolutegravir foi administrado por via oral em ratos e coelhos prenhes (até 1.000 mg / kg / dia) nos dias 6 a 17 e 6 a 18, respectivamente, e também em ratos no dia 6 da gestação até o dia 20 da lactação / pós-parto. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento embrião-fetal (ratos e coelhos) ou pré / pós-natal (ratos) até a dose mais alta testada. Durante a organogênese, exposições sistêmicas (AUC) o dolutegravir em coelhos foi menor que a exposição em humanos na RHD e em ratos foi aproximadamente 50 vezes a exposição em humanos na RHD. No estudo de desenvolvimento pré / pós-natal em ratos, foi observado um peso corporal diminuído da prole em desenvolvimento durante a lactação em uma dose tóxica materna (aproximadamente 50 vezes a exposição humana no RHD).

Lamivudina

A lamivudina foi administrada por via oral a ratos prenhes (a 90, 600 e 4.000 mg / kg / dia) e coelhos (a 90, 300 e 1.000 mg / kg / dia e a 15, 40 e 90 mg / kg / dia) durante a organogênese (nos dias de gestação 7 a 0. Não foi observada evidência de malformações fetais devido à lamivudina em ratos e coelhos em doses que produzem concentrações plasmáticas (Cmax) aproximadamente 35 vezes maior que a exposição humana no RHD. Evidências de embrioletalidade precoce foram observadas no coelho em exposições sistêmicas (AUC) semelhante aos observados em humanos, mas não havia indicação desse efeito no rato em concentrações plasmáticas (Cmax) 35 vezes maior que a exposição humana no RHD. Estudos em ratos prenhes mostraram que a lamivudina é transferida para o feto através da placenta. No estudo de fertilidade / desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a lamivudina foi administrada por via oral em doses de 180, 900 e 4.000 mg / kg / dia (de antes do acasalamento até o dia pós-natal 20). No estudo, o desenvolvimento da prole, incluindo fertilidade e desempenho reprodutivo, não foi afetado pela administração materna de lamivudina.

Aleitamento

Resumo do risco

Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendam que as mães infectadas pelo HIV-1 nos Estados Unidos não amamentem seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal da infecção pelo HIV-1.

A lamivudina, um componente do DOVATO, está presente no leite humano. Não se sabe se o dolutegravir, um componente do DOVATO, está presente no leite humano. Quando administrado a ratos lactantes, o dolutegravir estava presente no leite . Não há informações sobre os efeitos do DOVATO ou dos componentes do DOVATO no lactente ou os efeitos dos medicamentos na produção de leite.

Devido ao potencial de (1) transmissão do HIV-1 (em bebês HIV negativos), (2) desenvolvimento de resistência viral (em bebês HIV positivos) e (3) reações adversas em um bebê amamentado semelhante às observadas em adultos , instrua as mães a não amamentar se estiverem recebendo DOVATO

Dados

Dados de animais

O dolutegravir foi o principal componente relacionado ao medicamento excretado no leite de ratos lactantes após uma dose oral única de 50 mg / kg no dia da lactação 10, com concentrações de leite de até aproximadamente 1,3 vezes a das concentrações plasmáticas maternas observadas 8 horas após a dose.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Teste de gravidez

Realize testes de gravidez em indivíduos com potencial para engravidar antes do início do DOVATO

Contracepção

Indivíduos com potencial para engravidar devem evitar o uso de DOVATO no momento da concepção até o primeiro trimestre de gravidez, devido ao risco potencial de defeitos do tubo neural .

Aconselhe indivíduos com potencial para engravidar que estão tomando DOVATO a usar consistentemente contraceptivos eficazes.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do DOVATO não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Os ensaios clínicos do DOVATO não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, deve-se ter cautela na administração de DOVATO em pacientes idosos, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa .

Compromisso renal

DOVATO não é recomendado em pacientes com depuração da creatinina <50 mL / min porque DOVATO é uma combinação de dose fixa e a dosagem dos componentes individuais não pode ser ajustada. Se for necessária uma redução da dose de lamivudina, um componente do DOVATO, para pacientes com depuração da creatinina <50 mL / min, os componentes individuais devem ser utilizados.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico de DOVATO em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (escore A ou B de Child-Pugh). O dolutegravir não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (escore C de Child-Pugh); portanto, DOVATO não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática grave.

