Combigan

COMBIGAN® (tartarato de brimonidina/maleato de timolol solução oftálmica) 0, 2% / 0, 5% é um agonista do receptor alfa-adrenérgico com uma inibidor dos receptores beta-adrenérgicos indicado para a redução do aumento da pressão intra-ocular (pio) em doentes com glaucoma ou hipertensão ocular que requerer terapêutica adjuvante ou de substituição devido a uma pio inadequadamente controlada., a redução da Pio de COMBIGAN® administrado duas vezes por dia foi ligeiramente inferior à que foi observado com a administração concomitante de 0, 5% de maleato de timolol solução oftálmica administrada duas vezes por dia e 0, 2% de tartarato de brimonidina oftálmica solução administrada três vezes por dia.

A dose recomendada é de uma gota de COMBIGAN® em o(s) olho (s) afectado (s) duas vezes ao dia com aproximadamente 12 horas de intervalo. Se mais de um o produto oftálmico tópico deve ser utilizado, os diferentes produtos devem ser com pelo menos 5 minutos de diferença.

Doença reactiva das vias respiratórias, incluindo asma, DPOC

COMBIGAN® está contra-indicado em doentes com: doença reactiva das vias respiratórias, incluindo asma brônquica, história de bronquite asma, doença pulmonar obstrutiva crónica grave.

Bradicardia sinusal, bloqueio AV, insuficiência cardíaca, cardiogénico Choque

COMBIGAN® está contra-indicado em doentes com: bradicardia sinusal, bloqueio auriculoventricular de segundo ou terceiro grau, falha, choque cardiogénico.

Recém-nascidos e lactentes (com menos de 2 anos de idade))

COMBIGAN® está contra-indicado em recém-nascidos e lactentes (com menos de 2 anos de idade).

Reacções De Hipersensibilidade

Ocorreram reacções de hipersensibilidade Local após a utilização de diferentes componentes do COMBIGAN®.

COMBIGAN® está contra-indicado em doentes que demonstrou uma reacção de hipersensibilidade a qualquer componente deste medicamento em anterior.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Potencial De Reacções Respiratórias Ou Cardíacas Graves

COMBIGAN® contém maleato de timolol, e embora administrado topicamente pode ser absorvido sistemicamente. Por conseguinte, os mesmos tipos de reacções adversas encontradas com a administração sistémica de beta-adrenérgicos podem ocorrer bloqueadores com administração tópica. Por exemplo, grave reacções respiratórias e reacções cardíacas incluindo morte devido a broncospasmo em doentes com asma e raramente morte em associação com insuficiência cardíaca foram notificados após administração sistémica ou oftálmica de timolol maleate. Adicionalmente, bloqueadores beta oftálmicos pode comprometer a taquicardia compensatória e aumentar o risco de hipotensão.

Insuficiência Cardíaca

A estimulação simpática pode ser essencial para apoiar a circulação em indivíduos com diminuição da contractilidade do miocárdio, e a sua inibição pelo bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos pode precipitar uma maior falha.

Em doentes sem história de insuficiência cardíaca, depressão contínua do miocárdio com bloqueadores beta durante um período of time can, in some cases, lead to cardiac failure. No primeiro sinal ou sintoma de insuficiência cardíaca, COMBIGAN® deve ser interrompido.

Doença Pulmonar Obstrutiva

Doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica (por exemplo, bronquite crónica, enfisema) de gravidade ligeira ou moderada, doença broncospástica ou história de doença broncospástica (excepto asma brônquica ou história de asma brônquica, na qual COMBIGAN® é contra-indicado ) não deve, em geral, receber bloqueadores beta, incluindo COMBIGAN®.

Potenciação Da Insuficiência Vascular

COMBIGAN® pode potenciar síndromes associadas a insuficiência vascular. COMBIGAN® deve ser utilizado com precaução em doentes com depressão, insuficiência cerebral ou coronária, doença de Raynaud fenómeno, hipotensão ortostática ou trombangiite obliterante.

Maior Reactividade Aos Alergénios

Durante o tratamento com beta-bloqueadores, doentes com história de atopia ou antecedentes de reacções anafilácticas graves a uma variedade de alergénios pode ser mais reativo a repetidos acidentais, diagnósticos ou terapêuticos desafio com tais alérgenos. Estes doentes podem não responder ao habitual doses de epinefrina utilizadas no tratamento de reacções anafilácticas.

