Corlanor

terapia sintomática de angina estável na doença cardíaca coronária em pacientes adultos com ritmo sinusal normal e uma frequência cardíaca de pelo menos 70 ppm:

- com intolerância ou presença de contra-indicações para o uso de betabloqueadores,

- em combinação com betabloqueadores com controle inadequado da angina estável no contexto da dose ideal de betabloqueador.

terapia de insuficiência cardíaca crônica classe funcional II-IV por classificação NYHA com disfunção sistólica em pacientes com ritmo sinusal e uma frequência cardíaca de pelo menos 70 batimentos / min:

- em combinação com a terapia padrão, incluindo terapia com betabloqueadores,

- com intolerância ou presença de contra-indicações para o uso de betabloqueadores.

angina estável (terapia para angina estável em pacientes com ritmo sinusal normal:

- com intolerância ou presença de contra-indicações para o uso de betabloqueadores,

- em combinação com betabloqueadores com controle inadequado da angina estável no contexto da dose ideal de betabloqueador).

HSN. Para reduzir a incidência de complicações cardiovasculares (mortalidade por doenças cardiovasculares e hospitalização devido ao aumento dos sintomas da ICC) em pacientes com ICC, com ritmo sinusal e frequência cardíaca de pelo menos 70 batimentos/min.

Para dentro, 2 vezes por dia (manhã e noite) durante as refeições.

Angina estável. A dose inicial recomendada é de 10 mg / dia (de acordo com 1 tabela. 5 mg 2 vezes ao dia). Após 3-4 semanas de terapia, a dose pode ser aumentada para 15 mg / dia (de acordo com 1 tabela. 7,5 mg 2 vezes ao dia), dependendo do efeito terapêutico.

Se durante o uso da droga Corlanor^® A frequência cardíaca em repouso é reduzida em menos de 50 batimentos / min ou o paciente apresenta sintomas associados à bradicardia (tontura, fadiga ou diminuição acentuada da pressão arterial), dose de corlanor^® é necessário reduzir para 2,5 mg (1/2 tabela. 5 mg) 2 vezes ao dia.

Terapia com corlanor^® deve ser descontinuado se a dose de corlanor for reduzida^® A frequência cardíaca permanece inferior a 50 batimentos/min ou os sintomas de bradicardia grave persistem.

ICC. A dose inicial recomendada é de 10 mg / dia (de acordo com 1 tabela. 5 mg 2 vezes ao dia). Após 2 semanas de terapia, a dose pode ser aumentada para 15 mg / dia (de acordo com 1 tabela. 7,5 mg 2 vezes ao dia), se a frequência cardíaca em repouso for consistentemente superior a 60 batimentos/min ou reduzida para 2,5 mg (1/2 tabela. 5 mg) 2 vezes ao dia, se a frequência cardíaca for consistentemente inferior a 50 batimentos/min ou o paciente apresentar sintomas associados à bradicardia (tontura, fadiga ou diminuição acentuada da pressão arterial).

Se o valor da frequência cardíaca estiver na faixa de 50 a 60 batimentos/min, recomenda-se o uso do medicamento Corlanor^® em uma dose de 5 mg 2 vezes ao dia.

Se durante o uso da droga Corlanor^® A frequência cardíaca em repouso é reduzida em menos de 50 batimentos / min ou ocorrem sintomas relacionados à bradicardia para pacientes que recebem o medicamento Corlanor^® em uma dose de 5 mg 2 vezes ao dia ou 7,5 mg 2 vezes ao dia, a dose do medicamento deve ser reduzida.

Se em pacientes que recebem o medicamento Corlanor^® em uma dose de 2,5 mg (1/2 tabela. 5 mg) 2 vezes ao dia ou 5 mg 2 vezes ao dia, frequência cardíaca em repouso estável acima de 60 batimentos / min, dose de corlanor^® pode ser ampliado.

Se a frequência cardíaca permanecer inferior a 50 batimentos/min ou se o paciente persistir com sintomas relacionados à bradicardia, a terapia com Corlanor^® temos de parar.

Pacientes com mais de 75 anos. Pacientes com 75 anos ou mais devem começar com uma dose mais baixa. A dose inicial recomendada é de 2,5 mg (1/2 tabela. 5 mg) 2 vezes ao dia. No futuro, a dose pode ser aumentada.

Insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal (Cl creatinina superior a 15 ml/min) não precisam de ajuste da dose. A dose inicial recomendada é de 10 mg / dia (de acordo com 1 tabela. 5 mg 2 vezes ao dia). Após 3-4 semanas de terapia, a dose pode ser aumentada para 15 mg / dia (de acordo com 1 tabela. 7,5 mg 2 vezes ao dia).

Devido à insuficiência de dados clínicos, o medicamento Corlanor^® deve ser usado com cautela em pacientes com Cl creatinina inferior a 15 ml/min.

Função hepática prejudicada. O ajuste da dose não é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve (até 7 pontos na escala Child-Pugh). Deve-se ter cuidado ao usar o medicamento Corlanor^® em pacientes com insuficiência hepática moderada (7-9 pontos na escala Child-Pugh).

Pacientes com insuficiência hepática grave (acima de 9 pontos na escala Child-Pugh) - aplicação da droga Corlanor^® contra-indicado.

Crianças e adolescentes. A segurança e eficácia da ivabradina em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas.

Para dentro, 2 vezes ao dia, de manhã e à noite durante as refeições (ver "farmacocinética").

Angina estável. A dose inicial recomendada é de 10 mg / dia (de acordo com 1 tabela. 5 mg 2 vezes ao dia).

Dependendo do efeito terapêutico, após 3-4 semanas de uso, a dose diária da droga pode ser aumentada para 15 mg (de acordo com 1 tabela. 7,5 mg 2 vezes ao dia). Se no contexto da terapia com corlanor^® A frequência cardíaca em repouso é reduzida para valores inferiores a 50 batimentos / min ou o paciente apresenta sintomas associados à bradicardia (como tontura, fadiga ou diminuição acentuada da pressão arterial), é necessário reduzir a dose de corlanor^® (por exemplo, até 2,5 mg — 1/2 tabela. 5 mg 2 vezes ao dia). Se reduzir a dose do medicamento Corlanor^® A frequência cardíaca permanece inferior a 50 batimentos/min ou os sintomas de bradicardia grave persistem, então o medicamento deve ser descontinuado (consulte "instruções especiais").

HSN. A dose inicial recomendada é de 10 mg / dia (de acordo com 1 tabela. 5 mg 2 vezes ao dia).

Após 2 semanas de uso, a dose diária da droga Corlanor^® pode ser aumentado para 15 mg (1 tabela. 7,5 mg 2 vezes por dia), se a frequência cardíaca em repouso é mais de 60 batimentos/min.caso a frequência cardíaca não é mais de 50 batimentos/min ou em caso de manifestação de sintomas bradicardia, tais como tonturas, cansaço ou hipotensão, uma dose pode ser reduzida para 2,5 mg (por 1/2 tabela. 5 mg) 2 vezes ao dia.

Se o valor da frequência cardíaca estiver na faixa de 50 a 60 batimentos/min, recomenda-se o uso de corlanor^® em uma dose de 5 mg 2 vezes ao dia.

