Даксас

Roflumilast

Comprimidos em forma de D revestidos por película de cor amarela, gravados em "D" de um lado, na torção do núcleo branco ou quase branco.

A terapia de manutenção no tratamento da DPOC grave (o volume pós-broncodilatador da expiração forçada no primeiro segundo (VEF1) deve ser inferior a 50% do valor adequado calculado) em pacientes adultos com histórico de exacerbações frequentes.

Para dentro.

A droga Daxas é prescrita em comprimidos de 0,5 mg 1 vez por dia. Os comprimidos devem ser lavados com água e tomados diariamente ao mesmo tempo, independentemente das refeições.

O tratamento pode ser necessário por várias semanas para obter um efeito terapêutico. Existem dados de estudos clínicos sobre a duração da droga Daxas até um ano.

O ajuste da dose de acordo com a idade do paciente (acima de 65 anos) não é necessário.

Os dados clínicos sobre o uso da droga Daxas em pacientes com insuficiência hepática Classe A de acordo com a classificação de Child-Pugh não são suficientes para recomendar o ajuste da dose, portanto, a droga deve ser usada com cautela no tratamento de tais pacientes.

Pacientes com doença renal não precisam de ajuste de dose.

hipersensibilidade ao roflumilast ou a qualquer outro componente do medicamento,

forma moderada ou grave de insuficiência hepática (Classe B E C De acordo com a classificação Child-Pugh),

idade inferior a 18 anos (eficácia e segurança Não estabelecidas),

gravidez e lactação,

devido a falta de experiência suficiente a aplicação de uma grave иммунодефицитные doença (infecção pelo HIV, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, progredindo мультифокальная лейкоэнцефалопатия e outros), graves agudos de doenças infecciosas (tais como a tuberculose ou hepatite aguda), câncer (exceto базально células do cancro, o lento crescimento de um tipo de câncer de pele), a crônica, insuficiência cardíaca classe funcional 3 e 4 (NYHA),

devido à falta de experiência suficiente no uso: tratamento com drogas imunossupressoras (como metotrexato, azatioprina, infliximabe, etanercept, bem como em pessoas que recebem terapia de manutenção contínua com GCS oral),

doenças hereditárias raras, como intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glicose-galactose,

depressão associada ao surgimento de pensamentos e comportamentos suicidas.

Com cuidado: história de transtornos mentais, tratamento com inibidor da isoenzima do citocromo CYP1A2 fluvoxamina ou dois inibidores do CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina. Uma forma leve de insuficiência hepática (Classe A de acordo com a classificação Child-Pugh).

Gravidez. Os dados sobre o uso de roflumilast por mulheres grávidas são limitados.

De acordo com estudos pré-clínicos, o roflumilast penetra na barreira placentária.

Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva da droga. A droga Daxas não é recomendada para mulheres grávidas e mulheres em idade reprodutiva que não usam contraceptivos.

Lactação. Os dados farmacocinéticos disponíveis obtidos em animais mostraram a liberação de roflumilast ou seus metabólitos no leite. O risco de uma criança receber o medicamento não pode ser excluído. A droga Daxas não é recomendada durante a lactação.

Fertilidade

No estudo da espermatogênese humana, o roflumilast em uma dosagem de 0,5 mg não teve efeito sobre os parâmetros do esperma ou hormônios sexuais durante 3 meses de tratamento e durante os próximos 3 meses após a interrupção do tratamento.

As queixas mais comuns são diarréia (5,9%), diminuição do peso corporal (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e dor de cabeça (1,7%). A maioria dessas reações adversas adversas é leve a moderada. Tais reações adversas ocorrem principalmente durante as primeiras semanas de tratamento e, na maioria dos casos, desaparecem à medida que o tratamento continua.

Os efeitos colaterais são classificados de acordo com a frequência de ocorrência: os mais frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1000, <1/100), raros (≥1/10000, <1/1000), muito raros (<1/10000).

Do lado do sistema imunológico: infrequente-hipersensibilidade, raro-angioedema.

Do sistema endócrino: raro-ginecomastia.

Do lado do metabolismo e nutrição: frequente-diminuição do peso corporal, diminuição do apetite.

Transtornos mentais: frequente-insônia, pouco frequente-ansiedade, raro-nervosismo, depressão. Durante a realização de estudos clínicos, foram recebidos relatos de casos raros de pensamento e comportamento suicida (incluindo suicídio completo). Os pacientes devem ser instruídos a informar seu médico sobre todas as manifestações do pensamento suicida.