Potenciação Da Fraqueza Muscular

Foi notificado um bloqueio beta-adrenérgico para potenciar fraqueza muscular consistente com certos sintomas miasténicos (ex. diplopia, ptose, e fraqueza generalizada). O Timolol foi notificado raramente para aumentar fraqueza muscular em alguns doentes com miastenia gravis ou sintomas miasténicos.

Mascarar Os Sintomas Hipoglicemiantes Em Doentes Com Diabetes Melito

Devem ser administrados bloqueadores beta-adrenérgicos com precaução em doentes sujeitos a hipoglicémia espontânea ou a diabéticos os doentes (especialmente os doentes com diabetes lábil) que estão a receber insulina ou agentes hipoglicémicos orais. Os bloqueadores dos receptores Beta-adrenérgicos podem mascarar a sinais e sintomas de hipoglicemia aguda.

Encobrimento Da Tirotoxicose

Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem mascarar certos sinais (ex. taquicardia) de hipertiroidismo. Doentes suspeitos de desenvolvimento a tirotoxicose deve ser controlada cuidadosamente para evitar a interrupção abrupta da terapêutica. agentes bloqueadores betaadrenérgicos que podem precipitar uma tempestade tiroideia.

Hipersensibilidade Ocular

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade Ocular com soluções oftálmicas de tartarato de brimonidina 0, 2%, com algumas relatadas como sendo associado a um aumento na pressão intra-ocular.

Contaminação Dos Produtos Oftálmicos Tópicos Após Utilização

Foram notificados casos de queratite bacteriana associada a com a utilização de recipientes de dose múltipla de produtos oftálmicos tópicos. As os contentores foram inadvertidamente contaminados por doentes que, na maioria dos casos,, teve uma doença da córnea concomitante ou uma perturbação do epitelial ocular superficie.

Diminuição dos reflexos mediados pela Beta-adrenérgica Durante A Cirurgia

A necessidade ou a conveniência de retirar os bloqueadores beta-adrenérgicos antes da grande cirurgia são controversos.. Bloqueio dos receptores Beta-adrenérgicos prejudica a capacidade de resposta do coração a estímulos reflexivos mediados por betaadrenergia. Isto pode aumentar o risco de anestesia geral em procedimentos cirúrgicos. Alguns doentes a receber os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos sofreram sintomas graves prolongados hipotensão durante a anestesia. Dificuldade em reiniciar e manter o também foram notificados casos de batimento cardíaco. Por estes motivos, em doentes submetidos a cirurgia electiva, algumas autoridades recomendam a retirada gradual de agentes bloqueadores dos receptores betaadrenérgicos

Se necessário durante a cirurgia, os efeitos da os bloqueadores beta-adrenérgicos podem ser revertidos por doses suficientes de agonistas adrenérgicos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Com tartarato de brimonidina, não relacionado com compostos foram observados efeitos carcinogénicos em ratinhos ou ratos após um período de 21 meses. estudo de 24 meses, respectivamente. Nestes estudos, a administração tartarato de brimonidina em doses até 2, 5 mg / kg / dia no ratinho e 1 mg/kg/dia no ratinho. os ratos atingiram 150 e 210 vezes, respectivamente, o fármaco Cmax plasmático. concentração em seres humanos tratados com uma gota de COMBIGAN® em ambos olhos duas vezes ao dia, a dose diária recomendada em seres humanos.

Num estudo de dois anos de maleato de timolol administrado por via oral, verificou-se um aumento estatisticamente significativo da incidência de de feocromocitomas adrenais em ratos machos administrados 300 mg / kg / dia [aproximadamente 25. 000 vezes a dose ocular humana máxima recomendada de 0, 012 mg / kg / dia numa base de mg / kg (MRHOD)].

Não foram observadas diferenças semelhantes em ratos. doses orais administradas equivalentes a aproximadamente 8. 300 vezes a dose diária COMBIGAN® em seres humanos.