Se, durante o uso do medicamento, a frequência cardíaca em repouso for consistentemente inferior a 50 batimentos / min ou se o paciente apresentar sintomas de bradicardia, para pacientes que recebem o medicamento Corlanor^® em uma dose de 5 mg 2 vezes ao dia ou 7,5 mg 2 vezes ao dia, a dose do medicamento deve ser reduzida.

Se em pacientes que recebem o medicamento Corlanor^® em uma dose de 2,5 mg (1/2 tabela. 5 mg) 2 vezes ao dia ou 5 mg 2 vezes ao dia, a frequência cardíaca em repouso é consistentemente superior a 60 batimentos/min, a dose do medicamento pode ser aumentada.

Se a frequência cardíaca não for superior a 50 batimentos/min ou o paciente apresentar sintomas de bradicardia, o uso do medicamento deve ser interrompido (consulte "instruções especiais").

Uso em pacientes com mais de 75 anos. Para pacientes com 75 anos ou mais, a dose inicial recomendada é de 2,5 mg (1/2 tabela. 5 mg) 2 vezes ao dia. No futuro, é possível aumentar a dose do medicamento.

Insuficiência renal. Em doentes com Cl creatinina superior a 15 ml/min, a dose inicial recomendada de corlanor^® — 10 mg / dia (de acordo com 1 tabela. 5 mg 2 vezes ao dia) (ver "farmacocinética"). Dependendo do efeito terapêutico, após 3-4 semanas de uso, a dose do medicamento pode ser aumentada para 15 mg (de acordo com 1 tabela. 7,5 mg 2 vezes ao dia).

Devido à falta de dados clínicos sobre o uso do medicamento Corlanor^® em pacientes com Cl creatinina inferior a 15 ml/min, o medicamento deve ser usado com cautela.

Função hepática prejudicada. Pacientes com insuficiência hepática leve (até 7 pontos na escala Child-Pugh) são recomendados para o regime usual de doses. Dose inicial recomendada de corlanor^® — 10 mg / dia (de acordo com 1 tabela. 5 mg 2 vezes ao dia) (ver "farmacocinética"). Dependendo do efeito terapêutico, após 3-4 semanas de uso, a dose do medicamento pode ser aumentada para 15 mg (de acordo com 1 tabela. 7,5 mg 2 vezes ao dia).

Deve-se ter cuidado ao usar o medicamento em pacientes com insuficiência hepática moderada (7-9 pontos na escala Child-Pugh).

Corlanor^® contra-indicado em pacientes com insuficiência hepática grave (>9 pontos na escala de criança-Pugh), uma vez que a aplicação do medicamento em outros pacientes não analisados (pode aumentar significativamente a concentração da droga no plasma sanguíneo) (ver "Contra-indicações" e "farmacocinética").

hipersensibilidade à ivabradina ou a qualquer um dos componentes auxiliares da droga,

bradicardia (frequência cardíaca em repouso inferior a 70 batimentos / min (antes do início do tratamento),

choque cardiogênico,

infarto agudo do miocárdio,

hipotensão arterial grave (pas inferior a 90 mmHg)St. e pad inferior a 50 mmHg.art.),

insuficiência hepática grave (mais de 9 pontos na escala Child-Pugh),

síndrome da fraqueza do nó sinusal,

bloqueio sinoatrial,

insuficiência cardíaca instável ou aguda,

presença de um pacemaker artificial operando no modo de estimulação constante,

angina instável,

Bloqueio AV grau III,

o uso competitivo com potenciais inibidores de isoenzimas do sistema citocromo P450 3A4, tais como anti-fúngicos meios de grupo azóis (cetoconazol, itraconazol), os antibióticos do grupo macrolides (claritromicina, eritromicina oral, josamicina, telitromicina), inibidores da HIV-protease (nelfinavir, o ritonavir) e nefazodona (ver "farmacocinética" e "uma interação»),

deficiência de lactase, intolerância à lactose, síndrome de má absorção de glicose-galactose,

uso em mulheres em idade reprodutiva que não seguem medidas contraceptivas confiáveis (consulte " uso na gravidez e amamentação»),

gravidez,

período de amamentação,

idade até 18 anos (a eficácia e segurança do medicamento não foram estudadas nesta faixa etária).

Com cuidado: insuficiência hepática moderada (menos de 9 pontos na escala Child-Pugh), insuficiência renal grave (Cl creatinina inferior a 15 ml / min), prolongamento congênito do intervalo QT (ver "interação"), uso concomitante de suco de toranja, acidente vascular cerebral recente, degeneração pigmentar da retina (retinitis pigmentosa). hipotensão arterial, ICC classe funcional IV por classificação NYHA. aplicação simultânea com diuréticos poupadores de potássio (ver "interação").

hipersensibilidade à ivabradina ou a qualquer um dos excipientes da droga,

bradicardia (FC em repouso <60 batimentos/min (antes do início do tratamento),

choque cardiogênico,

infarto agudo do miocárdio,

hipotensão arterial grave (pas <90 mmHg) St. e pad <50 mmHg. art.),

insuficiência hepática grave (>9 pontos na escala Child-Pugh),

síndrome da fraqueza do nó sinusal,

bloqueio sinoatrial,

insuficiência cardíaca instável ou aguda,

presença de um pacemaker artificial operando no modo de estimulação constante,

angina instável,

Bloqueio AV grau III,

uso simultâneo com inibidores fortes das isoenzimas do sistema citocromo P4503A4, como antifúngicos do grupo AZOL (cetoconazol, itraconazol), antibióticos do grupo macrólido (claritromicina, eritromicina para administração oral, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona (ver "farmacocinética" e " interação»),

gravidez, período de amamentação e uso em mulheres em idade reprodutiva que não seguem medidas contraceptivas confiáveis (consulte " uso na gravidez e amamentação»),

idade até 18 anos (a eficácia e segurança do uso do medicamento nesta faixa etária não foram estudadas),

deficiência de lactase, intolerância à lactose, síndrome de má absorção de glicose-galactose.

Com cuidado: moderadamente expressa insuficiência hepática (<9 pontos na escala de Child-Pugh), de grave insuficiência renal (Cl creatinina <15 ml/min), inato de prolongamento do intervalo QT (см. "Interação"), aquisição simultânea de LS, удлиняющих o intervalo QT, a aquisição simultânea moderados inibidores e indutores изоферментов citocromo CYP3A4 e sumo de toranja, AV-bloqueio de grau II, recentemente sofrido um acidente vascular cerebral, do pigmento degeneração da retina do olho (retinitis pigmentosa). hipotensão arterial, ICC IV de classe funcional de acordo com a classificação NYHA, uso simultâneo com bloqueadores dos canais de cálcio lento (BMCC), redução da frequência cardíaca, como verapamil ou diltiazem, uso simultâneo com diuréticos poupadores de potássio (ver "interação").

O uso de ivabradina foi estudado em estudos clínicos envolvendo quase 45.000 pacientes. Os efeitos colaterais mais frequentes da ivabradina, alteração na percepção da luz (fotopsia) e bradicardia, eram de natureza dependente da dose e estavam associados ao mecanismo de ação da ivabradina.

A freqüência de reações adversas, que foram observados em estudos clínicos, consulte o seguinte gradação: é muito comum — ≥1/10, muitas vezes — de ≥1/100 a <1/10, raro — de ≥1/1000 a <1/100, raramente — de ≥1/10000 a <1/1000 muito raro — de <1/10000, a frequência desconhecida — não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.

