Daxxas

Daxxas

Roflumilast

A terapia de manutenção no tratamento da DPOC grave (o volume pós-broncodilatador da expiração forçada no primeiro segundo (VEF1) deve ser inferior a 50% do valor adequado calculado) em pacientes adultos com histórico de exacerbações frequentes.

Para dentro.

A droga Daxxas é prescrita em comprimidos de 0,5 mg 1 vez ao dia. Os comprimidos devem ser lavados com água e tomados diariamente ao mesmo tempo, independentemente das refeições.

O tratamento pode ser necessário por várias semanas para obter um efeito terapêutico. Existem dados de estudos clínicos sobre a duração do medicamento daxxas até um ano.

O ajuste da dose de acordo com a idade do paciente (acima de 65 anos) não é necessário.

Os dados clínicos sobre o uso de daxxas em pacientes com insuficiência hepática Classe A de acordo com a classificação Child-Pugh não são suficientes para recomendar o ajuste da dose, portanto, o medicamento deve ser usado com cautela no tratamento desses pacientes.

Pacientes com doença renal não precisam de ajuste de dose.

hipersensibilidade ao roflumilast ou a qualquer outro componente do medicamento,

forma moderada ou grave de insuficiência hepática (Classe B E C De acordo com a classificação Child-Pugh),

idade inferior a 18 anos (eficácia e segurança Não estabelecidas),

gravidez e lactação,

devido a falta de experiência suficiente a aplicação de uma grave иммунодефицитные doença (infecção pelo HIV, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, progredindo мультифокальная лейкоэнцефалопатия e outros), graves agudos de doenças infecciosas (tais como a tuberculose ou hepatite aguda), câncer (exceto базально células do cancro, o lento crescimento de um tipo de câncer de pele), a crônica, insuficiência cardíaca classe funcional 3 e 4 (NYHA),

devido à falta de experiência suficiente no uso: tratamento com drogas imunossupressoras (como metotrexato, azatioprina, infliximabe, etanercept, bem como em pessoas que recebem terapia de manutenção contínua com GCS oral),

doenças hereditárias raras, como intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glicose-galactose,

depressão associada ao surgimento de pensamentos e comportamentos suicidas.

Com cuidado: história de transtornos mentais, tratamento com inibidor da isoenzima do citocromo CYP1A2 fluvoxamina ou dois inibidores do CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina. Uma forma leve de insuficiência hepática (Classe A de acordo com a classificação Child-Pugh).

As queixas mais comuns são diarréia (5,9%), diminuição do peso corporal (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e dor de cabeça (1,7%). A maioria dessas reações adversas adversas é leve a moderada. Tais reações adversas ocorrem principalmente durante as primeiras semanas de tratamento e, na maioria dos casos, desaparecem à medida que o tratamento continua.

Os efeitos colaterais são classificados de acordo com a frequência de ocorrência: os mais frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1000, <1/100), raros (≥1/10000, <1/1000), muito raros (<1/10000).

Do lado do sistema imunológico: infrequente-hipersensibilidade, raro-angioedema.

Do sistema endócrino: raro-ginecomastia.

Do lado do metabolismo e nutrição: frequente-diminuição do peso corporal, diminuição do apetite.

Transtornos mentais: frequente-insônia, pouco frequente-ansiedade, raro-nervosismo, depressão. Durante a realização de estudos clínicos, foram recebidos relatos de casos raros de pensamento e comportamento suicida (incluindo suicídio completo). Os pacientes devem ser instruídos a informar seu médico sobre todas as manifestações do pensamento suicida.

Do lado do sistema nervoso: frequente — dor de cabeça, pouco frequente — tremor, Vertigo, tontura, raro-disgeusia.

Do lado do CCC: infrequentes-taquicardia.

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastinais: raros-infecções do trato respiratório (exceto pneumonia).

Do trato gastrointestinal: frequente-diarréia, náusea, dor abdominal, pouco frequente-gastrite, vômito, doença do refluxo gastroesofágico, dispepsia, rara — hematochezia, constipação.

Do fígado e do trato biliar: raro-aumento da atividade da GGT, aumento da atividade da AST.

Do lado da pele e tecidos subcutâneos: infrequente-erupção cutânea, rara-urticária.

Do lado do tecido musculoesquelético e conjuntivo: infrequentes-espasmos musculares e fraqueza muscular, mialgia, dor nas costas, raros — aumento da creatina fosfoquinase no sangue.