Estudo oral ao longo da vida do maleato de timolol em ratinhos, houve aumentos estatisticamente significativos na incidência de tumores pulmonares malignos, pólipos uterinos benignos e adenocarcinomas mamários em ratinhos fêmea com 500 mg / kg / dia (aproximadamente 42 000 vezes o MRHOD), mas não com 5 ou 50 mg / kg / dia (aproximadamente 420 a 4200 vezes mais, ). Num estudo subsequente em ratinhos fêmea, no qual os exames post-mortem limitaram-se ao útero e aos pulmões, foi observado um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores pulmonares. novamente observado com 500 mg/kg / dia.

O aumento da ocorrência de adenocarcinomas mamários foi associada a elevações da prolactina sérica que ocorreram em ratinhos fêmea timolol administrado por via oral a 500 mg / kg / dia, mas não em doses de 5 ou 50 mg / kg / dia. Um aumento da incidência de adenocarcinomas mamários em roedores tem foi associada à administração de vários outros agentes terapêuticos que elevar a prolactina sérica, mas não há correlação entre os níveis séricos de prolactina e tumores mamários foram estabelecidos em humanos. Além disso, em adultos indivíduos do sexo feminino que receberam doses orais até 60 mg de maleato de timolol (a dose oral máxima recomendada no ser humano), não houve alterações significativas na prolactina sérica

O tartarato de brimonidina não foi mutagénico nem clastogénico na uma série de in vitro estudos in vivo incluindo a reversão bacteriana de Ames ensaio, ensaio de aberração cromossómica em células de ovário de Hamster chinês (CHO), e três estudos in vivo em ratinhos CD - 1: um ensaio mediado pelo hospedeiro, estudo citogenético, e teste letal dominante.

O maleato de Timolol foi desprovido de potencial mutagénico quando ensaio in vivo (ratinho) no ensaio de micronúcleos e ensaio citogenético (doses até a 800 mg / kg) e in vitro num ensaio de transformação de células neoplásicas (até 100 mcg / mL). Nos testes de Ames, as concentrações mais elevadas de timolol utilizadas foram de 5. 000 ou 10. 000 mcg / placa, foram associados a elevações estatisticamente significativas de revertentes observados com a estirpe do testador TA100 (em sete ensaios replicados), mas não nas restantes três estirpes. Nos ensaios com a estirpe tester TA100, não observou-se uma relação consistente de resposta à dose, e a relação entre o teste e o os revertentes de controlo não atingiram os 2. Um rácio de 2 é normalmente considerado como o critério de Ames positivo.

Estudos de reprodução e fertilidade em ratos com timolol o maleato e em ratos com tartarato de brimonidina não demonstraram qualquer efeito adverso sobre fertilidade masculina ou feminina em doses até aproximadamente 100 vezes superiores à exposição após a dose oftálmica humana máxima recomendada de COMBIGAN®.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Foram realizados estudos de teratogenicidade em animais. O tartarato de brimonidina não foi teratogénico quando administrado por via oral durante a gestação. dias 6 a 15 em ratos e dias 6 a 18 em coelhos. As doses mais elevadas de tartarato de brimonidina em ratos (2, 5 mg/kg/dia) e coelhos (5 mg / kg / dia) valores de exposição atingidos na AUC 580 e 37 vezes superiores, respectivamente, aos valores de exposição similares valores estimados em humanos tratados com COMBIGAN®, 1 gota em ambos olhos duas vezes por dia.

Estudos de teratogenicidade com timolol em ratinhos, ratos e coelhos em doses orais até 50 mg / kg / dia [4. 200 vezes a dose máxima recomendada a dose ocular humana de 0, 012 mg/kg/dia numa base de mg/kg (MRHOD) demonstrou já evidência de malformações fetais. Embora a ossificação fetal tardia tenha sido observado nesta dose em ratos, não houve efeitos adversos no pós-natal. desenvolvimento de descendentes. Doses de 1. 000 mg / kg / dia (83. 000 vezes o MRHOD)) foram maternotóxicos em ratinhos e resultaram num aumento do número de reabsorcao. Foram também observados aumentos das reabsorções fetais em coelhos com doses 8.300 vezes o MRHOD sem uma aparente maternotoxicidade.