Do lado do órgão da visão: muitas vezes — uma mudança na percepção da luz (fotopsia)*, muitas vezes — visão turva, raramente-diplopia, deficiência visual.

Do órgão auditivo e distúrbios labirínticos: raramente-Vertigo.

Do coração e vasos sanguíneos: muitas vezes — bradicardia**, AV-bloqueio de I grau (prolongado intervalo PQ no ECG), extra — sístole ventricular incontrolável de alterar o INFERNO, uma fibrilação atrial***, rara — a sensação de palpitação, extra-sístole supraventricular, redução acentuada do INFERNO, talvez associado a bradicardia, muito raramente-AV-bloqueio de ii e III graus, síndrome de fraqueza Sine site.

Do trato gastrointestinal: raramente-náusea, constipação, diarréia, dor abdominal.

Do lado do sistema nervoso: muitas vezes-dor de cabeça (especialmente no 1º mês de terapia), tontura, possivelmente associada à bradicardia, raramente — desmaio, possivelmente associado à bradicardia.

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastinais: raramente-falta de ar.

Do lado da pele e tecidos subcutâneos: raramente-erupção cutânea, angioedema, raramente-eritema, prurido, urticária.

Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: raramente-espasmos musculares.

Dados laboratoriais e instrumentais: raramente-hiperuricemia, eosinofilia, aumento da concentração de creatinina no plasma sanguíneo, prolongamento do intervalo QT no ECG.

Distúrbios gerais e distúrbios no local da administração: raramente-astenia, aumento da fadiga, possivelmente associado à bradicardia, raramente — mal-estar, possivelmente associado à bradicardia.

* Mudança na percepção da luz (fotopsia) foi relatada em 14,5% dos pacientes e descrita como uma mudança transitória no brilho em uma área limitada do campo visual. Como regra, tais fenômenos foram provocados por uma mudança acentuada na intensidade da iluminação. Também podem ocorrer fotopsias, que podem ter a aparência de um halo, desintegração da imagem visual em partes separadas (efeitos estroboscópicos e caleidoscópicos), manifestadas na forma de flashes de cores brilhantes ou múltiplas imagens (persistência da retina). Basicamente, a fotopsia apareceu nos primeiros 2 meses de tratamento, mas posteriormente pode ocorrer novamente. A gravidade da fotopsia foi geralmente leve a moderada. O aparecimento de fotopsia parou no contexto da continuação da terapia (77,5% dos casos) ou após a sua conclusão. Em menos de 1% dos pacientes, o aparecimento de fotopsia foi responsável por uma mudança no estilo de vida ou pela recusa da terapia

** Bradicardia foi observada em 3,3% dos pacientes, especialmente nos primeiros 2-3 meses de terapia, >0,5% dos pacientes desenvolveram bradicardia grave com uma frequência cardíaca não superior a 40 batimentos/min.

*** Fibrilação atrial foi observada em 5,3% dos pacientes tratados com ivabradina, em comparação com 3,8% dos pacientes tratados com placebo. De acordo com a análise de dados agregados ensaios clínicos, com período de observação de pelo menos 3 meses, a ocorrência de fibrilação atrial foi observada em um 4,86% dos pacientes que tomaram a ivabradina, em comparação com 4,08% no ponto de grupo.

O uso do medicamento foi estudado em estudos envolvendo quase 14.000 pacientes. Na maioria das vezes, os efeitos colaterais da ivabradina eram de natureza dependente da dose e estavam associados ao mecanismo de ação da droga.

Lista de reações indesejáveis

A frequência de reações adversas, que são observadas em estudos clínicos, consulta sobre a sequência de gradação: muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), rara (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000), muito raros (<1/10000), frequência não especificada (frequência não pode ser contada de dados disponíveis).

Dos sentidos: muitas vezes, uma mudança na percepção da luz (fotopsia) foi observada em 14,5% dos pacientes e descrita como uma mudança transitória no brilho em uma área limitada do campo visual. Como regra, tais fenômenos foram provocados por uma mudança acentuada na intensidade da iluminação na zona do campo visual. Basicamente, a fotopsia apareceu nos primeiros 2 meses de tratamento, seguida de repetição. A gravidade da fotopsia foi geralmente leve a moderada. O aparecimento de fotopsia parou no contexto da continuação da terapia (77,5% dos casos) ou após a sua conclusão. Em menos de 1% dos pacientes, o aparecimento de fotopsia foi o motivo da recusa do tratamento. Muitas vezes-visão turva, raramente-Vertigo, frequência não especificada-diplopia, deficiência visual

Do lado do CCC: muitas vezes — bradicardia (3,3% dos pacientes, especialmente nos primeiros 2-3 meses de terapia, você 0,5% dos pacientes evoluiu expressa bradicardia com a freqüência cardíaca não mais de 40 уд./min), bloqueio AV de grau I, желудочковая экстрасистолия, de curto dos prazos aumento do INFERNO, raro — a sensação de palpitação, наджелудочковая экстрасистолия, muito raramente — a fibrilação atrial, bloqueio AV de II e III graus, síndrome de fraqueza синусового site, неуточненной de frequência — redução acentuada do INFERNO, talvez, relacionada com брадикардией.

Do lado do sistema digestivo: raramente-náusea, constipação, diarréia.

Do lado do SNC: muitas vezes — dor de cabeça, especialmente no primeiro mês de terapia, tontura, possivelmente relacionada à bradicardia, frequência não especificada-desmaio, possivelmente relacionado à bradicardia.

Do lado do sistema respiratório: raramente-falta de ar.

Do lado do sistema músculo-esquelético: raramente-espasmos musculares.

Desempenho laboratorial e instrumental: raramente-hiperuricemia, eosinofilia, aumento da concentração de creatinina no plasma sanguíneo, prolongamento do intervalo QT no ECG.

Do lado da pele e tecido adiposo subcutâneo: frequência não especificada-erupção cutânea, prurido, eritema, angioedema, urticária.

Distúrbios e sintomas comuns: frequência não especificada-astenia, aumento da fadiga, mal-estar, possivelmente associado à bradicardia.

Sintoma: é possível desenvolver bradicardia grave e prolongada.

Tratamento: o tratamento da bradicardia grave é sintomático e deve ser realizado em unidades hospitalares especializadas. No caso de uma combinação de bradicardia com uma violação dos parâmetros hemodinâmicos, é necessário o uso de beta-adrenomiméticos (isoprenalina). Se necessário — a instalação de um pacemaker artificial.

Sintoma: uma overdose da droga pode levar a bradicardia grave e prolongada (ver "efeitos colaterais").

Tratamento: sintomático, realizado em departamentos especializados. No caso do desenvolvimento de bradicardia em combinação com anormalidades nos parâmetros hemodinâmicos, o tratamento sintomático é indicado com a administração intravenosa de beta-adrenomiméticos, como a isoprenalina. Se necessário, é possível definir um pacemaker artificial.

Ivabradina-uma droga que retarda o ritmo cardíaco, cujo mecanismo de ação é a inibição seletiva e específica de I_f- canais do nódulo sinusal que controlam a despolarização diastólica espontânea no nódulo sinusal e regulam a FC. A ivabradina tem um efeito seletivo no nó sinusal, sem afetar o tempo de condução dos impulsos nas vias de condução intra-atrial, atrioventricular e intraventricular, bem como na contratilidade miocárdica e repolarização ventricular. Ivabradina também pode interagir com I_h- canais da retina do olho semelhantes a I_f- canais cardíacos envolvidos na ocorrência de uma mudança temporária no sistema de percepção visual devido a uma mudança na resposta da retina aos estímulos luminosos brilhantes.