Co-administração com outros medicamentos anti-retrovirais

DOVATO é um regime completo para o tratamento da infecção pelo HIV-1; portanto, a administração concomitante com outros medicamentos anti-retrovirais para o tratamento da infecção pelo HIV-1 não é recomendada . Não são fornecidas informações sobre possíveis interações medicamentosas com outros medicamentos anti-retrovirais .

Potencial para o Dovato afetar outras drogas

O dolutegravir, um componente do DOVATO, inibe os transportadores de cátions orgânicos renais (OCT) 2 e o transportador de extrusão de múltiplas drogas e toxinas (MATE) 1; assim, pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos eliminados via OCT2 ou MATE1, como dofetilida e metformina .

Potencial para outras drogas afetarem os componentes do Dovato

O dolutegravir é metabolizado pela uridina difosfato (UDP) -glucuronosil transferase (UGT) 1A1 com alguma contribuição do citocromo P450 (CYP) 3A. O dolutegravir também é um substrato da UGT1A3, UGT1A9, proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e glicoproteína P (P) in vitro.

Drogas que induzem essas enzimas e transportadores podem diminuir as concentrações plasmáticas de dolutegravir e reduzir o efeito terapêutico do DOVATO . A administração concomitante de DOVATO e outros medicamentos que inibem essas enzimas pode aumentar as concentrações plasmáticas de dolutegravir.

A administração concomitante de dolutegravir com produtos contendo cátions polivalentes pode levar à diminuição da absorção do dolutegravir .

Interações medicamentosas estabelecidas e outras potencialmente significativas

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com o DOVATO. As interações medicamentosas descritas são baseadas em estudos realizados com dolutegravir ou lamivudina quando administrados isoladamente . Informações sobre possíveis interações medicamentosas com o DOVATO são fornecidas na Tabela 5. Essas recomendações são baseadas em ensaios de interação medicamentosa ou interações previstas devido à magnitude esperada de interação e ao potencial de eventos adversos graves ou perda de eficácia .

Quadro 5. Interações medicamentosas estabelecidas e outras potencialmente significativas para o DOVATO: Alterações na dose podem ser recomendadas com base em ensaios de interação com medicamentos ou interações previstas

As seguintes reações adversas são discutidas em outras seções da rotulagem :

• Pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV .
• Reações de hipersensibilidade .
• Hepatotoxicidade .
• Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose .
• Síndrome de reconstituição imunológica .

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A avaliação de segurança do DOVATO em adultos infectados pelo HIV-1 sem histórico de tratamento anti-retroviral e com carga viral plasmática ≤500.000 cópias de RNA do HIV-1 / mL na visita de triagem é baseada nas análises da semana 48 primária combinadas de dados de 2 idênticos , multicêntrico, duplo-cego, ensaios controlados, GEMINI-1 e GEMINI-2. Um total de 1.433 adultos infectados pelo HIV-1 sem histórico de tratamento anti-retroviral foram randomizados para dolutegravir (TIVICAY) 50 mg mais lamivudina (EPIVIR) 300 mg, como regime completo uma vez ao dia, ou TIVICAY 50 mg mais dose fixa combinação tenofovir disoproxil fumarato (T.

As taxas de eventos adversos que levaram à descontinuação na análise combinada foram de 2% dos indivíduos nos dois braços de tratamento. Os eventos adversos mais comuns que levaram à descontinuação foram distúrbios psiquiátricos: <1% dos indivíduos nos dois braços de tratamento.

As reações adversas (todas as séries) observadas em pelo menos 2% dos indivíduos em qualquer braço de tratamento da semana 48 são fornecidas na Tabela 2 análises combinadas dos ensaios GEMINI-1 e GEMINI-2.

As reações adversas observadas para TIVICAY mais EPIVIR na análise da semana 48 dos dados agrupados de GEMINI-1 e GEMINI-2 foram geralmente consistentes com os perfis de reação adversa e as gravidades dos componentes individuais quando administrados com outros agentes anti-retrovirais.

Quadro 2. Reações adversas (todas as séries) relatadas em ≥2% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento em adultos sem histórico de tratamento anti-retroviral no GEMINI-1 e GEMINI-2 (análise conjunta da semana 48)

Reações adversas menos comuns

As seguintes reações adversas ocorreram em <2% dos indivíduos que receberam dolutegravir mais lamivudina ou são de estudos descritos nas informações de prescrição dos componentes individuais, TIVICAY (dolutegravir) e EPIVIR (lamivudina). Alguns eventos foram incluídos devido à sua seriedade e avaliação de possíveis relações causais.