Não existem estudos adequados e bem controlados em doentes com insuficiência renal crónica. mulheres grávidas, No entanto, em estudos em animais, a brimonidina atravessou a placenta e entrou na circulação fetal em uma extensão limitada. Porque animal os estudos de reprodução nem sempre são preditivos da resposta humana, COMBIGAN® deve só pode ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício para a mãe justificar ao potencial risco para o feto.

mae

O Timolol foi detectado no leite humano após administração oral. e administração de medicamentos oftálmicos. Desconhece-se se brimonidina o tartarato é excretado no leite humano, embora em estudos em animais a brimonidina demonstrou-se que o tartarato é excretado no leite materno. Devido ao potencial para reacções adversas graves de COMBIGAN® em lactentes, uma decisão deve ser feita a descontinuação da amamentação ou a descontinuação do medicamento, levando em conta a importância da droga para a mãe.

Uso Pediátrico

COMBIGAN® está contra-indicado em crianças sob idade de 2 anos. Durante a pós-comercialização vigilância, apneia, bradicardia, coma, hipotensão, hipotermia, hipotonia, foram notificados casos de letargia, palidez, depressão respiratória e sonolência em doentes com insuficiência renal crónica. crianças a receber brimonidina. A segurança e eficácia da brimonidina o tartarato e o maleato de timolol não foram estudados em crianças com idade inferior a 18 anos. 2 anos.

A segurança e a eficácia do COMBIGAN® são foi estabelecida nos grupos etários dos 2 aos 16 anos de idade. Utilização de COMBIGAN® em estes grupos etários são apoiados por dados de dados adequados e bem controlados estudos de COMBIGAN® em adultos com dados adicionais de um estudo de utilização concomitante de tartarato de brimonidina solução oftálmica 0.2% e timolol solução oftálmica de maleato em doentes com glaucoma pediátrico (idades entre 2 e 7 anos)). Neste estudo, a solução oftálmica de tartarato de brimonidina 0.3 vezes por dia como terapêutica adjuvante dos beta-bloqueadores. O observado mais frequentemente as reacções adversas foram sonolência (50% - 83% em doentes 2 a 6 anos) e diminuição da Vigilância. Em doentes pediátricos com 7 ou mais anos de idade ( > 20 kg)), a sonolência parece ocorrer menos frequentemente (25%). Cerca de 16% dos doentes a tomar solução oftálmica de tartarato de brimonidina interromperam a administração de estudo devido a sonolência

Uso Geriátrico

Não existem diferenças globais em termos de segurança ou eficácia. foi observado entre doentes idosos e outros doentes adultos.

SECUNDARIO

Experiência Em Estudos Clínicos

Uma vez que os estudos clínicos são realizados em condições variáveis, taxas de reacções adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não pode ser directamente comparado com as taxas nos estudos clínicos de outro droga e pode não reflectir as taxas observadas na prática.

COMBIGAN®

Em ensaios clínicos com duração de 12 meses com COMBIGAN®, as reacções mais frequentes associadas à sua utilização ocorreram em aproximadamente 5% a 15% dos doentes incluíram: conjuntivite alérgica, conjuntival foliculose, hiperemia conjuntival, prurido ocular, ardor ocular, e picado. As seguintes reacções adversas foram notificadas em 1% a 5% dos doentes: astenia, blefarite, erosão da córnea, depressão, epifora, olhos descarga, secura ocular, irritação ocular, dor ocular, edema da pálpebra, pálpebra eritema, prurido da pálpebra, sensação estranha do corpo, cefaleias, hipertensão, secura, sonolência, queratite pontilhada superficial e perturbações visuais

Outras reacções adversas que foram notificadas com a os componentes individuais estão listados abaixo.

Tartarato De Brimonidina (0, 1% - 0, 2%)

Timolol (Administração Ocular)