Em circunstâncias provocantes (por exemplo, mudança rápida de brilho na região do campo visual), inibição parcial de I_h- canais Ivabradin causa o fenômeno da mudança na percepção da luz (fotopsia). A fotopsia é caracterizada por uma mudança transitória no brilho em uma área limitada do campo visual (consulte "efeitos colaterais"). A principal característica farmacológica da ivabradina é a capacidade de redução da frequência cardíaca dependente da dose. Uma anomalia da magnitude da frequência cardíaca e da dose de ivabradina foi eficaz com o aumento gradual da dose para 20 mg duas vezes por dia e revelou uma tendência para alcançar o efeito plataforma (uma falta de acúmulo do efeito terapêutico com o aumento da dose), o que reduz o risco de desenvolvimento de agressão bradicardia (frequência cardíaca <40 UD./ min) (cm. "efeitos Secundários")

Ao prescrever ivabradina nas doses recomendadas, o grau de redução da frequência cardíaca depende do seu valor inicial e é de cerca de 10-15 batimentos./min em repouso e durante o exercício. Como resultado, o trabalho do coração diminui e a necessidade de oxigênio no miocárdio diminui.

A ivabradina não afeta a condução intracardíaca, a contratilidade miocárdica (não causa um efeito inotrópico negativo) e o processo de repolarização dos ventrículos cardíacos.

Em estudos eletrofisiológicos clínicos, a ivabradina não teve efeito no tempo de condução dos pulsos nas vias de condução atrioventricular ou intraventricular, nem no intervalo QT ajustado.

Em estudos envolvendo pacientes com disfunção ventricular esquerda (FEVE 30-45%), foi demonstrado que a ivabradina não afeta a contratilidade miocárdica.

Verificou-se que a ivabradina em uma dose de 5 mg 2 vezes ao dia melhorou os indicadores de amostras de carga após 3-4 semanas de terapia. A eficácia foi confirmada para uma dose de 7,5 mg 2 vezes ao dia. Em particular, um efeito adicional com o aumento da dose de 5 para 7,5 mg 2 vezes ao dia foi estabelecido em um estudo comparativo com atenolol. O tempo de exercício aumentou em cerca de 1 min após 1 mês de ivabradina numa dose de 5 mg 2 vezes por dia, enquanto após um curso adicional de 3 meses de ivabradina numa dose de 7,5 mg 2 vezes por dia no interior, um aumento adicional deste indicador foi observado em 25 S. A atividade antianginal e anti-isquêmica da ivabradina também foi confirmada para pacientes com 65 anos ou mais. A eficácia da ivabradina quando usada em doses de 5 e 7,5 mg 2 vezes ao dia foi observada em relação a todos os indicadores de testes de carga (duração total do exercício, tempo para um ataque de angina limitante, tempo para o início do desenvolvimento de um ataque de angina e tempo para o desenvolvimento de depressão do segmento ST em 1 mm), %. O uso de ivabradina 2 vezes ao dia proporcionou eficácia terapêutica contínua por 24 horas

Em pacientes que tomam ivabradina, a eficácia adicional da ivabradina em relação a todos os indicadores de amostras de carga é indicada quando adicionada à dose máxima de atenolol (50 mg) em uma queda na atividade terapêutica (12 horas após a ingestão).

Nenhuma melhora nos indicadores de eficácia da ivabradina é mostrada quando adicionada à dose máxima de amlodipina no declínio da atividade terapêutica (12 horas após a ingestão), enquanto na atividade máxima (3-4 horas após a ingestão) a eficácia adicional da ivabradina foi comprovada. Em estudos de eficácia clínica da droga, os efeitos da ivabradina foram completamente preservados durante os períodos de tratamento de 3 e 4 meses. Durante o tratamento, não houve sinais de desenvolvimento de tolerância (diminuição da eficácia) e nenhuma síndrome de abstinência foi observada após a interrupção do tratamento. Os efeitos antianginosos e anti-isquêmicos da ivabradina foram associados a reduções dependentes da dose na FC, bem como a uma diminuição significativa no produto de trabalho (FC × pas), tanto em repouso quanto durante o exercício. O efeito nos escores de PA e OPSS foi insignificante e clinicamente insignificante. A redução sustentada da FC foi observada em pacientes que tomaram ivabradina por pelo menos 1 ano. Nenhum efeito foi observado no metabolismo de carboidratos e no perfil lipídico

Em pacientes com diabetes mellitus, os escores de eficácia e segurança da ivabradina foram semelhantes aos da população geral de pacientes.

Em um estudo em pacientes com doença coronariana sem manifestações clínicas de insuficiência cardíaca (FEVE superior a 40%) no contexto da terapia de manutenção, o uso de ivabradina em doses acima das recomendadas (dose inicial de 7,5 mg 2 vezes ao dia (5 mg 2 vezes ao dia com idade superior a 75 anos), que foi então titulada para 10 mg 2 vezes ao dia) ). A incidência de bradicardia no grupo de pacientes tratados com ivabradina foi de 17,9%, 7,1% dos pacientes durante o estudo tomaram verapamil, diltiazem ou inibidores potentes da isoenzima CYP3A4

Em pacientes com angina classe II ou superior, segundo a classificação Canadense do coração da sociedade revelou-se uma pequena estatisticamente significativo aumento do número de casos de ocorrência primária combinada ponto final quando aplicado de ivabradina, o que não foi observado no subgrupo de todos os pacientes com angina (classe I e acima).

Em um estudo envolvendo pacientes com angina estável e disfunção do ventrículo esquerdo (ФВЛЖ menos de 40%), 86,9% que receberam beta-bloqueadores, não revelou diferenças entre os grupos de pacientes que tomaram a ivabradina em meio a terapia padrão, e placebo sobre o total de freqüência de mortes cardiovasculares e doenças, hospitalização sobre o infarto agudo do miocárdio, de hospitalização para a ocorrência de relatos de relatos de novos casos de insuficiência cardíaca ou de ganho sintomas da corrente de ICC. Em pacientes com angina sintomática, não foram encontradas diferenças significativas na incidência de morte devido a causa cardiovascular ou hospitalização devido ao desenvolvimento de infarto do miocárdio não fatal ou insuficiência cardíaca (incidência de 12% no grupo ivabradina e 15,5% no grupo placebo, respectivamente). Contra o pano de fundo do uso de ivabradina em pacientes com uma frequência cardíaca de pelo menos 70 UD./ min mostra uma redução de 36% nas taxas de hospitalização por infarto do miocárdio fatal e não fatal e uma taxa de revascularização de 30%. Em pacientes com angina de estresse no contexto de tomar ivabradina, observou-se uma diminuição no risco relativo de complicações (frequência de mortes por doenças cardiovasculares, hospitalização por infarto agudo do miocárdio, hospitalização por novos casos de insuficiência cardíaca ou aumento dos sintomas da ICC) em 24%. O benefício terapêutico observado é alcançado principalmente pela redução da taxa de hospitalização por infarto agudo do miocárdio em 42%

A redução na taxa de hospitalização por infarto do miocárdio fatal e não fatal em pacientes com uma frequência cardíaca superior a 70 batimentos/min é ainda mais significativa e atinge 73%. Em geral, boa tolerância e segurança do medicamento foram observadas.