Do lado do sistema nervoso: frequente — dor de cabeça, pouco frequente — tremor, Vertigo, tontura, raro-disgeusia.

Do lado do CCC: infrequentes-taquicardia.

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastinais: raros-infecções do trato respiratório (exceto pneumonia).

Do trato gastrointestinal: frequente-diarréia, náusea, dor abdominal, pouco frequente-gastrite, vômito, doença do refluxo gastroesofágico, dispepsia, rara — hematochezia, constipação.

Do fígado e do trato biliar: raro-aumento da atividade da GGT, aumento da atividade da AST.

Do lado da pele e tecidos subcutâneos: infrequente-erupção cutânea, rara-urticária.

Do lado do tecido musculoesquelético e conjuntivo: infrequentes-espasmos musculares e fraqueza muscular, mialgia, dor nas costas, raros — aumento da creatina fosfoquinase no sangue.

Complicações gerais e reações no local da administração: infrequentes-mal-estar, astenia, fadiga.

Durante a primeira fase de estudos clínicos após a ingestão de uma única dose oral — 2,5 mg ou uma dose única de 5 mg (10 vezes mais do que a dose recomendada) mais freqüentemente observados os seguintes sintomas: dor de cabeça, disfunções do aparelho digestivo, taquicardia, tontura, turvação da consciência, sudorese e hipotensão.

Em caso de sobredosagem, recomenda-se a terapia sintomática apropriada. Como o roflumilast se liga em grande parte às proteínas plasmáticas, a hemodiálise não é um método eficaz de sua excreção. Não há dados sobre se o roflumilast é passível de diálise peritoneal.

O roflumilast é um inibidor da PDE4, um antiinflamatório não esteróide que visa eliminar os processos inflamatórios associados à DPOC. O mecanismo de ação é inibir a PDE4 — a principal enzima que metaboliza o Camp, contida nas células envolvidas nos processos inflamatórios e importante na patogênese da DPOC. A ação do roflumilast visa principalmente PDE4A, 4B e 4D, com potencial semelhante na faixa nanomolar. A afinidade para o tipo FDE4S é 5-10 vezes menor. Este mecanismo de ação e seletividade também são aplicáveis ao N-óxido, que é o principal metabólito ativo do roflumilast

A inibição da PDE4 leva ao aumento do escore de Camp intracelular e à diminuição da disfunção de leucócitos, células musculares lisas das vias aéreas e vasos pulmonares, células endoteliais e células epiteliais das vias aéreas e fibroblastos no experimento. Estimulação de neutrófilos humanos, monócitos, macrófagos ou linfócitos (in vitro) mostrou que o roflumilast e o N-óxido de roflumilast inibiram a liberação de mediadores inflamatórios, como LT B4, espécies reativas de oxigênio, fator de necrose tumoral α, interferon-γ e granzima B.

Em pacientes com DPOC, o roflumilast diminui o índice de neutrófilos no escarro e também reduz o influxo de neutrófilos e eosinófilos nas vias aéreas de voluntários saudáveis tratados com endotoxina.

O roflumilast é metabolizado ativamente no corpo humano com a formação do principal metabólito farmacologicamente ativo — o N-óxido de roflumilast. Como o roflumilast e o N-óxido de roflumilast estão envolvidos na inibição da atividade da fosfodiesterase 4 (PDE4) in vivo, a farmacocinética é descrita com base na avaliação do efeito inibitório geral na PDE4.

Aspiração. A biodisponibilidade total do roflumilast após administração oral de 0,5 mg é de aproximadamente 80%. C_max no plasma, geralmente é alcançado 1 hora após a administração (variando de 0,5 a 2 horas) com o estômago vazio. C_max O N-óxido é alcançado após 8 h (4 a 13 h). A ingestão de alimentos não afeta a atividade inibitória geral do PDE4, mas atrasa o TC_max roflumilasta em 1 h E reduz C_max cerca de 40%. No entanto, a ingestão de alimentos não afeta C_max e T_max N-óxido de roflumilast.

Distribuição. A ligação às proteínas plasmáticas de roflumilast e N-óxido de roflumilast é de aproximadamente 99% e 97%, respectivamente. V_d uma dose única — 0,5 mg de roflumilast, é de cerca de 2,9 L/kg.devido às propriedades físico-químicas, o roflumilast é facilmente distribuído por órgãos e tecidos, incluindo tecido adiposo. A fase inicial da distribuição com penetração característica nos tecidos é acompanhada por uma fase de excreção do tecido adiposo, que é provavelmente devido à intensa decomposição da substância original com a formação de N-óxido de roflumilast. Dados de estudos pré-clínicos de roflumilast radiomarcado mostram baixa penetração através do BBB. Não há evidências de acumulação ou retenção específica de roflumilast ou seus metabólitos nos órgãos e no tecido adiposo.