Corpo como um todo: dor, Cardiovascular: Arritmia, bradicardia, paragem cardíaca, insuficiência cardíaca, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, claudicação, mãos e pés frios, edema, coração bloqueio, palpitação, edema pulmonar, fenómeno de Raynaud, síncope, e agravamento da angina de peito, Digestivo: anorexia, diarreia, náuseas, Imunologico: Lúpus eritematoso sistémico, Doenças Do Sistema Nervoso/Perturbações Do Foro Psiquiátrico: Aumento da sinais e sintomas de miastenia gravis, insónia, pesadelos, parestesia, alterações comportamentais e distúrbios psíquicos incluindo confusão, alucinações, ansiedade, desorientação, nervosismo e perda de memória, Pele: Alopécia, erupção de psoriasiforme ou exacerbação da psoríase, Hipersensibilidade: Sinais e sintomas de reacções alérgicas sistémicas, incluindo anafilaxia, angioedema, urticária e erupção cutânea generalizada e localizada, Respiratório: Broncospasmo (predominantemente em doentes com broncospasmo pré-existente doenças respiratórias , torácicas e do mediastino falência, infecções respiratórias superiores, Endócrino: Sintomas mascarados de hipoglicemia em doentes diabéticos , Especial Sentido: diplopia, descolamento coroidal após cirurgia de filtração, edema macular cistóide, sensibilidade da córnea diminuída, pseudopemphigóide, ptose, alterações refrativas, zumbido, Urogenital: diminuição da libido, impotência, Doença de Peyronie, fibrose retroperitoneal.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções foram identificadas durante utilização pós-comercialização de soluções oftálmicas de tartarato de brimonidina, timolol soluções oftálmicas, ou ambas em combinação, na prática clínica. Porque são comunicados voluntariamente a partir de uma população de dimensão desconhecida, estimativas de a frequência não pode ser feita. As reacções, que foram escolhidas para inclusão devido à sua gravidade, frequência de notificação, possível causalidade ligação a soluções oftálmicas de tartarato de brimonidina, soluções oftálmicas de timolol as soluções, ou uma combinação destes factores, incluem: eritema da pálpebra estendendo-se à bochecha ou testa, hipersensibilidade, irite, Queratoconjuntivite sicca, miose, náuseas, reacções cutâneas (incluindo eritema, erupção cutânea, vasodilatação) e taquicardia. Em crianças, apneia, bradicardia, coma, hipotermia, hipotonia, letargia, palidez, depressão respiratória e sonolência foram notificados

Timolol / bloqueadores Beta orais

As seguintes reacções adversas adicionais foram relatado na experiência clínica com maleato de timolol ou outro beta-bloqueador ORAL agentes e podem ser considerados efeitos potenciais do maleato oftálmico de timolol: Alergico: Erupção cutânea eritematosa, febre associada a dor de garganta e dor de garganta, laringospasmo com dificuldade respiratória, Corpo como um todo: Diminuição do exercício tolerância, extremidades dor, perda de peso, Cardiovascular: Vasodilatacao, agravamento da insuficiência arterial, Digestivo: Dor Gastrointestinal, hepatomegalia, colite isquémica, trombose arterial mesentérica, vómitos, Hematológico: Agranulocitose, púrpura não-trombocitopénica, púrpura trombocitopénica, Endócrino: Hiperglicemia, hipoglicemia, Pele: Aumento da pigmentação, prurido, irritação cutânea, sudação, Esqueletico: Artralgia, Nervosocity in Italy Perturbações Do Foro Psiquiátrico: Uma síndrome reversível aguda caracterizada por desorientação para o tempo e o local, diminuição do desempenho em neuropsicometria, concentração diminuída, instabilidade emocional, fraqueza local, depressão que progride para catatonia, sensorium ligeiramente nublado, vertigens, Respiratório: Obstrução brônquica, rugas, Urogenital: Dificuldades de urinar.

INTERACCAO

Glicosidos Antihipertensivos/Cardíacos

Porque COMBIGAN® pode reduzir a pressão arterial, precaução na utilização de fármacos tais como antihipertensivos e / ou glicosidos cardíacos com COMBIGAN® é aconselhado.

Bloqueadores beta-adrenérgicos

Doentes que estão a receber um bloqueio beta-adrenérgico deve ser observado o agente oral ou intravenoso e COMBIGAN® para potenciais efeitos aditivos do beta-bloqueio, tanto Sistémico como pressão intra-ocular. O uso concomitante de dois beta-adrenérgicos tópicos não se recomenda a utilização de agentes bloqueantes.

Antagonistas Do Cálcio

Deve ter-se precaução na co-administração de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, tais como COMBIGAN®, e orais ou antagonistas do cálcio intravenosos devido a possível condução auriculoventricular perturbações, insuficiência ventricular esquerda e hipotensão. Em doentes com insuficiência cardíaca, a co-administração deve ser evitada.