Contra o pano de fundo do uso de ivabradina em pacientes com ICC classe funcional II–IV de acordo com a classificação NYHA com FEVE inferior a 35%, é indicada uma redução clínica e estatisticamente significativa no risco relativo de complicações (frequência de mortes por doenças cardiovasculares e uma diminuição no número de hospitalizações devido ao aumento dos sintomas da ICC) em 18%. A redução absoluta do risco foi de 4,2%. Um efeito terapêutico pronunciado foi observado após 3 meses desde o início da terapia.

Uma redução de morte por doenças cardiovasculares e uma redução do número de hospitalizações em conexão com uma intensificação dos sintomas da corrente de ICC foi observada independentemente da idade, sexo, classe funcional ICC, uma aplicação de beta-bloqueadores, coronária ou etiologia não isquêmica ICC, uma presença de diabetes ou hipertensão na história.

Pacientes com sintomas de ICC com ritmo sinusal e uma frequência cardíaca de pelo menos 70 batimentos/min receberam terapia padrão, incluindo o uso de betabloqueadores (89%), inibidores da ECA e/ou ARA II (91%), diuréticos (83%), antagonistas da aldosterona (60%).

Foi demonstrado que o uso de ivabradina por 1 ano pode prevenir uma morte ou uma hospitalização por doença cardiovascular para cada 26 pacientes que tomam o medicamento.

Contra o pano de fundo do uso de ivabradina, é mostrada uma melhoria na classe funcional do ICC de acordo com a classificação NYHA.

Em pacientes com uma frequência cardíaca de 80 batimentos/min, foi observada uma diminuição na frequência cardíaca em uma média de 15 batimentos/min.

Ivabradina-uma droga que retarda o ritmo cardíaco, cujo mecanismo de ação é a inibição seletiva e específica de I_f- canais do nódulo sinusal que controlam a despolarização diastólica espontânea no nódulo sinusal e regulam a FC. A ivabradina tem um efeito seletivo no nó sinusal, sem afetar o tempo dos impulsos ao longo das vias de condução intra-atrial, atrioventricular e intraventricular, bem como a contratilidade miocárdica e a repolarização ventricular.

Ivabradina também pode interagir com I_h- canais da retina do olho semelhantes a I_f- canais cardíacos envolvidos na ocorrência de uma mudança temporária no sistema de percepção visual devido a uma mudança na resposta da retina a estímulos luminosos brilhantes.

Em circunstâncias provocantes (por exemplo, mudança rápida de brilho na região do campo visual), inibição parcial de I_h- canais Ivabradin causa o fenômeno da mudança na percepção da luz (fotopsia). A fotopsia é caracterizada por uma mudança transitória no brilho em uma área limitada do campo visual (consulte "efeitos colaterais").

A principal característica farmacológica da ivabradina é a capacidade de redução da frequência cardíaca dependente da dose. A análise da dependência da taxa de redução da frequência cardíaca na dose da droga foi realizada com um aumento gradual da dose de ivabradina para 20 mg 2 vezes ao dia e revelou uma tendência a alcançar um efeito de platô (ausência de aumento do efeito terapêutico com um aumento adicional da dose), o que reduz o risco de bradicardia grave (frequência cardíaca <40

Ao prescrever o medicamento nas doses recomendadas, o grau de redução da frequência cardíaca depende do seu valor inicial e é de cerca de 10-15 batimentos/min em repouso e durante o exercício. Como resultado, o trabalho do coração diminui e a necessidade de oxigênio no miocárdio diminui.

A ivabradina não afeta a condução intracardíaca, a contratilidade miocárdica (não causa um efeito inotrópico negativo) e o processo de repolarização dos ventrículos cardíacos. Em estudos eletrofisiológicos clínicos, a ivabradina não teve efeito no tempo de condução dos pulsos nas vias de condução atrioventricular ou intraventricular, nem nos intervalos QT corrigidos.

Em estudos envolvendo pacientes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) 30-45%), foi demonstrado que a ivabradina não afeta a contratilidade miocárdica.

Verificou-se que a ivabradina em uma dose de 5 mg 2 vezes ao dia melhorou os indicadores de amostras de carga após 3-4 semanas de terapia. A eficácia foi confirmada para uma dose de 7,5 mg 2 vezes ao dia. Em particular, um efeito adicional com o aumento da dose de 5 para 7,5 mg 2 vezes ao dia foi estabelecido em um estudo comparativo com atenolol. O tempo de exercício aumentou em cerca de 1 min após 1 mês de ivabradina numa dose de 5 mg 2 vezes por dia, enquanto após um curso adicional de 3 meses de ivabradina numa dose de 7,5 mg 2 vezes por dia no interior, um aumento adicional deste indicador foi observado em 25 S. A atividade antianginal e anti-isquêmica da ivabradina também foi confirmada para pacientes com 65 anos ou mais. A eficácia da ivabradina quando usada em doses de 5 e 7,5 mg 2 vezes ao dia foi observada em relação a todos os indicadores de testes de carga (duração total do exercício, tempo para um ataque de angina limitante, tempo para o início do desenvolvimento de um ataque de angina e tempo para o desenvolvimento de depressão do segmento ST em 1 mm), %. O uso de ivabradina 2 vezes ao dia proporcionou eficácia terapêutica contínua por 24 horas

Em pacientes que tomam ivabradina, a eficácia adicional da ivabradina em relação a todos os indicadores de amostras de carga é indicada quando adicionada à dose máxima de atenolol (50 mg) em uma queda na atividade terapêutica (12 horas após a ingestão).

Nenhuma melhora nos indicadores de eficácia da ivabradina é mostrada quando adicionada à dose máxima de amlodipina no declínio da atividade terapêutica (12 horas após a ingestão), enquanto na atividade máxima (3-4 horas após a ingestão) a eficácia adicional da ivabradina foi comprovada.

Em estudos de eficácia clínica da droga, os efeitos da ivabradina foram completamente preservados durante os períodos de tratamento de 3 e 4 meses. Durante o tratamento, não houve sinais de desenvolvimento de tolerância (diminuição da eficácia) e nenhuma síndrome de abstinência foi observada após a interrupção do tratamento. Os efeitos antianginosos e anti-isquêmicos da ivabradina foram associados a reduções dependentes da dose na FC, bem como a reduções significativas no produto de trabalho (FC × pas), tanto em repouso quanto no exercício. O efeito nos escores de PA e OPSS foi insignificante e clinicamente insignificante.

A redução sustentada da FC foi observada em pacientes que tomaram ivabradina por pelo menos 1 ano. Nenhum efeito foi observado no metabolismo de carboidratos e no perfil lipídico.

Em pacientes com diabetes mellitus, os escores de eficácia e segurança da ivabradina foram semelhantes aos da população geral de pacientes.

Não revelou diferenças entre os grupos de pacientes que tomaram a ivabradina em meio a terapia padrão, e em pacientes com angina estável e disfunção do ventrículo esquerdo (ФВЛЖ <40%), 86,9% que receberam beta-bloqueadores, e placebo, sobre o total de freqüência de mortes cardiovasculares e doenças, hospitalização sobre o infarto agudo do miocárdio, de hospitalização para a ocorrência de relatos de relatos de novos casos de insuficiência cardíaca ou de ganho sintomas da corrente crônica, insuficiência cardíaca (ICC) e no subgrupo de pacientes com FC inferior a 70 уд./мин.

