Daliresp

Daliresp

Apresentações E Dosagens

• DALIRESP 250 mcg comprimidos são brancos a esbranquiçados, redondo, gravado com " D "numa das faces e" 250 " na outra face
• DALIRESP 500 mcg comprimidos são brancos a esbranquiçados, redondo, gravado com " D "numa das faces e" 500 " na outra face

DALIRESP 250 mcg é fornecido em branco a esbranquiçado, redondo comprimidos, gravados com "D" numa face e "250" na outra face.

DALIRESP 250 mcg os comprimidos estão disponíveis:

Embalagem com Blister 28: NDC 0310-0088-28
2 x 10 dose unitária: NDC 0310-0088-39

DALIRESP 500 mcg é fornecido em branco a esbranquiçado, redondo comprimidos, gravados com "D" numa face e "500" na outra face.

DALIRESP 500 mcg os comprimidos estão disponíveis:

Frascos de 30: NDC 0310-0095-30
Frascos de 90: NDC 0310-0095-90
2 x 10 dose unitária: NDC 0310-0095-39

Armazenagem E Manuseamento

Conservar DALIRESP comprimidos a 20 ° - 25 ° C (68° - 77 ° F)), excursões autorizadas até 15 ° - 30 ° C (59° - 86°F)..

Distribuído por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, de 19850. Revisão: Jan 2018

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DALIRESP® está indicado como tratamento para reduzir o risco de exacerbações da DPOC em doentes com DPOC grave associada a bronquite e história de exacerbações.

Limitações Da Utilização

DALIRESP não é um broncodilatador e não está indicado para o alívio do broncospasmo agudo. DALIRESP 250 mcg é uma dose inicial, apenas para as primeiras 4 semanas de tratamento e não é a dose eficaz (terapêutica).

A dose de manutenção de DALIRESP é de 500 microgramas. comprimido (mcg) por dia, com ou sem alimentos.

Iniciar o tratamento com uma dose de DALIRESP 250 mcg uma vez diariamente durante 4 semanas e aumentando para Daliresp 500 mcg uma vez por dia reduzir a taxa de interrupção do tratamento em alguns doentes. No entanto, 250 mcg por dia não é a dose eficaz (terapêutica).

A utilização de DALIRESP está contra-indicada no seguinte condicao:

Compromisso hepático moderado a grave (Child-Pugh B ou C).

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Tratamento Do Broncospasmo Agudo

DALIRESP não é um broncodilatador e não deve ser utilizado para o alívio do broncospasmo agudo.

Perturbações Do Foro Psiquiátrico Incluindo Suicídio

O tratamento com DALIRESP está associado a um aumento da reacções adversas psiquiátricas. Em 8 ensaios clínicos controlados 5.9% (263) da doentes tratados com DALIRESP 500 mcg por dia reacções adversas psiquiátricas notificadas em comparação com 3.3% (137) tratados com placebo. Os dados mais frequentemente reportados as reacções adversas psiquiátricas foram insónia, ansiedade e depressão que foram foram notificados com taxas mais elevadas nos doentes tratados com Daliresp 500 mcg por dia (2.4%, 1.4%, e 1.2% para DALIERSP versus 1.0%, 0.9%, e 0.9% para o placebo, respectivamente) . Casos de ideação e comportamento suicida, incluindo suicídio consumado, foram observados em ensaios clínicos.. Três os doentes apresentaram reacções adversas relacionadas com suicídio (um suicídio consumado). e duas tentativas de suicídio) durante o tratamento com DALIRESP em comparação com um doente (ideação suicida) que recebeu placebo. Um doente suicidou-se enquanto ao receber DALIRESP no ensaio 9, o qual avaliou a efeito da adição de roflumilast a uma combinação de dose fixa (FDC) de ICS / LABA taxas de exacerbações em doentes com DPOC durante 1 ano de tratamento. Casos de foram observados ideação e comportamento suicida, incluindo suicídio consumado, no contexto pós-comercialização em doentes com ou sem história de depressao