Medicamentos que empobrecem a catecolamina

Recomenda-se a observação cuidadosa do doente quando este for submetido a o bloqueador beta é administrado a doentes que recebem catecolamina-espoliação. medicamentos como a reserpina, devido a possíveis efeitos aditivos e produção de hipotensão e / ou bradicardia acentuada, que pode resultar em vertigens, síncope ou hipotensão postural.

Depressores do SNC

Embora interações específicas estudos de interação não foram realizado com COMBIGAN®, a possibilidade de um aditivo ou efeito potenciador com depressores do SNC (álcool, barbitúricos, opiáceos, sedativos ou anestésicos) devem ser considerados.

Digitálicos E Antagonistas Do Cálcio

Utilização concomitante de bloqueadores beta-adrenérgicos com digitálicos e antagonistas do cálcio podem ter efeitos aditivos no prolongamento tempo de condução auriculoventricular.

Inibidores do CYP2D6

Beta-bloqueio Sistémico Potenciado (por ex., diminuição do coração) foi notificada depressão) durante o tratamento combinado com CYP2D6. inibidores (p.ex., quinidina, ISRSs) e timolol.

Antidepressivos Tricíclicos

Foram notificados casos de antidepressivos tricíclicos que atenuaram a efeito hipotenso da clonidina sistémica. Não se sabe se o a utilização concomitante destes agentes com COMBIGAN® em seres humanos pode levar a interferência resultante com o efeito de redução da PIO. No entanto, a aconselhado em doentes a tomar antidepressivos tricíclicos, que podem afectar a metabolismo e captação de aminas circulantes.

Inibidores Da Monoaminoxidase

Os inibidores da monoamino oxidase (MAO) podem teoricamente interfere com o metabolismo da brimonidina e pode resultar num aumento potencial do metabolismo da brimonidina. efeitos secundários sistémicos aumentados, tais como hipotensão. No entanto, a aconselhados em doentes a tomar inibidores da MAO que possam afectar o metabolismo e absorção das aminas circulantes.

Foram realizados estudos de teratogenicidade em animais. O tartarato de brimonidina não foi teratogénico quando administrado por via oral durante a gestação. dias 6 a 15 em ratos e dias 6 a 18 em coelhos. As doses mais elevadas de tartarato de brimonidina em ratos (2, 5 mg/kg/dia) e coelhos (5 mg / kg / dia) valores de exposição atingidos na AUC 580 e 37 vezes superiores, respectivamente, aos valores de exposição similares valores estimados em humanos tratados com COMBIGAN®, 1 gota em ambos olhos duas vezes por dia.

Estudos de teratogenicidade com timolol em ratinhos, ratos e coelhos em doses orais até 50 mg / kg / dia [4. 200 vezes a dose máxima recomendada a dose ocular humana de 0, 012 mg/kg/dia numa base de mg/kg (MRHOD) demonstrou já evidência de malformações fetais. Embora a ossificação fetal tardia tenha sido observado nesta dose em ratos, não houve efeitos adversos no pós-natal. desenvolvimento de descendentes. Doses de 1. 000 mg / kg / dia (83. 000 vezes o MRHOD)) foram maternotóxicos em ratinhos e resultaram num aumento do número de reabsorcao. Foram também observados aumentos das reabsorções fetais em coelhos com doses 8.300 vezes o MRHOD sem uma aparente maternotoxicidade.

Não existem estudos adequados e bem controlados em doentes com insuficiência renal crónica. mulheres grávidas, No entanto, em estudos em animais, a brimonidina atravessou a placenta e entrou na circulação fetal em uma extensão limitada. Porque animal os estudos de reprodução nem sempre são preditivos da resposta humana, COMBIGAN® deve só pode ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício para a mãe justificar ao potencial risco para o feto.

Experiência Em Estudos Clínicos

Uma vez que os estudos clínicos são realizados em condições variáveis, taxas de reacções adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não pode ser directamente comparado com as taxas nos estudos clínicos de outro droga e pode não reflectir as taxas observadas na prática.