Contra o pano de fundo do uso de ivabradina em pacientes com uma frequência cardíaca de pelo menos 70 batimentos/min, é mostrada uma diminuição na frequência de hospitalizações por infarto do miocárdio fatal e não fatal em 36% e na frequência de revascularização em 30%.

Em pacientes com angina de estresse no contexto de tomar ivabradina, observou-se uma redução no risco relativo de complicações (a frequência de mortes por doenças cardiovasculares, hospitalização por infarto agudo do miocárdio, hospitalização por novos casos de insuficiência cardíaca ou aumento dos sintomas da ICC) em 24%. O benefício terapêutico observado é alcançado principalmente reduzindo a taxa de hospitalização por infarto agudo do miocárdio em 42%.

A redução na taxa de hospitalização por infarto do miocárdio fatal e não fatal em pacientes com uma frequência cardíaca superior a 70 batimentos/min é ainda mais significativa e atinge 73%. Em geral, boa tolerância e segurança do medicamento foram observadas.

Contra o pano de fundo do uso de ivabradina em pacientes com ICC II–IV classe funcional de acordo com a classificação NYHA com FEVE inferior a 35%, é mostrada uma redução clínica e estatisticamente significativa no risco relativo de complicações (taxa de mortes por doenças cardiovasculares e diminuição da frequência de hospitalizações devido ao aumento dos sintomas do ICC) em 18%. A redução absoluta do risco foi de 4,2%. Um efeito terapêutico pronunciado foi observado após 3 meses desde o início da terapia.

Uma redução de morte por doenças cardiovasculares e redução da frequência de hospitalização em conexão com uma intensificação dos sintomas da corrente de ICC foi observada independentemente da idade, sexo, classe funcional ICC, uma aplicação de beta-bloqueadores, coronariana ou etiologia não isquêmica ICC, uma presença de diabetes ou hipertensão na história.

Pacientes com sintomas de ICC com sinusite o ritmo e frequência cardíaca não inferior a 70 UD/min receptor de terapia padrão, que inclui aplicação de beta-bloqueadores (89%), inibidores da ECA e/ou antagonistas dos receptores da angiotensina II (91%), diuréticos (83%) e antagonistas da aldosterona (60%).

Foi demonstrado que o uso de ivabradina por 1 ano pode prevenir uma morte ou uma hospitalização por doença cardiovascular para cada 26 pacientes que tomam o medicamento.

Contra o pano de fundo do uso de ivabradina, é mostrada uma melhoria na classe funcional do ICC de acordo com a classificação NYHA.

Em pacientes com uma frequência cardíaca de 80 batimentos/min, foi observada uma diminuição na frequência cardíaca em uma média de 15 batimentos/min.

A ivabradina é um enantiômero S que não mostra conversão biológica em estudos in vivo. O derivado n-desmetilado da ivabradina é o principal metabólito ativo.

Absorção e biodisponibilidade. A ivabradina é rápida e quase completamente absorvida no trato gastrointestinal após a ingestão com o estômago vazio, atingindo C_max no plasma sanguíneo após aproximadamente 1 h. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 40% e é devido ao efeito da passagem primária pelo fígado.

A ingestão de alimentos aumenta o tempo de absorção da ivabradina em aproximadamente 1 h e aumenta a concentração no plasma sanguíneo de 20 para 30%. Recomenda-se tomar comprimidos durante as refeições para reduzir a variabilidade da concentração.

Distribuição. A ivabradina se liga às proteínas plasmáticas do sangue em aproximadamente 70%, V_d em pacientes em estado de equilíbrio é de cerca de 100 L. C_max ivabradina no plasma sanguíneo após administração prolongada de uma dose oral de 5 mg duas vezes ao dia é de 22 ng/ml (coeficiente de variação (KV) — 29%). C Médio_ss o plasma sanguíneo é de 10 ng / ml (KV — 38%).

Metabolismo. A ivabradina é amplamente metabolizada no fígado e no intestino por oxidação pelo citocromo P450 (isoenzima CYP3A4). O principal metabólito ativo é o derivado n-desmetilado (S18982) , com uma concentração de cerca de 40% em relação à da substância original. O metabolismo deste metabólito ativo também ocorre com a participação da isoenzima CYP3A4. A ivabradina tem um baixo grau de afinidade pela isoenzima CYP3A4, não mostra indução ou inibição clinicamente significativa da isoenzima CYP3A4, portanto, uma alteração no metabolismo plasmático ou na concentração de substratos da isoenzima CYP3A4 sob a ação da ivabradina é improvável. Por outro lado, inibidores potentes e indutores do citocromo P450 podem afetar significativamente as concentrações plasmáticas de ivabradina

Eliminação. T_1/2 ivabradina é uma média de 2 h (70-75% em relação à AUC no plasma sanguíneo), eficaz T_1/2 - 11 h. A depuração total é de cerca de 400 ml/min, a depuração renal é de cerca de 70 ml/min.a excreção de metabólitos ocorre na mesma extensão através do intestino e dos rins. Cerca de 4% da dose ingerida é excretada inalterada pelos rins.

Linearidade / não linearidade. A farmacocinética da ivabradina é linear na faixa de dose de 0,5–24 mg.

Grupos especiais de pacientes

Idade idosa e senil. Indicadores farmacocinéticos (AUC e C_max) não diferem significativamente em pacientes com 65 anos ou mais, 75 anos ou mais e na população geral de pacientes.

Insuficiência renal. Alterar uma cinética da ivabradina em pacientes com insuficiência renal (Cl creatinina 15-60 ml/min) mínima porque apenas cerca de 20% de ivabradina e seu metabolismo ativo S18982 excretado pelos rins.

Função hepática prejudicada. Em pacientes com insuficiência hepática leve (até 7 pontos na escala Child-Pugh), a AUC da ivabradina e seu metabólito são 20% maiores do que em pacientes com função hepática normal. Os dados sobre a aplicação da ivabradina em pacientes com moderada insuficiência hepática (7-9 pontos na escala de Child-Pugh) são limitados e não permitem inferir sobre as características de farmacocinética de ivabradina presente neste grupo de pacientes, e em pacientes com insuficiência hepática grave (mais de 9 pontos na escala de Child-Pugh) não.

Relação entre Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. A redução da frequência cardíaca tem uma dependência proporcional direta do aumento das concentrações plasmáticas de ivabradina e do metabolito ativo S18982 quando tomado em doses de 15-20 mg 2 vezes ao dia. Em doses mais elevadas da droga, a redução da frequência cardíaca não tem uma dependência proporcional da concentração de ivabradina no plasma sanguíneo e é caracterizada por uma tendência a alcançar um efeito de platô. Altas concentrações de ivabradina no plasma sanguíneo, que podem ser alcançadas com o uso simultâneo de ivabradina com inibidores potentes da isoenzima CYP3A4, podem levar a uma redução acentuada da frequência cardíaca, mas esse risco é reduzido com o uso simultâneo com inibidores moderados da isoenzima CYP3A4

Ivabradina é um S-enantiómero, com a ausência de bioconversão de acordo com estudos in vivo. O principal metabólito ativo da droga é o derivado n-desmetilado da ivabradina.

