ClimaraPro

ClimaraPro

Estradiol, Levonorgestrel

Tratamento dos sintomas vasomotores moderados a graves devido à menopausa

Prevenção da osteoporose pós-menopáusica

Limitação da utilização

Quando se prescreve exclusivamente para a prevenção da osteoporose pós-menopáusica, a terapêutica só deve ser considerada em mulheres com risco significativo de osteoporose e a medicação não estrogénica deve ser cuidadosamente considerada.

A utilização de estrogénio em monoterapia, ou em associação com uma progestina, deve ser com a dose efectiva mais baixa e durante o menor período de tempo compatível com os objectivos e riscos do tratamento para cada mulher. As mulheres pós-menopáusicas devem ser reavaliadas periodicamente, conforme clinicamente apropriado, para determinar se o tratamento ainda é necessário.

Está disponível um sistema transdérmico ClimaraPro para utilização.

Início da terapêutica

As mulheres que não estejam actualmente a utilizar uma terapêutica contínua de estrogénio em monoterapia ou de estrogénio em associação com a progestina podem iniciar a terapêutica com ClimaraPro a qualquer momento. No entanto, as mulheres que utilizam actualmente uma terapêutica contínua com estrogénio em monoterapia ou com estrogénio em associação com progestina devem completar o ciclo actual da terapêutica antes de iniciarem a terapêutica com ClimaraPro. As mulheres sofrem frequentemente de hemorragia de abstinência quando completam o ciclo. O primeiro dia desta hemorragia seria o momento apropriado para começar a terapia de ClimaraPro.

Tratamento dos sintomas vasomotores moderados a graves devido à menopausa

ClimaraPro 0, 045 mg por dia/0, 015 mg por dia aplicado na pele uma vez por semana. A terapêutica deve ser iniciada com a dose efectiva mais baixa e com a menor duração consistente com os objectivos do tratamento. As tentativas de descontinuar a medicação devem ser feitas em intervalos de 3 a 6 meses.

Prevenção da osteoporose pós-menopáusica

ClimaraPro 0, 045 mg por dia/0, 015 mg por dia aplicado na pele uma vez por semana.

Aplicação do sistema transdérmico

Selecção Do Local

• O lado adesivo do ClimaraPro deve ser colocado numa zona lisa (sem prega), limpa e seca da pele na parte inferior do abdómen ou no quadrante superior da nádega.
• O ClimaraPro não deve ser aplicado aos seus ou perto deles.
• A área escolhida não deve ser oleosa (o que pode prejudicar a adesão do sistema), danificada ou irritada.
• A cultura deve ser evitada, uma vez que as roubas apertadas podem esfregar ClimaraPro fora ou modificar a entrega de drogas.
• Deve tambémém evita-se a aplicação em águas onde sente-se deslocaria Climara Pro.
• Os locais de aplicação devem ser rodados, com um valor de pelo menos 1 semana permitido entre aplicações para o mesmo local.

Aplicacao

• O ClimaraPro deve ser aplicado imediatamente após a abertura da bolsa e a remoção do protector revestimento.
• ClimaraPro deve ser apresentado firmemente no lugar com os dados por pelo menos 10 segundos, certificado-se de que há um bom conto, especialmente ao redor das bordas.
• Se o sistema se levantar, aplicar pressão para manter a adesão.
• No caso de um sistema cair, o mesmo sistema pode ser reaplicado para outra área do abdômen inferior. Se o sistema não puder ser novamente aplicado, pode ser aplicado um novo sistema, caso em que o sistema de tratamento original deve ser mantido.
• Só deve ser usado um sistema de Dada vez durante o intervalo de 7 dias de administração.
• Uma vez instalado, o sistema transdérmico não deve ser exposto ao sol durante períodos prolongados de tempo.
• Um natação, o banho ou a utilização de uma sauna durante uma utilização de Climara Pro não foram estudados, e estas actividades podem diminuir a aderência do sistema e a entrega de fazer estrogénio e da progestina.

Remoção do sistema transdérmico

• A remoção do ClimaraPro deve ser feita com cuidado e lentamente para evitar a irritação da pele.
• Se algum adesivo permanente na pele após a remoção do sistema, deixa a área secar durante 15 minutos.
• Em seguida, friccionar suavemente a área com um creme ou loção à base de óleo deve remover o resíduo adesivo.
• Os sistemas utilizados ainda contêm algumas hormonas activas. Cada sistema deve ser cuidadosamente dobrado ao meio para que se agarre a si próprio antes de o deixar fora.