Biotransformação. O roflumilast é ativamente metabolizado, com reações ocorrendo em duas etapas: Etapa I (citocromo P450) e Etapa II (conjugação). O metabólito N-óxido é o principal metabólito encontrado no plasma sanguíneo humano. A AUC para o N-óxido é, em média, cerca de 10 vezes maior que a AUC para o roflumilast. Assim, o metabólito de N-óxido é considerado uma substância mais importante para fornecer atividade inibitória geral contra PDE4 in vivo.

Pesquisa in vitro e estudos clínicos de interação sugerem que o metabolismo do roflumilast para formar um metabólito de N-óxido é realizado pelos citocromos CYP1A2 e 3A4. Com base nos resultados de estudos adicionais realizados in vitro nos microssomas de células hepáticas humanas, as concentrações terapêuticas de roflumilast e N-óxido de roflumilast no plasma sanguíneo não inibem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ou 4A9/11. Portanto, a probabilidade de interação significativa com substâncias metabolizadas por essas isoenzimas do citocromo P450 é extremamente pequena. Além disso, a pesquisa in vitro não mostraram indução de citocromos CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4 / 5 e apenas indução fraca de CYP2B6 sob roflumilast.

Eliminação. A depuração plasmática após uma breve infusão IV de roflumilast é de cerca de 9,6 L / H. Após administração oral de T_1/2 roflumilast e N-óxido de roflumilast no plasma são aproximadamente 17-30 h, respectivamente. C_ss o roflumilast e seu metabólito — N-óxido são alcançados em cerca de 4 dias para o roflumilast e 6 dias para o N-óxido de roflumilast após tomar uma dose por dia. Após IV ou administração oral de roflumilast radiomarcado, cerca de 20% da radioatividade foi detectada nas fezes e 70% na urina, como metabólitos inativos.

Linearidade / Não Linearidade. A farmacocinética do roflumilast e seu metabólito N-óxido é proporcional à dosagem na faixa de 0,25 mg a 1 mg.

Grupos de Pacientes Especiais. Em pacientes idosos, mulheres e indivíduos não caucasianos, a atividade inibitória geral da PDE4 aumentou. A atividade inibitória total da PDE4 diminuiu ligeiramente em fumantes. Nenhuma dessas alterações pode ser considerada clinicamente significativa. Portanto, nenhum ajuste de dose é recomendado para esses grupos de pacientes.

Insuficiência renal. A atividade inibitória total da PDE4 diminuiu 9% em pacientes com insuficiência renal grave (Cl creatinina é 10-30 ml/min). Nenhum ajuste de dose é necessário.

Insuficiência hepática. A farmacocinética do roflumilast, tomada uma vez por dia, foi investigada em 16 pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Classe A E B de acordo com a classificação Child-Pugh). A atividade inibitória da PDE4 aumentou em cerca de 20% nos pacientes da classe A na classificação Child-Pugh e em cerca de 90% nos pacientes da classe B na classificação Child-Pugh.

• Anti — inflamatório-fosfodiesterase 4 (PDE4) inibidor [outros agentes respiratórios]

O principal passo no metabolismo do roflumilast é a n-oxidação do roflumilast em N-óxido de roflumilast pelo citocromo CYP3A4 e CYP1A2. Tanto o roflumilast quanto o N-óxido de roflumilast possuem atividade inibitória intrínseca do PDE4. Portanto, após a administração de roflumilast, a atividade inibitória total da PDE4 é a exposição total ao roflumilast e ao N-óxido de roflumilast. Estudos clínicos de interação com inibidores do citocromo CYP3A4 eritromicina e cetoconazol mostraram um aumento de 9% na atividade inibitória total da PDE4%. Estudos de interação com o inibidor do citocromo CYP1A2 fluvoxamina, e os inibidores CYP3A4 e CYP31A2 enoxacina e cimetidina, mostraram um aumento na atividade inibitória total de PDE4 em 59%, 25% e 47%, respectivamente. O uso combinado da droga Daxas com essas substâncias ativas pode levar a um aumento da ação e ao desenvolvimento de intolerância. Neste caso, é necessário reconsiderar a questão do tratamento com Daxas

A ingestão do indutor do citocromo P450 rifampicina resultou em uma diminuição na atividade inibitória total da PDE4 em cerca de 60%. Portanto, o uso de indutores potentes do citocromo P450 (por exemplo, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode levar a uma diminuição no efeito terapêutico do roflumilast. A administração simultânea com teofilina levou a um aumento de 8% na atividade inibitória total da PDE4. No estudo da interação com contraceptivos orais contendo gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória total da PDE4 aumentou em 17%.