Absorção e biodisponibilidade. Ivabradin é rapidamente e quase completamente absorvido no trato digestivo após a ingestão. C_max no plasma sanguíneo é alcançado cerca de 1 h após a ingestão com o estômago vazio. A biodisponibilidade é de aproximadamente 40%, devido ao efeito da primeira passagem pelo fígado.

A ingestão de alimentos aumenta o tempo de absorção em aproximadamente 1 h e aumenta a concentração no plasma sanguíneo de 20 para 30%. Para reduzir a variabilidade da concentração, recomenda-se tomar o medicamento simultaneamente com uma refeição (consulte "Método de administração e dose").

Distribuição. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 70%. V_ss - cerca de 100 hp_max no plasma sanguíneo após uso prolongado na dose recomendada de 5 mg 2 vezes ao dia é de aproximadamente 22 ng/ml (coeficiente de variação = 29%). C Médio_ss o plasma sanguíneo é de 10 ng / ml (coeficiente de variação = 38%).

Metabolismo. A ivabradina é amplamente metabolizada no fígado e no intestino por oxidação envolvendo apenas o citocromo P4503A4 (isoenzima CYP3A4). O principal metabólito ativo é o derivado n-desmetilado (S 18982), cuja proporção é de 40% da dose de concentração de ivabradina. O metabolismo do metabólito ativo da ivabradina também ocorre na presença da isoenzima CYP3A4.

A ivabradina tem uma pequena afinidade pela isoenzima CYP3A4, não a induz e não a inibe. A este respeito, é improvável que a ivabradina afete o metabolismo ou a concentração de substratos da isoenzima CYP3A4 no plasma sanguíneo. Por outro lado, o uso concomitante de inibidores potentes ou indutores do citocromo P450 pode afetar significativamente as concentrações plasmáticas de ivabradina (ver "interação" e "indicações especiais").

Eliminação. T_1/2 ivabradina é uma média de 2 h (70-75% AUC), eficaz T_1/2 - 11 h. depuração total-aproximadamente 400 ml/min, renal — aproximadamente 70 ml / min.a excreção de metabólitos ocorre na mesma taxa através dos rins e intestinos. Cerca de 4% da dose tomada é excretada pelos rins inalterada.

Linearidade e não linearidade. A farmacocinética da ivabradina é linear na faixa de dose de 0,5 a 24 mg.

Grupos especiais de pacientes

Pacientes idosos e senis. Indicadores farmacocinéticos (AUC e C_max) não diferem significativamente nas populações de pacientes com 65 anos ou mais, 75 anos ou mais e na população geral de pacientes (consulte "Modo de administração e dose").

Insuficiência renal. O efeito da insuficiência renal (Cl creatinina de 15 a 60 ml/min) para a cinética de ivabradina mínima, uma vez que existem cerca de 20% de ivabradina e seu metabolismo ativo S 18982 excretado pelos rins (ver "posologia e administração").

Função hepática prejudicada. Em pacientes com insuficiência hepática leve (até 7 pontos na escala Child-Pugh), a AUC da ivabradina livre e seu metabólito ativo é 20% maior do que em pacientes com função hepática normal. Os dados sobre o uso de ivabradina em pacientes com insuficiência hepática moderada (7-9 pontos na escala Child-Pugh) são limitados e não permitem concluir sobre as características da farmacocinética da droga neste grupo de pacientes. Dados sobre o uso de ivabradina em pacientes com insuficiência hepática grave (>9 pontos na escala Child-Pugh) estão atualmente ausentes (ver "contra-indicações" e "modo de administração e dose").

Relação entre Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. A analgise da relação entre Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas permite estabelecer que reduzir a frequência cardíaca é diretamente proporial com o aumento da concentração de ivabradina e do metabolismo ativo s 18982 sem plasma sanguíneo, quando tomado em doses de até 15-20 mg 2 vezes ao dia. Em doses mais elevadas da droga, a desaceleração da frequência cardíaca não tem uma relação proporcional com a concentração de ivabradina no plasma sanguíneo e é caracterizada por uma tendência a atingir um platô. Altas concentrações de ivabradina, que podem ser alcançadas quando a droga é combinada com inibidores potentes da isoenzima CYP3A4, podem levar a uma redução acentuada da frequência cardíaca, mas esse risco é menor quando combinado com inibidores moderados da isoenzima CYP3A4 (cm. "Contra-indicações", "interação" e " indicações especiais»)

Interação farmacodinâmica

A aplicação simultânea não é recomendada

LS prolongando o intervalo QT:

- agentes antiarrítmicos que prolongam o intervalo QT (por exemplo, quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona),

- Medicamentos que prolongam o intervalo QT, não relacionados a agentes antiarrítmicos (por exemplo, pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina para administração intravenosa).

O uso simultâneo de ivabradina e drogas que prolongam o intervalo QT não é recomendado, pois a redução da frequência cardíaca pode causar um alongamento adicional do intervalo QT. Se a aplicação simultânea for necessária, é necessário um monitoramento cuidadoso do ECG.

Aplicação simultânea que requer cautela

Diuréticos poupadores de potássio (tiazídicos e de alça). A hipocalemia pode aumentar o risco de arritmia. Como o uso de ivabradina pode causar bradicardia, a combinação de hipocalemia e bradicardia é um fator predisponente para o desenvolvimento de uma forma grave de arritmia, especialmente em pacientes com síndrome do QT longo, tanto congênita quanto induzida pelo uso de drogas.

Interação farmacocinética

Citocromo P450 (isoenzima CYP3A4). A ivabradina sofre metabolismo hepático envolvendo apenas a isoenzima CYP3A4 e é um inibidor muito fraco deste citocromo. Não afeta o metabolismo e a concentração plasmática de outros substratos (inibidores fortes, moderados e fracos) da isoenzima CYP3A4.

Os inibidores e indutores da isoenzima CYP3A4 podem interagir com a ivabradina e ter efeitos clinicamente significativos em seu metabolismo e propriedades farmacocinéticas. Os inibidores da isoenzima CYP3A4 aumentam e os indutores da isoenzima CYP3A4 reduzem a concentração de ivabradina no plasma sanguíneo. O aumento das concentrações plasmáticas de ivabradina pode causar risco de bradicardia grave (consulte "instruções especiais").

Aplicação simultânea é contra-indicada

O uso simultâneo com inibidores fortes da isoenzima CYP3A4, como antifúngicos do grupo AZOL (cetoconazol, itraconazol), antibióticos do grupo macrólido (claritromicina, eritromicina para administração oral, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona é contra-indicado (ver "contra-indicações"). Inibidores fortes da isoenzima CYP3A4-cetoconazol (200 mg 1 vez ao dia) ou josamicina (1 g 2 vezes ao dia) — aumentam a concentração média de ivabradina no plasma sanguíneo em 7-8 vezes.

Inibidores moderados da isoenzima CYP3A4. O uso simultâneo de ivabradina e diltiazem ou verapamil (drogas que reduzem o ritmo cardíaco) em voluntários e pacientes saudáveis foi acompanhado por um aumento da AUC em 2-3 vezes e uma redução adicional da frequência cardíaca em 5 batimentos/min.

A aplicação simultânea não é recomendada

Sumo de toranja. Com o uso simultâneo com suco de toranja, houve um aumento na concentração de ivabradina no plasma sanguíneo em 2 vezes. Durante o uso de ivabradina, o uso de suco de toranja não é recomendado.