ClimaraPro está contra-indicado em mulheres com qualquer uma das seguintes condições:

• Hemorragia genital anormal não diagnosticada
• Antecedentes de cancro da mama
• Neoplasia dependente do estrogénio conhecida ou suspeita
• DVT activo, PE ou um histórico destas condições
• Doença tromboembólica activa arterial( por exemplo, vascular cerebral e em), ou história clínica destas situações
• Reacções anafilácticas relacionadas ou angioedema com clima
• Compromisso hepático ou doença conhecida
• Deficiências relacionadas em proteína C, proteína S, ou antitrombina, ou outras doenças trombofílicas conceituadas
• Gravidez conhecida ou suspeita

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Doenças Cardiovasculares

Foi notificado um risco aumentado de EP, TVP, acidente vascular cerebral e em com a terapêutica com estrogénio e progestina. Foi notificado um aumento do risco de acidente vascular cerebral e TVP com a terapêutica com estrogénio em monoterapia. Se algum destes casos ocorrer ou se suspeitar, o estrogénio com ou sem terapêutica com progestina deve ser interrompido imediatamente.

Fatores de risco para artérias, a doença vascular (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, hipercolesterolemia e obesidade) e/ou tromboembolismo venoso (TEV) (por exemplo, história pessoal ou história familiar de TEV, a obesidade, e o lúpus eritematoso sistêmico) devem ser gerenciados adequadamente.

Curso

No WHI estrogênio e progestina substudy, estatisticamente significativo aumento do risco de avc foi relatada em mulheres de 50 a 79 anos de idade recebendo diariamente CE (0,625 mg), além de MPA (2,5 mg) quando comparadas com as mulheres na mesma faixa etária do grupo placebo (33 versus 25 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e persistiu.¹ Caso ocorra ou se suspeite de acidente vascular cerebral, a terapêutica com estrogénio e progestina deve ser interrompida.

No WHI estrogênio sozinho substudy, estatisticamente significativo aumento do risco de avc foi relatada em mulheres de 50 a 79 anos de idade recebendo diariamente CE (0,625 mg)-apenas em comparação com as mulheres na mesma faixa etária do grupo placebo (45 x 33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado no ano 1 e persistiu. Caso ocorra ou se suspeite de acidente vascular cerebral, o tratamento com estrogénio isolado deve ser interrompido imediatamente.

As análises de subgrupos de mulheres dos 50 aos 59 anos de idade sugerem que não existe risco aumentado de acidente vascular cerebral para as mulheres que receberam CE (0, 625 mg)-sozinhas versus as que receberam placebo (18 versus 21 por 10.000 mulheres-anos).¹

coronaria

No WHI estrogênio e progestina substudy, não foi estatisticamente não-significativo aumento do risco de doença cardíaca coronária (CHD) eventos (definidos como não MI, silencioso MI, ou CHD morte) notificados em mulheres recebendo diariamente CE (0,625 mg), além de MPA (2,5 mg) quando comparadas com as mulheres que receberam placebo (41 versus 34 por 10.000 mulheres-ano).¹ Um aumento no risco relativo foi demonstrado no ano 1, e uma tendência para a diminuição do risco relativo foi relatada nos anos 2 a 5.

No sub-estudo WHI de estrogénio em monoterapia, não foi notificado qualquer efeito global sobre os acontecimentos de CHD em mulheres a receber estrogénio em monoterapia em comparação com o placebo.².

As análises de subgrupo de mulheres de 50 a 59 anos de idade sugerir um estatisticamente não-significativa redução no CHD eventos (CE [0.625 mg]-apenas em comparação com o placebo) em mulheres com menos de 10 anos desde a menopausa (8 versus 16 por 10.000 mulheres-ano).¹

Em mulheres pós-menopáusicas com doença cardíaca documentada (n = 2. 763), média 66.7 anos de idade, num ensaio clínico controlado de prevenção secundária de doença cardiovascular (estudo de substituição coração e estrogénio/progestina [dela]), tratamento com CE diária (0.625 mg) mais AMF (2.5 mg) não demonstrou benefício cardiovascular. Durante um seguimento médio de 4.1 ano, o tratamento com CE mais AMF não reduziu a taxa global de acontecimentos de DC em mulheres pós-menopáusicas com doença coronária estabelecida.. No grupo tratado com CE mais AMF registaram-se mais acontecimentos CRD do que no grupo tratado com placebo no ano 1, mas não durante os anos seguintes.. Um total de 2.321 mulheres do julgamento original dela concordaram em participar de uma extensão aberta dela, dela II. O seguimento médio da sua II foi um adicional de 2.7 anos, num total de 6.8 anos. As taxas de acontecimentos CRD foram comparáveis entre as mulheres do grupo CE mais AMF e o grupo placebo no seu, no seu II e no total