Distúrbios do sangue e dos sistemas linfáticos : Anemia, neutropenia, trombocitopenia.

Distúrbios gastrointestinais : Desconforto abdominal, dor abdominal, flatulência, dor abdominal superior, vômito.

Geral: Febre.

Distúrbios hepatobiliares: Hepatite.

Distúrbios do sistema imunológico: Hipersensibilidade, síndrome de reconstituição imunológica.

Distúrbios músculo-esqueléticos : Miosite.

Distúrbios do sistema nervoso: Sonolência.

Distúrbios psiquiátricos : Ansiedade, sonhos anormais, depressão. Ideação, tentativa, comportamento ou conclusão suicida; esses eventos foram observados principalmente em indivíduos com histórico preexistente de depressão ou outra doença psiquiátrica.

Distúrbios renais e urinários : Compromisso renal.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : Prurido, erupção cutânea.

Anormalidades laboratoriais

Anormalidades laboratoriais selecionadas com um grau de piora da linha de base e representando a toxicidade de pior grau em ≥2% dos indivíduos são apresentadas na Tabela 3. A alteração média da linha de base observada para os valores lipídicos selecionados é apresentada na Tabela 4.

Quadro 3. Anormalidades laboratoriais selecionadas (séries 2 a 4; análises combinadas da semana 48) nos ensaios GEMINI-1 e GEMINI-2

Quadro 4. Alteração média da linha de base em valores lipídicos torrados (Análises combinadas da semana 48)^a) nos ensaios GEMINI-1 e GEMINI-2

Alterações na creatinina sérica

Foi demonstrado que o dolutegravir aumenta a creatinina sérica devido à inibição da secreção tubular de creatinina sem afetar a função glomerular renal . Aumentos na creatinina sérica ocorreram nas primeiras 4 semanas de tratamento em ambos os braços e permaneceram estáveis por 48 semanas. Foi observada uma alteração média da linha de base de 0,116 mg / dL e 0,154 mg / dL após 48 semanas de tratamento com TIVICAY mais EPIVIR e TIVICAY mais TRUVADA, respectivamente. Essas alterações não são consideradas clinicamente relevantes.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante a experiência pós-comercialização em pacientes que receberam um regime contendo dolutegravir ou lamivudina. Como as reações pós-comercialização são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Corpo como um todo

Redistribuição / acumulação de gordura corporal.

Endócrino e metabólico

Hiperglicemia.

Geral

Fraqueza.

Hêmico e linfático

Anemia (incluindo aplasia pura de glóbulos vermelhos e anemias graves que progridem na terapia).

Hepático e Pancreático

Acidose láctica e esteatose hepática, pancreatite, exacerbações pós-tratamento do VHB .

Distúrbios hepatobiliares

Insuficiência hepática aguda, hepatotoxicidade.

Hipersensibilidade

Anafilaxia, urticária.

Investigações

Peso aumentado.

Musculoesquelético

Artralgia, elevação da CPK, fraqueza muscular, mialgia, rabdomiólise.

Sistema Nervoso

Parestesia, neuropatia periférica.

Pele

Alopecia.

Não existe tratamento específico conhecido para sobredosagem com DOVATO. Se ocorrer sobredosagem, o paciente deve ser monitorado e o tratamento de suporte padrão aplicado conforme necessário.

Dolutegravir

Como o dolutegravir está altamente ligado às proteínas plasmáticas, é improvável que seja significativamente removido por diálise.

Lamivudina

Como uma quantidade insignificante de lamivudina foi removida por hemodiálise (4 horas), diálise peritoneal ambulatorial contínua e diálise peritoneal automatizada, não se sabe se a hemodiálise contínua proporcionaria benefício clínico em um evento de overdose de lamivudina.

Mecanismo de ação

DOVATO é uma combinação de dose fixa dos agentes anti-retrovirais do HIV-1, dolutegravir e lamivudina .

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito da terapia combinada como DOVATO ou lamivudina administrada isoladamente no intervalo QT não foi estudado. Com uma dose de suspensão de 250 mg (exposição aproximadamente 3 vezes a da dose de 50 mg uma vez ao dia no estado estacionário), o dolutegravir administrado isoladamente não prolongou o intervalo QTc em nenhuma extensão clinicamente relevante.