Antes de utilizar DALIRESP em doentes com história de depressão e / ou ideação suicida ou comportamento, os prescritores devem ponderar os riscos e benefícios do tratamento com DALIRESP nestes doentes. Paciente, os seus cuidadores, e as famílias devem ser avisados da necessidade de estar alerta para o aparecimento ou agravamento de insónia, ansiedade, depressão, pensamentos suicidas ou outras alterações de humor, e se tais alterações ocorrerem para contactar os seus cuidados de saúde fornecedor. Os médicos prescritores devem avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do continuar o tratamento com DALIRESP se estes acontecimentos ocorrerem.

Perda De Peso

A perda de peso foi uma reacção adversa frequente em DALIRESP ensaios clínicos e foram notificados em 7.5% (331) dos doentes tratados com DALIRESP 500 mcg uma vez por dia em comparação com 2.1% (89) tratados com placebo. Para além de serem notificadas como reacções adversas, o peso foi avaliado prospectivamente em dois ensaios clínicos controlados com placebo com duração de um ano duracao. Nestes estudos, 20% dos doentes tratados com roflumilast apresentaram perda de peso moderada (definida como entre 5-10% do peso corporal) em comparação com 7% dos doentes que receberam placebo. Além disso, 7% dos doentes que receberam roflumilast, em comparação com 2% dos doentes que receberam placebo, foi grave. (>10% de peso corporal) perda de peso. Durante o acompanhamento após a interrupção do tratamento, a maioria dos doentes com perda de peso recuperou parte do peso que tinham perdido ao receber o DALIRESP. Os doentes tratados com DALIRESP devem ter a sua monitorização regular do peso. Peso inexplicável ou clinicamente significativo ocorre perda de peso, a perda de peso deve ser avaliada e a descontinuação de DALIRESP deve ser considerada

interaccao

Um passo importante no metabolismo dos roflumilast é a n-oxidação. de roflumilast a roflumilast n-oxide pela CYP3A4 e pela CYP1A2. Administracao indutor da enzima do citocromo P450 a rifampicina resultou numa redução da exposição, o que pode resultar numa diminuição da eficácia terapêutica do DALIRESP. Assim, a utilização de indutores enzimáticos fortes do citocromo P450 (p. ex., rifampicina) pode ser prejudicial para a saúde., fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) com DALIRESP não é recomendado.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Aconselhar o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA etiquetagem (Guia De Medicina).

Broncospasmo

DALIRESP não é um broncodilatador e não deve ser utilizado para alívio imediato de problemas respiratórios (ou seja, como um medicamento de resgate).

Perturbações Do Foro Psiquiátrico Incluindo Suicídio

O tratamento com DALIRESP está associado a um aumento da reacções adversas psiquiátricas. Casos de ideação e comportamento suicida, incluindo suicídio consumado, foram observados no período pós-comercialização. em doentes com ou sem história de depressão. Os riscos e benefícios do tratamento com DALIRESP em doentes com história de depressão e/ou pensamentos e comportamentos suicidas devem ser cuidadosamente considerados. Aconselhar os doentes, prestadores de cuidados, e famílias para estar alerta para o aparecimento ou agravamento de insônia, ansiedade, depressão, pensamentos suicidas ou outras alterações de humor, e se tais alterações ocorrerem contactar o seu prestador de cuidados de saúde para que os riscos e benefícios do pode considerar-se a continuação do tratamento com DALIRESP

Perda De Peso

A perda de peso foi uma reacção adversa frequente em DALIRESP clinico. Durante o período de acompanhamento após a descontinuação do tratamento, a maioria dos dos doentes com perda de peso recuperaram parte do peso que tinham perdido enquanto estavam a receber tratamento. DALIRESP. Aconselhar os doentes tratados com DALIRESP a terem o seu peso monitorizado regularmente. Se inexplicável perda de peso ocorre, os pacientes devem informar o seu cuidados de saúde para que a perda de peso pode ser avaliada, como poderá ser necessário considerar a descontinuação de DALIRESP.