Tromboembolismo Venoso

No WHI estrogênio e progestina substudy, um resultado estatisticamente significativo de 2 vezes maior taxa de TEV (TVP e ep) foi relatada em mulheres recebendo diariamente CE (0,625 mg), além de MPA (2,5 mg) quando comparadas com as mulheres que receberam placebo (35 contra 17 por 10.000 mulheres-ano). Foram também demonstrados aumentos estatisticamente significativos do risco de TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres-anos) e Ep (18 versus 8 por 10. 000 mulheres-anos). O aumento do risco de DTV foi demonstrado durante o primeiro ano e persistiu³. Se ocorrer ou suspeitar de TEV, a terapêutica com estrogénio e progestina deve ser interrompida imediatamente.

No WHI estrogênio sozinho substudy, o risco de TEV foi aumentado para mulheres que recebem diariamente CE (0,625 mg)-apenas em comparação com o placebo (30 contra 22 por 10.000 mulheres-ano), apesar de apenas o aumento do risco de TVP alcançado significância estatística (23 versus 15 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de DTV foi demonstrado durante os primeiros 2 anos.⁴. Se ocorrer ou suspeitar de TEV, a terapêutica com estrogénio em monoterapia deve ser interrompida imediatamente.

Se possível, os estrogénios devem ser descontinuados pelo menos 4 a 6 semanas antes da cirurgia do tipo associado a um aumento do risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.

neoplasma

mama

O ensaio clínico aleatorizado mais importante que fornece informação sobre o cancro da mama em doentes com estrogénio e progestina é o subestudo WHI da CE diária (0, 625 mg) mais AMF (2, 5 mg).

Após um seguimento médio de 5.6 anos, o sub-estudo de estrogénio e progestina relatou um risco aumentado de cancro da mama invasivo em mulheres que tomaram diariamente CE mais AMF.. Neste sub-estudo, a utilização prévia de estrogénio em monoterapia ou de estrogénio em associação com a terapêutica com progestina foi notificada em 26 por cento das mulheres. O risco relativo de cancro da mama invasivo foi 1.24, e o risco absoluto foi de 41 versus 33 casos por 10. 000 mulheres-anos, para a CE mais AMF em comparação com o placebo. Entre as mulheres que notificaram a utilização prévia de terapêutica hormonal, o risco relativo de cancro da mama invasivo foi 1.O risco absoluto foi de 46 versus 25 casos por 10. 000 mulheres-anos, para a CE mais AMF em comparação com o placebo. . Entre as mulheres que não notificaram a utilização prévia de terapêutica hormonal, o risco relativo de cancro da mama invasivo foi de 1.Em comparação com o placebo, o risco absoluto foi de 40 versus 36 casos por 10. 000 mulheres-anos para a CE mais AMF em comparação com o placebo.. No mesmo sub-estudo, os cancros da mama invasivos eram maiores, eram mais propensos a ser nodo positivo ,e foram diagnosticados numa fase mais avançada na CE (0.625 mg) mais AMF (2.5 mg) em comparação com o grupo placebo. A doença metastática foi rara, sem diferença aparente entre os dois grupos.. Outros factores de prognóstico, tais como o subtipo histológico, o grau e o estado do receptor hormonal, não diferiram entre os grupos.⁵.

O ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informação sobre o cancro da mama em doentes que apenas utilizam estrogénios é o subestudo WHI da CE diária (0, 625 mg)-isoladamente. No sub-estudo WHI só com estrogénio, após um seguimento médio de 7, 1 anos, a monoterapia com CE diária não foi associada a um risco aumentado de cancro da mama invasivo [risco relativo (RR) 0, 80]⁶.