Efeitos do dolutegravir na função renal

Não foi observada relação clinicamente significativa entre exposição e resposta ao dolutegravir na taxa de filtração glomerular ou no fluxo plasmático renal eficaz. O efeito dolutegravir na função renal foi avaliado em um rótulo aberto, randomizado, 3 braços, paralelo, estudo controlado por placebo em indivíduos saudáveis (n = 37) que receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia (n = 12) dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia (n = 13) ou placebo uma vez ao dia (n = 12) por 14 dias.

Farmacocinética

Os parâmetros Cmax, Ctrough e AUCtau dos componentes do DOVATO são fornecidos na Tabela 6.

Quadro 6. Parâmetros farmacocinéticos de doses múltiplas dos componentes do DOVATO

Os parâmetros farmacocinéticos de absorção, distribuição e eliminação dos componentes do DOVATO são fornecidos na Tabela 7.

Quadro 7. Propriedades farmacocinéticas dos componentes do DOVATO

Populações específicas

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética dos componentes do DOVATO com base na idade, sexo ou raça. Os dados farmacocinéticos do dolutegravir e lamivudina em indivíduos com 65 anos ou mais são limitados. O efeito da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética do DOVATO é desconhecido.

Estudos de Interação com Drogas

Estudos clínicos

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com o DOVATO. Os estudos de interação medicamentosa descritos abaixo foram conduzidos com dolutegravir ou lamivudina quando usados sozinhos. A Tabela 8 resume os efeitos do dolutegravir na farmacocinética de medicamentos co-administrados. A Tabela 9 resume o efeito de outros medicamentos na farmacocinética do dolutegravir quando usado sozinho e a Tabela 10 resume o efeito do sorbitol na farmacocinética da lamivudina quando usado sozinho.

Quadro 8. Efeito do dolutegravir na farmacocinética de medicamentos co-administrados

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do tenofovir (substratos de transportador de ânions orgânicos (OAT) 1 e OAT3) ou para-amino hippúrico (substratos OAT1 e OAT3) quando co-administrado com dolutegravir.

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do trimetoprim / sulfametoxazol quando co-administrado com lamivudina.

Quadro 9. Efeito de medicamentos co-administrados na farmacocinética do dolutegravir

Quadro 10. Efeito do sorbitol na farmacocinética da lamivudina

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da lamivudina quando co-administrado com trimetoprim (inibidor de MATE1, MATE2-K e OCT2) / sulfametoxazol, interferon alfa ou ribavirina.

Estudos in vitro onde o potencial de interação medicamentosa não foi mais avaliado clinicamente

Dolutegravir

O dolutegravir não inibe o CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A. O dolutegravir não induz o CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

O dolutegravir é um substrato de UGT1A3 e UGT1A9. O dolutegravir não inibe o UGT1A1 ou o UGT2B7.

O dolutegravir é um substrato do BCRP e P-gp. O dolutegravir não inibe a bomba P-gp, BCRP, bomba de exportação de sal biliar (BSEP), polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, proteína de resistência a múltiplas drogas (MRP) 2 ou MRP4. O dolutegravir não é um substrato de OATP1B1 ou OATP1B3.

Lamivudina

A lamivudina é um substrato de P-gp e BCRP. A lamivudina não inibe OATP1B1 / 3, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2 ou OCT3.

Microbiologia

Mecanismo de ação

Dolutegravir

O dolutegravir inibe a integrase do HIV pela ligação ao local ativo da integrase e bloqueando a etapa de transferência da fita da integração do DNA retroviral, essencial para o ciclo de replicação do HIV. Os ensaios bioquímicos de transferência de fita usando integrase recombinante purificada de HIV-1 e DNA de substrato pré-processado resultaram em IC₅₀ valores de 2,7 nM e 12,6 nM

Lamivudina

A lamivudina é um análogo de nucleosídeo sintético. Intracelularmente, a lamivudina é fosforilada ao seu metabolito ativo de 5'-trifosfato, trifosfato de lamivudina (3TC-TP). O principal modo de ação do 3TC-TP é a inibição da transcriptase reversa (TR) via terminação da cadeia de DNA após a incorporação do análogo de nucleotídeo.