Nenhuma interação foi observada com medicamentos inalados (salbutamol, formoterol, budesonida) e administrados por via oral (montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil e midazolam).

A administração simultânea com medicamentos antiácidos (uma combinação de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio) não alterou os indicadores de absorção ou as propriedades farmacocinéticas do roflumilast ou do N-óxido de roflumilast.

A uma temperatura não superior a 30 °C.

Mantenha fora do alcance das crianças.

Não aplique após a data de validade indicada na embalagem.

Comprimidos revestidos por película, 0,5 mg: em blisters de PVC / PVDC / folha de alumínio 10 peças, em um pacote de papelão 1, 3 ou 9 blisters.

Prescrição.

A droga Daxas destina-se ao tratamento de suporte de pacientes com DPOC grave com exacerbações frequentes. Devido ao fato de que a população geral de DPOC é significativamente dominada por pacientes com mais de 40 anos, ao prescrever o medicamento a pacientes com menos de 40 anos, é necessária confirmação espirométrica do diagnóstico de DPOC. De acordo com as indicações para o uso do medicamento, é necessário que o valor do VEF1 pós-broncodilatador seja inferior a 50% do valor adequado calculado.

A droga Daxas não se destina ao tratamento de um ataque agudo de dispnéia (broncoespasmo agudo). Para aliviar uma convulsão aguda, é importante ter um medicamento prescrito pelo seu médico que esteja sempre à mão para lidar com a convulsão. A droga Daxas nesta situação não ajudará.

Diminuição do peso corporal. Durante os estudos realizados ao longo do ano, foi mais comum ver uma diminuição no peso corporal em pacientes que tomaram Daxas em comparação com pacientes que tomaram placebo. Após a descontinuação da droga Daxas, a maioria dos pacientes recuperou seu peso corporal dentro de 3 meses.

Em pacientes com baixo peso corporal, o peso deve ser monitorado a cada visita ao médico. Os pacientes devem ser aconselhados a monitorar seu peso corporal regularmente. No caso de uma redução inexplicável ou clinicamente significativa no peso corporal, é necessário parar de tomar o medicamento Daxas e monitorar a dinâmica.

Condições clínicas especiais. Devido à falta de experiência suficiente, o tratamento com Daxas não deve ser iniciado em indivíduos que recebem terapia de manutenção contínua com GCS oral, com exceção de cursos de curto prazo de GCS sistêmicos.

A experiência com o medicamento Daxas em pacientes com infecções latentes, como tuberculose, hepatite viral, herpes viral e herpes zoster, é limitada.

Transtornos mentais. O uso da droga Daxas está associado a um risco aumentado de transtornos mentais como insônia, ansiedade, nervosismo e depressão. Durante os ensaios clínicos, casos raros de manifestação de pensamento e comportamento suicida foram identificados. Portanto, se os pacientes relatarem sintomas previamente manifestados pela psique, ou tais sintomas se manifestarem atualmente, ou se a terapia concomitante com outras drogas estiver planejada, associada à probabilidade de transtornos mentais, uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios associados ao início ou continuação do tratamento com Daxas deve ser realizada. Os pacientes devem ser instruídos a notificar o médico que prescreveu o tratamento sobre quaisquer alterações no comportamento, humor ou aparência de pensamentos suicidas de qualquer natureza

Intolerância. Apesar de reacções adversas tais como diarréia, náuseas, dor abdominal e dor de cabeça ocorrem principalmente nas primeiras semanas de tratamento e, na maioria dos casos, passa-se continuar o tratamento, no caso de persistência de dados de sintomas deve rever a questão do tratamento medicamentoso Даксас.

A intolerância pode ocorrer no caso de populações especiais, em particular mulheres negras não fumantes ou pacientes tratados com o inibidor de CYP1A2 fluvoxamina ou dois inibidores do CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina.

Teofilina. Não há dados clínicos relacionados ao tratamento concomitante com teofilina como terapia de manutenção. Portanto, o tratamento concomitante com teofilina não é recomendado.

Impacto na capacidade de dirigir veículos e mecanismos. Devido à possibilidade de desenvolver reações adversas, deve-se ter cuidado ao dirigir veículos e praticar outras atividades potencialmente perigosas que exijam maior concentração de atenção e velocidade de reações psicomotoras.

R03dx07 Roflumilast