Consistente com os ensaios clínicos WHI, os estudos observacionais também relataram um risco aumentado de cancro da mama para a terapêutica com estrogénio e progestina, e um menor risco aumentado para a terapêutica com estrogénio em monoterapia, após vários anos de Utilização.. O risco aumentou com a duração da utilização e pareceu voltar aos valores basais cerca de 5 anos após a interrupção do tratamento (apenas os estudos observacionais têm dados substanciais sobre o risco após a interrupção do tratamento).). Estudos observacionais também sugerem que o risco de cancro da mama foi maior, e tornou-se aparente mais cedo, com a terapêutica com estrogénio e progestina em comparação com a terapêutica com estrogénio em monoterapia.. No entanto, estes estudos não revelaram uma variação significativa do risco de cancro da mama entre diferentes combinações de estrogénio e progestina, doses ou vias de administração.

A utilização de estrogénio em monoterapia e de estrogénio mais progestina tem sido relatada como resultado num aumento de mamografias anormais que requerem uma avaliação mais aprofundada.

Todas as mulheres devem ser submetidas anualmente a exames mamários por um profissional de saúde e realizar auto-exames mamários mensais. Além disso, os exames de mamografia devem ser programados com base na Idade do doente, nos factores de risco e nos resultados anteriores das mamografias.

Cancro Do Endométrio

Foi notificado um risco aumentado de cancro do endométrio com o uso de terapêutica de estrogénios sem oposição numa mulher com útero. O risco relatado de cancro do endométrio entre os utilizadores de estrogénio sem oposição é cerca de 2 a 12 vezes maior do que nos não consumidores, e parece depender da duração do tratamento e da dose de estrogénio. A maioria dos estudos não mostra um aumento significativo do risco associado à utilização de estrogénios durante menos de 1 ano. O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com riscos aumentados de 15 a 24 vezes durante 5 a 10 anos ou mais. Este risco demonstrou persistir durante pelo menos 8 a 15 anos após a interrupção da terapêutica com estrogénio.

É importante a vigilância clínica de todas as mulheres que utilizam estrogénio em monoterapia ou estrogénio em associação com a terapêutica com progestina.. Devem ser tomadas medidas de diagnóstico adequadas, incluindo a amostragem endometrial dirigida ou aleatória, quando indicado, para excluir a malignidade em mulheres pós-menopáusicas com hemorragia genital anormal persistente ou recorrente não diagnosticada.. Não há evidência de que a utilização de estrogénios naturais resulte num perfil de risco endometrial diferente do dos estrogénios sintéticos de dose equivalente de estrogénio.. A adição de progestina à terapêutica com estrogénios em mulheres pós-menopáusicas demonstrou reduzir o risco de hiperplasia do endométrio, que pode ser um precursor do cancro do endométrio.

ovario

O sub-estudo WHI estrogénio mais progestina relatou um aumento estatisticamente não significativo do risco de cancro do ovário. Após um seguimento médio de 5, 6 anos, o risco relativo de cancro do ovário para a CE mais AMF versus placebo foi de 1, 58 (IC 95%, 0, 77-3, 24). O risco absoluto para a CE mais AMF versus placebo foi de 4 versus 3 casos por 10.000 mulheres-anos.⁷ Em alguns estudos epidemiológicos, a utilização de estrogénio mais progestina e produtos apenas com estrogénio, em particular durante 5 ou mais anos, tem sido associada a um risco aumentado de cancro do ovário. No entanto, a duração da exposição associada ao aumento do risco não é consistente em todos os estudos epidemiológicos, e alguns relatam ausência de associação.

Demência Provável

No estudo auxiliar WHIMS de estrogénio e progestina, uma população de 4.532 mulheres pós-menopáusicas com idades compreendidas entre os 65 e os 79 anos foi aleatória para a CE (0, 625 mg) mais AMF (2, 5 mg) ou placebo.

Após um seguimento médio de 4 anos, 40 mulheres no grupo CE + AMF e 21 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com demência provável. O risco relativo de demência provável para a CE mais AMF versus placebo foi de 2, 05 (IC de 95%, 1, 21-3, 48). O risco absoluto de demência provável para a CE mais AMF versus placebo foi de 45 versus 22 casos por 10. 000 mulheres-anos⁸.

No estudo auxiliar WHIMS estrogénio-alone do WHI, uma população de 2. 947 mulheres histerectomizadas entre os 65 e os 79 anos de idade foi aleatorizada para a CE diária (0, 625 mg)-isoladamente ou placebo.

Após um seguimento médio de 5, 2 anos, 28 mulheres no grupo do estrogénio em monoterapia e 19 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com demência provável. O risco relativo de demência provável para a CE-isoladamente versus placebo foi de 1, 49 (IC 95%, 0, 83-2, 66). O risco absoluto de demência provável para a CE-isoladamente versus placebo foi de 37 versus 25 casos por 10. 000 mulheres-anos⁸.