Aplicação simultânea que requer cautela

Inibidores moderados da isoenzima CYP3A4. O uso simultâneo de ivabradina com outros inibidores moderados da isoenzima CYP3A4 (por exemplo, fluconazol) é possível se a frequência cardíaca em repouso for superior a 70 batimentos/min.a dose inicial recomendada de ivabradina é de 2,5 mg 2 vezes ao dia. É necessário controlar a frequência cardíaca.

Indutores da isoenzima CYP3A4. Os indutores da isoenzima CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, barbitúricos, fenitoína e drogas contendo erva de São João) podem reduzir a concentração plasmática e a atividade da ivabradina e exigir a seleção de uma dose mais alta. O uso simultâneo de ivabradina em uma dose de 10 mg 2 vezes ao dia e drogas contendo erva de São João, reduz a AUC da ivabradina em 2 vezes. O uso simultâneo de drogas contendo erva de São João e ivabradina não é recomendado.

Aplicação simultânea com outras drogas

Não há efeito clinicamente significativo na farmacodinâmica e farmacocinética da ivabradina quando usado simultaneamente com inibidores da bomba de prótons (omeprazol, lansoprazol), inibidores da PDE-5 (sildenafil), inibidores da HMG-CoA redutase (sinvastatina), BCC (amlodipina, lacidipina), digoxina e varfarina.

A ivabradina não tem efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sinvastatina, amlodipina, lacidipina, farmacocinética e farmacodinâmica da digoxina, varfarina e farmacodinâmica do ácido acetilsalicílico.

A aplicação simultânea de ivabradina e inibidores da ECA, ARA II, beta-bloqueadores, diuréticos, antagonistas da aldosterona, nitrato de curto e de ação prolongada, inibidores da HMG-Coa redutase, фибратов, inibidores da bomba de protões, гипогликемических de ferramentas para administração oral, ácido acetilsalicílico e outros антиагрегантных de fundos, não foi acompanhado por uma mudança de perfil de segurança realizada a terapia.

Combinações indesejadas de drogas

Medicamentos que prolongam o intervalo QT: agentes antiarrítmicos que prolongam o intervalo QT (por exemplo, quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona), medicamentos que prolongam o intervalo QT não relacionados a agentes antiarrítmicos (por exemplo, pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina para administração intravenosa).

O uso simultâneo de ivabradina e medicamentos indicados deve ser evitado, uma vez que a redução da frequência cardíaca pode causar um alongamento adicional do intervalo QT. Se necessário, a co-administração desses medicamentos deve monitorar cuidadosamente os parâmetros do ECG (consulte "instruções especiais").

Aplicação concomitante com cautela. Diuréticos poupadores de potássio (diuréticos do grupo tiazídico e diuréticos de "alça"): a hipocalemia pode aumentar o risco de arritmia. Por que uma ivabradina pode causar bradicardia, uma combinação de hipocalemia e bradicardia é um fator predisponente para o desenvolvimento de uma forma grave de arritmias, especialmente em pacientes com síndrome de alongamento do intervalo QT, como inata, e chamado de influência de qualquer substância.

Citocromo P4503A4 (isoenzima CYP3A4). A ivabradina é metabolizada no fígado com a participação de isoenzimas do sistema do citocromo P450 (isoenzima CYP3A4) e é um inibidor muito fraco deste citocromo. A ivabradina não afeta significativamente o metabolismo e a concentração plasmática de outros substratos (inibidores fortes, moderados e fracos) do citocromo CYP3A4. Ao mesmo tempo, os inibidores e indutores da isoenzima CYP3A4 podem interagir com a ivabradina e ter efeitos clinicamente significativos em seu metabolismo e propriedades farmacocinéticas. Verificou-se que os inibidores da isoenzima CYP3A4 aumentam e os indutores da isoenzima CYP3A4 reduzem as concentrações plasmáticas de ivabradina

O aumento da concentração de ivabradina no plasma sanguíneo pode aumentar o risco de bradicardia grave (ver "instruções especiais").

Combinações contra-indicadas de drogas. O uso simultâneo de ivabradina com inibidores fortes da isoenzima CYP3A4, como antifúngicos do grupo AZOL (cetoconazol, itraconazol), antibióticos do grupo macrólido (claritromicina, eritromicina para administração oral, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona é contra-indicado (ver "contra-indicações"). Inibidores fortes da isoenzima CYP3A4-cetoconazol (200 mg 1 vez por dia) ou josamicina (1 g 2 vezes ao dia) aumentam as concentrações médias de ivabradina no plasma sanguíneo em 7-8 vezes.

Combinações indesejadas de drogas

Inibidores moderados da isoenzima CYP3A4. O uso simultâneo de ivabradina e diltiazem ou verapamil (agentes que reduzem o ritmo cardíaco) em voluntários e pacientes saudáveis foi acompanhado por um aumento na AUC da ivabradina em 2-3 vezes e uma redução adicional da frequência cardíaca em 5 batimentos/min.

Esta aplicação não é recomendada (consulte "instruções especiais").

Combinações de drogas que requerem cautela. Inibidores moderados da isoenzima CYP3A4. O uso de ivabradina em combinação com outros inibidores moderados da isoenzima CYP3A4 (por exemplo, fluconazol) é possível desde que a frequência cardíaca em repouso seja superior a 60 batimentos/min.a dose inicial recomendada de ivabradina é de 2,5 mg 2 vezes ao dia. É necessário controlar a frequência cardíaca.

Os indutores da isoenzima CYP3A4, como rifampicina, barbitúricos, fenitoína e fitoterápicos contendo erva de São João, quando usados em conjunto, podem levar a uma diminuição na concentração sanguínea e na atividade da ivabradina e exigir a seleção de uma dose mais alta de ivabradina. Com o uso combinado de ivabradina e preparações contendo erva de São João, observou-se uma diminuição de duas vezes na AUC da ivabradina. Durante a terapia com corlanor^® o uso de drogas e produtos contendo erva de São João deve ser evitado, se possível.

Aplicação combinada com outras drogas. Mostra a falta efeito clinicamente significativo sobre o фармакодинамику e do conhecimento da farmacocinética de ivabradina enquanto o aplicativo seguintes LS: inibidores da bomba de protões (omeprazol, lansoprazol), inibidores da fosfodiesterase-5 (por exemplo, o sildenafil), inibidores da HMG-Coa redutase (por exemplo, sinvastatina), bloqueadores lentos dos canais de cálcio (БМКК), derivados дигидропиридинового de série (por exemplo, amlodipina, лацидипин), digoxina e varfarina. Foi demonstrado que a ivabradina não tem efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sinvastatina, amlodipina, lacidipina, farmacocinética e farmacodinâmica da digoxina, varfarina e na farmacodinâmica do ácido acetilsalicílico

Uma ivabradina usada em combinação com inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II, bloqueadores beta, diuréticos, antagonistas da aldosterona, uma solução de nitrato de curto e ação prolongada, inibidores da redução de HMG-Coa, fibratos, inibidores da bomba de protões, meios hipoglicêmicos orais, ácido acetilsalicílico e outros meios antiplaquetários.

O uso dos medicamentos acima não foi acompanhado por uma alteração no perfil de segurança da terapia.

Outros tipos de interação que requerem cautela quando aplicados em conjunto. Sumo de toranja. No contexto de tomar suco de toranja, houve um aumento na concentração de ivabradina no sangue em 2 vezes. Durante a terapia com corlanor^® se possível, o suco de toranja deve ser evitado.