COMBIGAN®

Em ensaios clínicos com duração de 12 meses com COMBIGAN®, as reacções mais frequentes associadas à sua utilização ocorreram em aproximadamente 5% a 15% dos doentes incluíram: conjuntivite alérgica, conjuntival foliculose, hiperemia conjuntival, prurido ocular, ardor ocular, e picado. As seguintes reacções adversas foram notificadas em 1% a 5% dos doentes: astenia, blefarite, erosão da córnea, depressão, epifora, olhos descarga, secura ocular, irritação ocular, dor ocular, edema da pálpebra, pálpebra eritema, prurido da pálpebra, sensação estranha do corpo, cefaleias, hipertensão, secura, sonolência, queratite pontilhada superficial e perturbações visuais

Outras reacções adversas que foram notificadas com a os componentes individuais estão listados abaixo.

Tartarato De Brimonidina (0, 1% - 0, 2%)

Timolol (Administração Ocular)

Corpo como um todo: dor, Cardiovascular: Arritmia, bradicardia, paragem cardíaca, insuficiência cardíaca, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, claudicação, mãos e pés frios, edema, coração bloqueio, palpitação, edema pulmonar, fenómeno de Raynaud, síncope, e agravamento da angina de peito, Digestivo: anorexia, diarreia, náuseas, Imunologico: Lúpus eritematoso sistémico, Doenças Do Sistema Nervoso/Perturbações Do Foro Psiquiátrico: Aumento da sinais e sintomas de miastenia gravis, insónia, pesadelos, parestesia, alterações comportamentais e distúrbios psíquicos incluindo confusão, alucinações, ansiedade, desorientação, nervosismo e perda de memória, Pele: Alopécia, erupção de psoriasiforme ou exacerbação da psoríase, Hipersensibilidade: Sinais e sintomas de reacções alérgicas sistémicas, incluindo anafilaxia, angioedema, urticária e erupção cutânea generalizada e localizada, Respiratório: Broncospasmo (predominantemente em doentes com broncospasmo pré-existente doenças respiratórias , torácicas e do mediastino falência, infecções respiratórias superiores, Endócrino: Sintomas mascarados de hipoglicemia em doentes diabéticos , Especial Sentido: diplopia, descolamento coroidal após cirurgia de filtração, edema macular cistóide, sensibilidade da córnea diminuída, pseudopemphigóide, ptose, alterações refrativas, zumbido, Urogenital: diminuição da libido, impotência, Doença de Peyronie, fibrose retroperitoneal.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções foram identificadas durante utilização pós-comercialização de soluções oftálmicas de tartarato de brimonidina, timolol soluções oftálmicas, ou ambas em combinação, na prática clínica. Porque são comunicados voluntariamente a partir de uma população de dimensão desconhecida, estimativas de a frequência não pode ser feita. As reacções, que foram escolhidas para inclusão devido à sua gravidade, frequência de notificação, possível causalidade ligação a soluções oftálmicas de tartarato de brimonidina, soluções oftálmicas de timolol as soluções, ou uma combinação destes factores, incluem: eritema da pálpebra estendendo-se à bochecha ou testa, hipersensibilidade, irite, Queratoconjuntivite sicca, miose, náuseas, reacções cutâneas (incluindo eritema, erupção cutânea, vasodilatação) e taquicardia. Em crianças, apneia, bradicardia, coma, hipotermia, hipotonia, letargia, palidez, depressão respiratória e sonolência foram notificados

Timolol / bloqueadores Beta orais

As seguintes reacções adversas adicionais foram relatado na experiência clínica com maleato de timolol ou outro beta-bloqueador ORAL agentes e podem ser considerados efeitos potenciais do maleato oftálmico de timolol: Alergico: Erupção cutânea eritematosa, febre associada a dor de garganta e dor de garganta, laringospasmo com dificuldade respiratória, Corpo como um todo: Diminuição do exercício tolerância, extremidades dor, perda de peso, Cardiovascular: Vasodilatacao, agravamento da insuficiência arterial, Digestivo: Dor Gastrointestinal, hepatomegalia, colite isquémica, trombose arterial mesentérica, vómitos, Hematológico: Agranulocitose, púrpura não-trombocitopénica, púrpura trombocitopénica, Endócrino: Hiperglicemia, hipoglicemia, Pele: Aumento da pigmentação, prurido, irritação cutânea, sudação, Esqueletico: Artralgia, Nervosocity in Italy Perturbações Do Foro Psiquiátrico: Uma síndrome reversível aguda caracterizada por desorientação para o tempo e o local, diminuição do desempenho em neuropsicometria, concentração diminuída, instabilidade emocional, fraqueza local, depressão que progride para catatonia, sensorium ligeiramente nublado, vertigens, Respiratório: Obstrução brônquica, rugas, Urogenital: Dificuldades de urinar.