Complicações gerais e reações no local da administração: infrequentes-mal-estar, astenia, fadiga.

Durante a primeira fase de estudos clínicos após a ingestão de uma única dose oral — 2,5 mg ou uma dose única de 5 mg (10 vezes mais do que a dose recomendada) mais freqüentemente observados os seguintes sintomas: dor de cabeça, disfunções do aparelho digestivo, taquicardia, tontura, turvação da consciência, sudorese e hipotensão.

Em caso de sobredosagem, recomenda-se a terapia sintomática apropriada. Como o roflumilast se liga em grande parte às proteínas plasmáticas, a hemodiálise não é um método eficaz de sua excreção. Não há dados sobre se o roflumilast é passível de diálise peritoneal.

O roflumilast é um inibidor da PDE4, um antiinflamatório não esteróide que visa eliminar os processos inflamatórios associados à DPOC. O mecanismo de ação é inibir a PDE4 — a principal enzima que metaboliza o Camp, contida nas células envolvidas nos processos inflamatórios e importante na patogênese da DPOC. A ação do roflumilast visa principalmente PDE4A, 4B e 4D, com potencial semelhante na faixa nanomolar. A afinidade para o tipo FDE4S é 5-10 vezes menor. Este mecanismo de ação e seletividade também são aplicáveis ao N-óxido, que é o principal metabólito ativo do roflumilast

A inibição da PDE4 leva ao aumento do escore de Camp intracelular e à diminuição da disfunção de leucócitos, células musculares lisas das vias aéreas e vasos pulmonares, células endoteliais e células epiteliais das vias aéreas e fibroblastos no experimento. Estimulação de neutrófilos humanos, monócitos, macrófagos ou linfócitos (in vitro) mostrou que o roflumilast e o N-óxido de roflumilast inibiram a liberação de mediadores inflamatórios, como LT B4, espécies reativas de oxigênio, fator de necrose tumoral α, interferon-γ e granzima B.

Em pacientes com DPOC, o roflumilast diminui o índice de neutrófilos no escarro e também reduz o influxo de neutrófilos e eosinófilos nas vias aéreas de voluntários saudáveis tratados com endotoxina.

O roflumilast é metabolizado ativamente no corpo humano com a formação do principal metabólito farmacologicamente ativo — o N-óxido de roflumilast. Como o roflumilast e o N-óxido de roflumilast estão envolvidos na inibição da atividade da fosfodiesterase 4 (PDE4) in vivo, a farmacocinética é descrita com base na avaliação do efeito inibitório geral na PDE4.

Aspiração. A biodisponibilidade total do roflumilast após administração oral de 0,5 mg é de aproximadamente 80%. C_max no plasma, geralmente é alcançado 1 hora após a administração (variando de 0,5 a 2 horas) com o estômago vazio. C_max O N-óxido é alcançado após 8 h (4 a 13 h). A ingestão de alimentos não afeta a atividade inibitória geral do PDE4, mas atrasa o TC_max roflumilasta em 1 h E reduz C_max cerca de 40%. No entanto, a ingestão de alimentos não afeta C_max e T_max N-óxido de roflumilast.

Distribuição. A ligação às proteínas plasmáticas de roflumilast e N-óxido de roflumilast é de aproximadamente 99% e 97%, respectivamente. V_d uma dose única — 0,5 mg de roflumilast, é de cerca de 2,9 L/kg.devido às propriedades físico-químicas, o roflumilast é facilmente distribuído por órgãos e tecidos, incluindo tecido adiposo. A fase inicial da distribuição com penetração característica nos tecidos é acompanhada por uma fase de excreção do tecido adiposo, que é provavelmente devido à intensa decomposição da substância original com a formação de N-óxido de roflumilast. Dados de estudos pré-clínicos de roflumilast radiomarcado mostram baixa penetração através do BBB. Não há evidências de acumulação ou retenção específica de roflumilast ou seus metabólitos nos órgãos e no tecido adiposo.

Biotransformação. O roflumilast é ativamente metabolizado, com reações ocorrendo em duas etapas: Etapa I (citocromo P450) e Etapa II (conjugação). O metabólito N-óxido é o principal metabólito encontrado no plasma sanguíneo humano. A AUC para o N-óxido é, em média, cerca de 10 vezes maior que a AUC para o roflumilast. Assim, o metabólito de N-óxido é considerado uma substância mais importante para fornecer atividade inibitória geral contra PDE4 in vivo.