interaccao

A utilização de indutores enzimáticos do citocromo P450 resultou numa redução da exposição que pode resultar numa diminuição da eficácia terapêutica de DALIRESP. A utilização de indutores enzimáticos fortes do citocromo P450 (p. ex., rifampicina) é um factor de risco para a saúde., fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) com DALIRESP não é recomendado.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Foram realizados estudos a longo prazo em hamsters e ratinhos com roflumilast para avaliar o seu potencial carcinogénico. Durante 2 anos por sonda esofágica oral estudos de carcinogenicidade, tratamento com roflumilast resultou em, aumentos estatisticamente significativos na incidência de diferenças carcinomas do epitélio nasal em hamsters a ≥8 mg / kg / dia (aproximadamente 11 vezes o MRHD baseado em AUCs somados de roflumilast e seus metabolitos). O a tumorigenicidade do roflumilast parece ser atribuída a um metabolito reactivo de N-óxido de 4-amino-3,5-dicloropiridina (N-óxido ADCP)). Não há provas de foi observada tumorigenicidade em ratinhos com doses orais roflumilast até 12 e 18 mg / kg / dia na mulher e no homem, respectivamente (aproximadamente 10 e 15 vezes o MRHD, respectivamente, com base nas AUCs somadas do roflumilast e dos seus metabolitos)

O Roflumilast deu positivo num ratinho in vivo teste do micronúcleo, mas negativo nos seguintes ensaios: teste de Ames para mutação genética bacteriana, ensaio in vitro de aberração cromossómica em humanos linfócitos, teste in vitro de HPRT com células V79, teste in vitro de micronúcleos com células V79, ensaio de formação de aduto de ADN na mucosa nasal de rato, fígado e testículos, e ensaio in vivo de aberração cromossómica da medula óssea do Ratinho. O N-óxido de Roflumilast foi negativo no teste de Ames e no teste in vitro de micronúcleos com células V79.

Num estudo de espermatogénese humana, o roflumilast 500 mcg teve uma sem efeitos nos parâmetros do sémen ou nas hormonas reprodutivas durante o período de 3 meses. período de tratamento e o período de tratamento fora de tratamento de 3 meses seguinte. Numa fertilidade estudo, roflumilast diminuiu as taxas de fertilidade em ratos machos com 1.8 mg / kg / dia (aproximadamente 29 vezes a DMRHD numa base de mg / m2). Os ratos machos também mostraram aumento da incidência de atrofia tubular, degeneração dos testículos e granuloma espermiogénico nos epidídimos. Sem efeito na taxa de fertilidade no rato ou observou-se morfologia dos órgãos reprodutores masculinos aos 0 anos..6 mg / kg / dia (aproximadamente 10 vezes a DMRHD numa base mg / m2). Num estudo de fertilidade feminina, nenhum efeito sobre observou-se fertilidade até à dose mais elevada de roflumilast de 1.5 mg / kg / dia ratos (aproximadamente 24 vezes a MRHD numa base mg / m2)

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Resumo Do Risco

Não existem estudos clínicos aleatorizados de DALIRESP em doentes com hepatite C crónica. gravida. Em estudos de toxicidade reprodutiva em animais, DALIRESP administrado a ratos e coelhos grávidas durante o período de organogénese não produziram fetal alterações estruturais. Nestes estudos, a dose mais elevada de DALIRESP foi aproximadamente 30 e 26 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada (MRHD). DALIRESP induziu perda pós-implantação em ratos com doses superiores a equivalente a cerca de 10 vezes o MRHD. DALIRESP induziu o nado-morto e diminuição da viabilidade das crias em ratinhos com doses correspondentes a aproximadamente 16 e 49 vezes, respectivamente, o MRHD. A DALIRESP demonstrou afectar adversamente desenvolvimento pup pós-natal quando as barragens foram tratadas com a droga durante os períodos de Gravidez e de lactação em ratinhos, com doses correspondentes a 49 vezes o MRHD (ver Dado).