Atividade antiviral na cultura celular

Dolutegravir

O dolutegravir exibiu atividade antiviral contra cepas laboratoriais do HIV-1 do tipo selvagem, com concentrações médias de medicamento necessárias para efetuar a replicação viral em 50% (CE₅₀) valores de 0,5 nM (0,21 ng / mL) a 2,1 nM (0,85 ng / mL) em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e células MT-4.

O dolutegravir exibiu atividade antiviral contra 13 isolados clade B clinicamente diversos com um CE médio₅₀ valor de 0,52 nM em um ensaio de suscetibilidade à integrase viral usando a região de codificação da integrase a partir de isolados clínicos. O dolutegravir demonstrou atividade antiviral na cultura celular contra um painel de isolados clínicos de HIV-1 (3 em cada grupo de M (clades A-G) e 3 no grupo O) com CE₅₀ valores variando de 0,02 nM a 2,14 nM para HIV-1. Dolutegravir EC₅₀ os valores contra três isolados clínicos de HIV-2 nos ensaios de PBMC variaram de 0,09 nM a 0,61 nM

Lamivudina

A atividade antiviral da lamivudina contra o HIV-1 foi avaliada em várias linhas celulares, incluindo monócitos e PBMCs, usando ensaios de suscetibilidade padrão. CE₅₀ os valores estavam na faixa de 3 a 15.000 nM (1 nM = 230 ng / mL). A CE₅₀ os valores de lamivudina contra diferentes clados de HIV-1 (A-G) e vírus do grupo O variaram de 1 a 120 nM e contra isolados de HIV-2 de 3 a 120 nM em PBMCs.

Atividade antiviral em combinação com outros agentes antivirais

Nem o dolutegravir nem a lamivudina eram antagônicos a todos os agentes anti-HIV testados.

Resistência

Cultura celular

Dolutegravir

Vírus resistentes ao dolutegravir foram selecionados na cultura celular a partir de diferentes cepas e clados de HIV-1 do tipo selvagem. Substituições de aminoácidos surgiram em diferentes passagens; a emergência da substituição G118R conferiu menor suscetibilidade ao dolutegravir de 10 vezes, enquanto as substituições E92Q, S153F ou Y, G193E ou R263K conferiram menor suscetibilidade ao dolutegravir de até 4 vezes.

Lamivudina

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração de aminoácidos M184V ou M184I próxima ao local ativo da RT viral. Essa variante surge tanto na cultura celular quanto em pacientes infectados pelo HIV-1 tratados com terapia anti-retroviral contendo lamivudina. As substituições M184V ou I conferem resistência de alto nível à lamivudina.

Assuntos clínicos

Na semana 48, nenhum dos 6 indivíduos do grupo dolutegravir mais lamivudina ou os 4 indivíduos do grupo dolutegravir mais TDF / FTC que atenderam aos critérios de retirada virológica confirmados definidos pelo protocolo nos ensaios combinados GEMINI-1 e GEMINI-2 tiveram INSTI emergente - ou substituições de resistência NRTI.

Resistência cruzada

Dolutegravir

A suscetibilidade do dolutegravir foi testada contra 60 vírus HIV-1 mutantes direcionados ao local resistentes ao INSTI (28 com substituições únicas e 32 com 2 ou mais substituições). As substituições únicas de resistência INSTI T66K, I151L e S153Y conferiram uma diminuição> 2 vezes na suscetibilidade ao dolutegravir (intervalo: 2,3 vezes a 3,6 vezes a partir da referência). Combinações de múltiplas substituições T66K / L74M; E92Q / N155H; G140C / Q148R; G140S / Q148H, R ou K; Q148R / N155H; T97A / G140S / Q148 e substituições na faixa E138 / G140 / Q14.

Lamivudina

A resistência cruzada conferida pelo M184V ou I RT foi observada na classe NRTI de agentes anti-retrovirais. A substituição M184V ou I confere resistência à emtricitabina e ao abacavir, que seleciona M184V ou I mais substituições adicionais de RT K65R, L74V e Y115F. A zidovudina mantém suas atividades anti-retrovirais contra o HIV-1 resistente à lamivudina. O abacavir e o tenofovir mantêm atividade anti-retroviral contra o HIV-1 resistente à lamivudina, abrigando apenas a substituição M184V ou I.

Estudos clínicos

Ensaios clínicos em indivíduos adultos

A eficácia do DOVATO é apoiada por dados de 2 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados (GEMINI-1 (NCT02831673) e GEMINI-2 (NCT02831764)) em adultos infectados pelo HIV – 1 sem histórico de tratamento anti-retroviral.