Pesquisa in vitro e estudos clínicos de interação sugerem que o metabolismo do roflumilast para formar um metabólito de N-óxido é realizado pelos citocromos CYP1A2 e 3A4. Com base nos resultados de estudos adicionais realizados in vitro nos microssomas de células hepáticas humanas, as concentrações terapêuticas de roflumilast e N-óxido de roflumilast no plasma sanguíneo não inibem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ou 4A9/11. Portanto, a probabilidade de interação significativa com substâncias metabolizadas por essas isoenzimas do citocromo P450 é extremamente pequena. Além disso, a pesquisa in vitro não mostraram indução de citocromos CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4 / 5 e apenas indução fraca de CYP2B6 sob roflumilast.

Eliminação. A depuração plasmática após uma breve infusão IV de roflumilast é de cerca de 9,6 L / H. Após administração oral de T_1/2 roflumilast e N-óxido de roflumilast no plasma são aproximadamente 17-30 h, respectivamente. C_ss o roflumilast e seu metabólito — N-óxido são alcançados em cerca de 4 dias para o roflumilast e 6 dias para o N-óxido de roflumilast após tomar uma dose por dia. Após IV ou administração oral de roflumilast radiomarcado, cerca de 20% da radioatividade foi detectada nas fezes e 70% na urina, como metabólitos inativos.

Linearidade / Não Linearidade. A farmacocinética do roflumilast e seu metabólito N-óxido é proporcional à dosagem na faixa de 0,25 mg a 1 mg.

Grupos de Pacientes Especiais. Em pacientes idosos, mulheres e indivíduos não caucasianos, a atividade inibitória geral da PDE4 aumentou. A atividade inibitória total da PDE4 diminuiu ligeiramente em fumantes. Nenhuma dessas alterações pode ser considerada clinicamente significativa. Portanto, nenhum ajuste de dose é recomendado para esses grupos de pacientes.

Insuficiência renal. A atividade inibitória total da PDE4 diminuiu 9% em pacientes com insuficiência renal grave (Cl creatinina é 10-30 ml/min). Nenhum ajuste de dose é necessário.

Insuficiência hepática. A farmacocinética do roflumilast, tomada uma vez por dia, foi investigada em 16 pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Classe A E B de acordo com a classificação Child-Pugh). A atividade inibitória da PDE4 aumentou em cerca de 20% nos pacientes da classe A na classificação Child-Pugh e em cerca de 90% nos pacientes da classe B na classificação Child-Pugh.

• Anti — inflamatório-fosfodiesterase 4 (PDE4) inibidor [outros agentes respiratórios]

O principal passo no metabolismo do roflumilast é a n-oxidação do roflumilast em N-óxido de roflumilast pelo citocromo CYP3A4 e CYP1A2. Tanto o roflumilast quanto o N-óxido de roflumilast possuem atividade inibitória intrínseca do PDE4. Portanto, após a administração de roflumilast, a atividade inibitória total da PDE4 é a exposição total ao roflumilast e ao N-óxido de roflumilast. Estudos clínicos de interação com inibidores do citocromo CYP3A4 eritromicina e cetoconazol mostraram um aumento de 9% na atividade inibitória total da PDE4%. Estudos de interação com o inibidor do citocromo CYP1A2 fluvoxamina, e os inibidores CYP3A4 e CYP31A2 enoxacina e cimetidina, mostraram um aumento na atividade inibitória total de PDE4 em 59%, 25% e 47%, respectivamente. O uso combinado de daxxas com essas substâncias ativas pode levar ao aumento da ação e ao desenvolvimento de intolerância. Neste caso, é necessário reconsiderar o tratamento com daxxas

A ingestão do indutor do citocromo P450 rifampicina resultou em uma diminuição na atividade inibitória total da PDE4 em cerca de 60%. Portanto, o uso de indutores potentes do citocromo P450 (por exemplo, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode levar a uma diminuição no efeito terapêutico do roflumilast. A administração simultânea com teofilina levou a um aumento de 8% na atividade inibitória total da PDE4. No estudo da interação com contraceptivos orais contendo gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória total da PDE4 aumentou em 17%.

Nenhuma interação foi observada com medicamentos inalados (salbutamol, formoterol, budesonida) e administrados por via oral (montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil e midazolam).

A administração simultânea com medicamentos antiácidos (uma combinação de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio) não alterou os indicadores de absorção ou as propriedades farmacocinéticas do roflumilast ou do N-óxido de roflumilast.