O risco de ocorrência de anomalias congénitas graves e desconhece-se o aborto espontâneo na população indicada. Nos Estados Unidos população, o risco de antecedentes estimado de graves anomalias congénitas e o aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e de 15 a 20%.%, respectivamente.

Considerações Clínicas

Trabalho E Entrega

DALIRESP não deve ser usado durante o trabalho de parto e parto. Não existem estudos em seres humanos que tenham investigado os efeitos do DALIRESP na trabalho de parto ou Trabalho de parto a termo, no entanto, estudos em animais mostraram que DALIRESP interrompeu o processo de trabalho e entrega em ratos.

Dado

animal

Num estudo de desenvolvimento embrionário-fetal, as fêmeas grávidas foram administrado por via oral durante o período de organogénese até 1, 8 mg / kg / dia DALIRESP (aproximadamente 30 vezes o MRHD numa base AUC). Não existem provas de foram observadas anomalias ou efeitos nas taxas de sobrevivência. DALIRESP não afectar o desenvolvimento embrionário-fetal em aproximadamente 3 vezes a DMRH (numa base de mg/m2 numa dose oral materna de 0, 2 mg/kg/dia).

Num estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário-fetal, o sexo masculino os ratos foram tratados por via oral com até 1, 8 mg/kg/dia de DALIERSP durante 10 semanas e fêmeas durante duas semanas antes do emparelhamento e durante todo o período de organogénese. Daliresp induziu perdas pré e pós - implantação em doses superiores ou iguais a aproximadamente 10 vezes a DMRH (numa base de mg / m2 em doses orais maternas superior ou igual a 0, 6 mg/kg/dia). DALIRESP não causou fetal anomalias estruturais com exposições até cerca de 29 vezes a DMRH (em uma base AUC para doses orais maternas até 1, 8 mg/kg/dia).

Num estudo de desenvolvimento embrionário-fetal em coelhos, foi administrado por via oral com 0, 8 mg/kg/dia de DALIERSP durante o período de organogenese. DALIRESP não provocou anomalias estruturais fetais com exposições aproximadamente 26 vezes a DMRH (numa base de mg/m2 em doses orais maternas de 0, 8 mg / kg / dia).

Em estudos de desenvolvimento pré e pós - natal em ratinhos, as fêmeas foram administradas oralmente com DALIERSP até 12 mg/kg/dia durante o período de organogénese e aleitamento. DALIRESP induziu o nado-morto e reduziu a viabilidade das crias em doses correspondentes a aproximadamente 16 e 49 vezes, respectivamente, a dose de MRHD (numa base de mg / m2 em doses maternas >2 mg / kg / dia e 6 mg / kg / dia, respectivamente). DALIRESP induziu atraso no parto em ratinhos grávidas em doses superior ou igual a aproximadamente 16 vezes a dose de MRHD (numa base de mg/m2 doses maternas >2 mg / kg / dia). DALIRESP diminuiu as frequências de criação dos filhotes em aproximadamente 49 vezes a dose de MRHD (numa base de mg / m2 numa dose materna de 6 mg / kg / dia) durante a gestação e lactação. DALIRESP também diminuiu a sobrevivência e reflexo da aderência anterior e descolamento tardio de pinna em crias de ratinho a aproximadamente 97 vezes a dose de MRHD (numa base de mg / m2 numa dose materna de 12 mg / kg / dia)

Lactacao

Resumo Do Risco

Não há informação sobre a presença de DALIRESP no leite humano, os efeitos sobre o lactente amamentado ou os efeitos sobre o produção de leite.

O Roflumilast e / ou os seus metabolitos são excretados na leite de ratos lactantes. Excreção de roflumilast e/ou dos seus metabolitos para o leite humano é provável. O DALIRESP não deve ser utilizado por mulheres que estejam a amamentar.