Foram notificados casos de sobredosagem inadvertida com: solução oftálmica de timolol, resultando em efeitos sistémicos semelhantes aos observados com bloqueadores beta-adrenérgicos sistémicos tais como tonturas, cefaleias, falta de ar, bradicardia, broncospasmo e paragem cardíaca. Com a à excepção da hipotensão, a informação sobre acidentes é muito limitada. ingestão de brimonidina em adultos. Os sintomas de sobredosagem com brimonidina foram notificados em recém-nascidos, lactentes e crianças a receber brimonidina oftálmica soluções como parte do tratamento médico de glaucoma congénito ou por acidente d ingestão oral. Tratamento de uma a sobredosagem inclui terapêutica de suporte e sintomática, devendo ser completar

Absorcao

A absorção sistémica da brimonidina e do timolol foi avaliado em voluntários saudáveis e doentes após administração tópica de COMBIGAN®. Voluntários normais tratados com uma gota de COMBIGAN® duas vezes por dia em ambos os olhos durante sete dias mostraram concentrações plasmáticas máximas de brimonidina e timolol de 30 pg / mL e 400 pg/mL, respectivamente. Concentrações plasmáticas de brimonidina atingiu um pico de 1 a 4 horas após a administração ocular. Concentrações plasmáticas máximas de o timolol ocorreu aproximadamente 1 a 3 horas após a administração.

Num estudo cruzado com COMBIGAN®, brimonidina tartarato 0.2% e timolol 0.5% administrados duas vezes por dia durante 7 dias em doentes saudáveis voluntários, a curva média da área de brimonidina sob a curva da concentração plasmática-tempo (AUC) para COMBIGAN® foi de 128 ± 61 pg * hr / mL versus 141 ± 106 pg * hr/mL para os respectivos tratamentos em monoterapia, os valores médios de Cmax da brimonidina foram comparável após o tratamento com COMBIGAN® versus monoterapia (32.7 ± 15 pg / mL versus 34.7 ± 22.6 pg / mL, respectivamente). A AUC média de timolol para COMBIGAN®foi semelhante à do respectivo tratamento em monoterapia (2919 ± 1679). pg * hr / mL versus 2909 ± 1231 pg * hr / mL, respectivamente), a Cmáx média de timolol foi aproximadamente 20% mais baixo após o tratamento com COMBIGAN® versus monoterapia

Num estudo paralelo em doentes tratados duas vezes por dia com COMBIGAN®, duas vezes ao dia com timolol 0, 5%, ou três vezes ao dia com tartarato de brimonidina 0, 2%, uma hora após a administração, as concentrações plasmáticas de timolol e brimonidina foram aproximadamente 30-40% mais baixo com COMBIGAN® do que os respectivos valores de monoterapia. As concentrações plasmáticas mais baixas de brimonidina com COMBIGAN®parecem dever-se à administração de duas vezes por dia de COMBIGAN® versus administração de 0, 2% três vezes com tartarato de brimonidina.

Distribuicao

A ligação do timolol às proteínas é de aproximadamente 60%. O a ligação da brimonidina às proteínas não foi estudada.

Metabolismo

Nos seres humanos, a brimonidina é extensamente metabolizada pela figado. O Timolol é parcialmente metabolizado pelo fígado.

Excrecao

No estudo crossover em voluntários saudáveis, o plasma a concentração de brimonidina diminuiu com uma semi-vida sistémica de aproximadamente 3 horas. A semi-vida sistémica aparente do timolol foi de cerca de 7 anos. horas após a administração ocular.

A excreção urinária é a principal via de eliminação da brimonidina e seus metabolitos. Aproximadamente 87% de uma a dose radioactiva de brimonidina foi eliminada em 120 horas, tendo sido detectados 74% de na urina. O timolol inalterado e os seus metabolitos são excretados pelo rim.

Out 2015