GEMINI-1 e GEMINI-2 são ensaios idênticos de 148 semanas, Fase 3, randomizados, multicêntricos, de grupo paralelo e sem inferioridade. Um total de 1.433 adultos infectados pelo HIV-1 sem histórico de tratamento anti-retroviral recebeu tratamento nos ensaios. Os indivíduos foram inscritos com um RNA plasmático do HIV-1 de triagem de 1.000 a ≤500.000 cópias / mL e sem evidência de grandes mutações associadas à resistência ou evidência de infecção por HBV. Os indivíduos foram randomizados para receber um regime de 2 medicamentos de TIVICAY 50 mg mais EPIVIR 300 mg administrado uma vez ao dia ou TIVICAY 50 mg mais TRUVADA de dose fixa administrada uma vez ao dia. O objetivo primário de eficácia para cada estudo GEMINI foi a proporção de indivíduos com RNA plasmático do HIV-1 <50 cópias / mL na semana 48 (algoritmo de instantâneo) que foram randomizados e tratados.

No início, na análise combinada, a idade média dos indivíduos era de 33 anos, 15% do sexo feminino, 68% do branco, 9% do CDC Estágio 3 (AIDS), o RNA mediano do HIV-1 no plasma era de 4,4 log10 cópias / mL, 20% tinha RNA do HIV-1> 100.000 cópias / mL, a contagem média de células CD4 + era de células³, e 8% tinham contagem de células CD4 + ≤200 células / mm³; essas características foram semelhantes entre ensaios e braços de tratamento em cada estudo.

O desfecho primário e outros resultados (incluindo resultados por covariáveis-chave da linha de base) para os ensaios combinados GEMINI-1 e GEMINI-2 são mostrados na Tabela 11. Os resultados da análise combinada são consistentes com os resultados dos ensaios individuais, para os quais o endpoint primário (diferença na proporção <50 cópias / mL de RNA do HIV-1 no plasma na semana 48, com base no algoritmo Snapshot para TIVICAY mais EPIVIR versus TIVICAY mais TRUVADA) foi atendido. A diferença ajustada foi de -2,6 (IC95%: -6,7; 1,5) para GEMINI-1 e -0,7 (IC 95%: -4,3; 2,9) para GEMINI-2 com uma margem de não inferioridade pré-especificada de 10%. Na semana 48, nenhum indivíduo teve substituições detectáveis emergentes do tratamento associadas à resistência ao dolutegravir ou NRTIs.

Quadro 11. Resultados virológicos combinados do tratamento aleatório de adultos infectados pelo HIV-1 sem histórico de tratamento anti-retroviral nos ensaios GEMINI-1 e GEMINI-2 na semana 48 (algoritmo instantâneo)

Resultados virológicos por CD4 + basal (células / mm³) no GEMINI-1 e GEMINI-2 são mostrados na Tabela 12. Nos dois ensaios, foram observadas taxas de resposta mais baixas (RNA do HIV-1 <50 cópias / mL) em indivíduos com CD4 + basal ≤200 células / mm³ Esses achados foram observados independentemente do RNA plasmático basal do HIV-1.

Quadro 12. Resultados virológicos por CD4 + de linha de base nos ensaios GEMINI-1 e GEMINI-2 na semana 48 (algoritmo de instantâneo)

A mudança média ajustada da linha de base na contagem de células CD4 + com base na análise combinada na semana 48 foi de 224 células / mm³ para o grupo que recebe TIVICAY mais EPIVIR e 217 células / mm³ para o grupo que recebe TIVICAY mais TRUVADA .

Formas e pontos fortes da dosagem

Os comprimidos DOVATO são comprimidos ovais, biconvexos, brancos, revestidos por película, com a gravação “SV 137” em uma face. Cada comprimido contém 50 mg de dolutegravir e 300 mg de lamivudina.

Armazenamento e manuseio

Cada comprimido DOVATO contém 50 mg de dolutegravir como dolutegravir sódico e 300 mg de lamivudina e é um comprimido revestido por película oval, biconvexo, branco, com a gravação “SV 137” em uma face.

Frasco de 30 comprimidos com fecho resistente a crianças NDC 49702-246-13.

Armazene abaixo de 30 ° C (86 ° F).

Fabricado para: gsk, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709. Revisado: abril de 2019