Dado

animal

Concentrações de Roflumilast e/ou do seu metabolito medidas 8 horas após uma dose oral de 1 mg/kg administrada a ratos lactantes foram 0, 32 e 0, 02 mcg/g no leite e no fígado das crias, respectivamente.

Uso Pediátrico

A DPOC não ocorre normalmente em crianças. A segurança e a eficácia do DALIRESP em doentes pediátricos não foi estabelecida.

Uso Geriátrico

Dos 4438 sujeitos COPD expostos a DALIRESP até 12 meses em 8 ensaios clínicos controlados, 2022 tinham >65 anos de idade e 471 tinham > 75 anos de idade. Ausência de diferenças globais em termos de segurança ou eficácia foram observados entre estes indivíduos e indivíduos mais jovens e outros a experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre idosos e doentes mais jovens, mas maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartado. Com base nos dados disponíveis relativos ao roflumilast, não foi efectuado qualquer ajuste de posologia em doentes idosos é necessária.

hepatica

O Roflumilast 250 mcg, uma vez por dia, durante 14 dias, foi estudado em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado classificados como Child-Pugh A e B (8 indivíduos em cada grupo). As AUCs de roflumilast e roflumilast O N-óxido aumentou 51% e 24%, respectivamente, nos indivíduos com Child-Pugh A e em 92% e 41%, respectivamente, em indivíduos de Child-Pugh B, em comparação com indivíduos saudáveis com a idade, o peso e o sexo. A Cmax do roflumilast e da o N-óxido de roflumilast aumentou 3% e 26%, respectivamente, em Child-Pugh A nos indivíduos e em 26% e 40%, respectivamente, nos indivíduos de Child-Pugh B, quando comparados a indivíduos saudáveis. DALIRESP 500 mcg não foi estudado hepaticamente doentes com compromisso da função renal. Os médicos devem considerar o risco-benefício da administração DALIRESP a doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A). DALIRESP is não recomendado em doentes com insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh B ou C)

Compromisso Renal

Em doze indivíduos com compromisso renal grave a administração de uma dose única de 500 mcg de roflumilast, as AUCs de roflumilast e o N-óxido de roflumilast diminuiu 21% e 7%, respectivamente, e a Cmáx foi redução de 16% e 12%, respectivamente. Não é necessário ajuste posológico de qualquer um destes medicamentos. doentes com compromisso renal.

Um passo importante no metabolismo dos roflumilast é a n-oxidação. de roflumilast a roflumilast n-oxide pela CYP3A4 e pela CYP1A2. Administracao indutor da enzima do citocromo P450 a rifampicina resultou numa redução da exposição, o que pode resultar numa diminuição da eficácia terapêutica do DALIRESP. Assim, a utilização de indutores enzimáticos fortes do citocromo P450 (p. ex., rifampicina) pode ser prejudicial para a saúde., fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) com DALIRESP não é recomendado.

Resumo Do Risco

Não existem estudos clínicos aleatorizados de DALIRESP em doentes com hepatite C crónica. gravida. Em estudos de toxicidade reprodutiva em animais, DALIRESP administrado a ratos e coelhos grávidas durante o período de organogénese não produziram fetal alterações estruturais. Nestes estudos, a dose mais elevada de DALIRESP foi aproximadamente 30 e 26 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada (MRHD). DALIRESP induziu perda pós-implantação em ratos com doses superiores a equivalente a cerca de 10 vezes o MRHD. DALIRESP induziu o nado-morto e diminuição da viabilidade das crias em ratinhos com doses correspondentes a aproximadamente 16 e 49 vezes, respectivamente, o MRHD. A DALIRESP demonstrou afectar adversamente desenvolvimento pup pós-natal quando as barragens foram tratadas com a droga durante os períodos de Gravidez e de lactação em ratinhos, com doses correspondentes a 49 vezes o MRHD (ver Dado).

O risco de ocorrência de anomalias congénitas graves e desconhece-se o aborto espontâneo na população indicada. Nos Estados Unidos população, o risco de antecedentes estimado de graves anomalias congénitas e o aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e de 15 a 20%.%, respectivamente.

Considerações Clínicas

Trabalho E Entrega

DALIRESP não deve ser usado durante o trabalho de parto e parto. Não existem estudos em seres humanos que tenham investigado os efeitos do DALIRESP na trabalho de parto ou Trabalho de parto a termo, no entanto, estudos em animais mostraram que DALIRESP interrompeu o processo de trabalho e entrega em ratos.

Dado

animal

Num estudo de desenvolvimento embrionário-fetal, as fêmeas grávidas foram administrado por via oral durante o período de organogénese até 1, 8 mg / kg / dia DALIRESP (aproximadamente 30 vezes o MRHD numa base AUC). Não existem provas de foram observadas anomalias ou efeitos nas taxas de sobrevivência. DALIRESP não afectar o desenvolvimento embrionário-fetal em aproximadamente 3 vezes a DMRH (numa base de mg/m2 numa dose oral materna de 0, 2 mg/kg/dia).

Num estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário-fetal, o sexo masculino os ratos foram tratados por via oral com até 1, 8 mg/kg/dia de DALIERSP durante 10 semanas e fêmeas durante duas semanas antes do emparelhamento e durante todo o período de organogénese. Daliresp induziu perdas pré e pós - implantação em doses superiores ou iguais a aproximadamente 10 vezes a DMRH (numa base de mg / m2 em doses orais maternas superior ou igual a 0, 6 mg/kg/dia). DALIRESP não causou fetal anomalias estruturais com exposições até cerca de 29 vezes a DMRH (em uma base AUC para doses orais maternas até 1, 8 mg/kg/dia).

Num estudo de desenvolvimento embrionário-fetal em coelhos, foi administrado por via oral com 0, 8 mg/kg/dia de DALIERSP durante o período de organogenese. DALIRESP não provocou anomalias estruturais fetais com exposições aproximadamente 26 vezes a DMRH (numa base de mg/m2 em doses orais maternas de 0, 8 mg / kg / dia).

Em estudos de desenvolvimento pré e pós - natal em ratinhos, as fêmeas foram administradas oralmente com DALIERSP até 12 mg/kg/dia durante o período de organogénese e aleitamento. DALIRESP induziu o nado-morto e reduziu a viabilidade das crias em doses correspondentes a aproximadamente 16 e 49 vezes, respectivamente, a dose de MRHD (numa base de mg / m2 em doses maternas >2 mg / kg / dia e 6 mg / kg / dia, respectivamente). DALIRESP induziu atraso no parto em ratinhos grávidas em doses superior ou igual a aproximadamente 16 vezes a dose de MRHD (numa base de mg/m2 doses maternas >2 mg / kg / dia). DALIRESP diminuiu as frequências de criação dos filhotes em aproximadamente 49 vezes a dose de MRHD (numa base de mg / m2 numa dose materna de 6 mg / kg / dia) durante a gestação e lactação. DALIRESP também diminuiu a sobrevivência e reflexo da aderência anterior e descolamento tardio de pinna em crias de ratinho a aproximadamente 97 vezes a dose de MRHD (numa base de mg / m2 numa dose materna de 12 mg / kg / dia)

As seguintes reacções adversas estão descritas em pormenores nas outras secções:

• Perturbações Do Foro Psíquico Incluindo Suicídio
• Perda De Peso

Reacções Adversas Em Estudos Clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados sob condições variáveis, taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de uma o fármaco não pode ser directamente comparado com as taxas nos ensaios clínicos de outro fármaco. droga e pode não reflectir as taxas observadas na prática.

Os dados de segurança a seguir descritos reflectem a exposição de 4438 doentes a DALIRESP 500 mcg uma vez por dia em quatro ensaios, dois ensaios controlados com placebo com a duração de 6 meses e dois ensaios complementares de 6 meses ensaio. Nestes ensaios, 3136 e 1232 DPOC os doentes foram expostos a Daliresp 500 mcg uma vez por dia durante 6 meses e 1 ano, respectivamente.

A população tinha uma idade média de 64 anos (intervalo 40-91), 73% eram do sexo masculino, 92, 9% eram caucasianos, e tinham DPOC com uma média volume expiratório forçado pré-broncodilatador num segundo (VEF)₁) de 8, 9 a 89,1% previsto. Nestes ensaios, 68, 5% dos doentes tratados com DALIRESP foi notificada uma reacção adversa em comparação com 65, 3% tratados com placebo.

A proporção de doentes que interromperam o tratamento devido a reacção adversa foi de 14, 8% nos doentes tratados com Dalirespt e 9, 9% nos doentes tratados com placebo. paciente. As reacções adversas mais frequentes que levaram à interrupção do tratamento com Viraferon foram as seguintes: Os DALIRESP foram diarreia (2, 4%) e náuseas (1, 6%).

Reacções adversas graves, quer consideradas relacionados com a droga ou não pelos investigadores, que ocorreram mais frequentemente em Os doentes tratados com DALIRESP incluem diarreia, fibrilhação auricular, cancro do pulmão, cancro da próstata, pancreatite aguda e insuficiência renal aguda.

A tabela 1 resume as reacções adversas notificadas por: ≥2% dos doentes no grupo de DALIRESP em 8 ensaios clínicos controlados com DPOC ensaio.

Quadro 1: Reacções adversas notificadas por ≥2% dos Agentes tratados com DALIRESP 500 mcg por dia e superiores ao Placebo

Reacções adversas que ocorreram no grupo de DALIRESP em uma frequência de 1 a 2% quando as taxas excederam as do grupo placebo incluem::

Doenças gastrointestinais - dor, dispepsia, gastrite, vómitos

Infecções e infestações - rinite, sinusite, infecção do tracto urinário

Operações musculosqueléticas e dos tecidos conjugativos - espasmos musculares

Doenças do sistema nervoso - tremor

Perturbações do foro psiquiátrico - ansiedade, depressão

O perfil de segurança do roflumilast notificado durante o ensaio 9 foi consistente com os principais estudos fundamentais.

Frequente (≥1 / 10)

Foram identificadas as seguintes reacções adversas: notificações espontâneas de DALIRESP recebidas em todo o mundo e não foram listadas alhures. Estas reacções adversas foram escolhidas para inclusão devido a uma associação gravidade, frequência da notificação ou relação causal potencial com DALIRESP. Uma vez que estas reacções adversas foram notificadas voluntariamente a partir de população de dimensão incerta, não é possível estimar a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a DALIRESP: hipersensibilidade reacções (incluindo angioedema, urticária e erupção cutânea), ginecomastia.

Experiência Humana

Não foram descritos casos de sobredosagem em estudos clínicos. com a DALIRESP. Durante os estudos de fase I de DALIRESP, os seguintes sintomas observou - se um aumento da taxa após uma dose oral única de 2500 mcg e uma dose única de 5000 mcg: cefaleias, doenças gastrointestinais, tonturas, palpitações, vertigens, clamminismo e hipotensão arterial.

Tratamento Da Sobredosagem

Em caso de sobredosagem, os doentes devem procurar imediatamente medico. Devem ser fornecidos cuidados médicos de suporte apropriados. Desde a roflumilast liga-se fortemente às proteínas, não é provável que a hemodiálise seja uma doença crónica. método eficiente de remoção de drogas. Não se sabe se o roflumilast é dialisável por diálise peritoneal.

Em doentes com DPOC, tratamento de 4 semanas com Daliresp 500 mcg neutrófilos e eosinófilos reduzidos por via oral uma vez por dia em 31%, e 42%, respectivamente. Num estudo farmacodinâmico em voluntários saudáveis, DALIRESP 500 mcg uma vez por dia reduziu o número total de células, neutrófilos e eosinófilos encontrados em fluido de lavagem broncoalveolar após seccionamento pulmonar o lipopolissacarídeo (LPS) é contestado em 35%, 38% e 73%, respectivamente. O desconhece-se o significado clínico destes resultados.

Absorcao

A biodisponibilidade absoluta do roflumilast após a 500 mcg dose oral é aproximadamente 80%. Concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de os roflumilast ocorrem normalmente aproximadamente uma hora após a administração (variando de 0.5 a 2 horas) em jejum, enquanto as concentrações máximas de o metabolito N-óxido é atingido em aproximadamente oito horas (variando de 4 a 6 horas). a 13 horas). Os alimentos não têm efeito na absorção total do fármaco, mas atrasam o tempo de concentração máxima (Tmax) de roflumilast em uma hora e reduz a Cmáx em aproximadamente 40%, no entanto, a Cmax e Tmax do roflumilast N-óxido são afectado. Um estudo in vitro demonstrou que o roflumilast e o roflumilast N-óxido não inibiu o transportador P-gp

Distribuicao

Ligação do roflumilast às proteínas plasmáticas e do seu N-óxido o metabolito é de aproximadamente 99% e 97%, respectivamente. Volume de distribuição para uma dose única de 500 mcg, o roflumilast é de cerca de 2, 9 L/kg. Estudos em ratos com roflumilast marcado radioactivamente indica uma baixa penetração no cérebro sanguíneo. barreira.

Metabolismo

O Roflumilast é extensivamente metabolizado através da fase I (citocromo P450) e reacções de fase II (conjugação). O metabolito N-óxido é o único metabolito principal observado no plasma humano. Juntamente, o N-óxido de roflumilast e o N-óxido de roflumilast representam a maioria (87,5%) do total dose administrada no plasma. Na urina, o roflumilast não foi detectável enquanto o N-óxido de roflumilast foi apenas um metabolito vestigial (menos de 1%). Restante metabolitos conjugados tais como o glucuronido de N-óxido de roflumilast e O N-óxido de 4-amino-3,5-dicloropiridina foi detectado na urina.

Enquanto o roflumilast é três vezes mais potente do que N-óxido de roflumilast à inibição da enzima PDE4 in vitro, a AUC plasmática em média, o N-óxido de roflumilast é cerca de 10 vezes superior à AUC plasmática de roflumilast.

Estudos in vitro e interacção clínica fármaco-fármaco estudos sugerem que a biotransformação de roflumilast para o seu N-óxido o metabolito é mediado pelo CYP1A2 e pelo 3A4. Com base em outros resultados In vitro em microssomas hepáticos humanos, concentrações plasmáticas terapêuticas de o N-óxido de roflumilast não inibe os CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5, ou 4A9 / 11. Por conseguinte, existe uma baixa probabilidade de interacções relevantes com substâncias metabolizadas por estas enzimas P450. Além disso, estudos in vitro não foi demonstrada qualquer indução dos CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, ou 3A4/5 e apenas uma indução dos CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, ou 3A4 / 5. indução fraca do CYP2B6 pelo roflumilast.

Eliminacao

A depuração plasmática após administração intravenosa de curta duração a perfusão de roflumilast é, em média, de cerca de 9, 6 L/H. Após uma dose oral, a mediana da semi-vida plasmática efectiva do roflumilast e do seu metabolito N-óxido são aproximadamente 17 e 30 horas, respectivamente. Plasma em estado estacionário as concentrações de roflumilast e do seu metabolito N-óxido são atingidas após aproximadamente 4 dias para o roflumilast e 6 dias para o N-óxido de roflumilast após a administração de uma dose diária única. Após administração intravenosa ou oral de roflumilast marcado radioactivamente, cerca de 70% da radioactividade foi recuperada no urina.

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