Quando os dados das duas populações dos estudos auxiliares de estrogénio e de estrogénio mais progestina foram agrupados como planeado no protocolo WHIMS, o risco relativo relatado para a demência provável foi de 1, 76 (IC 95%, 1, 19-2, 60). Uma vez que ambos os estudos auxiliares foram conduzidos em mulheres de 65 a 79 anos de idade, desconhece-se se estes resultados se aplicam a mulheres mais jovens pós-menopáusicas.⁸.

Doença Da Vesícula Biliar

Foi notificado um aumento de 2 a 4 vezes do risco de doença da vesícula biliar que requer cirurgia em mulheres pós-menopáusicas a receber estrogénios.

Hipercalcemia

A administração de estrogénios pode levar a hipercalcemia grave em mulheres com cancro da mama e metástases ósseas. Se ocorrer hipercalcemia, o uso do medicamento deve ser interrompido e devem ser tomadas medidas adequadas para reduzir o nível sérico de cálcio.

Anomalias Visuais

Tem sido notificada trombose vascular da retina em mulheres a receber estrogénios. Suspender a medicação enquanto se aguarda o exame se ocorrer perda súbita parcial ou total da visão, ou um início súbito de proptose, diplopia ou enxaqueca. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares da retina, os estrogénios devem ser permanentemente descontinuados.

Adição de uma progestina quando uma mulher não teve uma histerectomia

Estudos da adição de um progestogênio por 10 ou mais dias de um ciclo de estrogênio administração, ou diariamente com estrogênio em regime contínuo, relataram diminuição da incidência de hiperplasia endometrial, que seria induzida pelo tratamento com estrogênio sozinho. A hiperplasia do endométrio pode ser um precursor do cancro do endométrio.

Existem, no entanto, possíveis riscos que podem estar associados à utilização de progestinas com estrogénios em comparação com regimes de estrogénio isolado. Estes incluem um risco aumentado de cancro da mama.

Pressão Arterial Elevada

Num pequeno número de casos notificados, aumentos substanciais da pressão arterial foram atribuídos a reacções idiossincráticas aos estrogénios. Num grande ensaio clínico aleatorizado, controlado com placebo, não foi observado um efeito generalizado dos estrogénios na pressão arterial.

Hipertrigliceridemia

Em mulheres com hipertrigliceridemia preexistente, a terapêutica com estrogénios pode estar associada a elevações dos triglicéridos plasmáticos que conduzem a pancreatite. Considerar a interrupção do tratamento se ocorrer pancreatite.

Insuficiência hepática e / ou antecedentes de icterícia colestática

Os estrogénios podem ser mal metabolizados em mulheres com insuficiência hepática. Para mulheres com história de icterícia colestática associada à utilização passada de estrogénios ou com a gravidez, deve ter-se precaução e, em caso de recorrência, deve interromper-se a medicação.

Hipotiroidismo

A administração de estrogénio conduz ao aumento dos níveis de globulina ligante da tiróide (TBG). As mulheres com função tiroideia normal podem compensar o aumento da TBG através da produção de mais hormona tiroideia, mantendo assim concentrações séricas livres de T4 e T3 dentro dos limites normais. As mulheres dependentes da terapêutica de substituição da hormona tiroideia que também estão a receber estrogénios podem necessitar de doses aumentadas da sua terapêutica de substituição da tiróide. Estas mulheres devem ter a sua função tiroideia monitorizada de modo a manter os seus níveis de hormona tiroideia livre num intervalo aceitável.

Retenção De Líquidos

Estrogénios e progestinas podem causar algum grau de retenção de líquidos. Mulheres com condições que possam ser influenciadas por este factor, tais como insuficiência cardíaca ou renal, merecem uma observação cuidadosa quando são prescritos estrogénios e progestinas.

Hipocalcemia

A terapêutica com estrogénios deve ser utilizada com precaução em mulheres com hipoparatiroidismo, uma vez que pode ocorrer hipocalcemia induzida pelo estrogénio.

Exacerbação da endometriose

Foram notificados alguns casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais em mulheres tratadas após a histerectomia com terapêutica isolada com estrogénio. Para mulheres que se sabe terem endometriose residual após histerectomia, deve considerar-se a adição de progestina.

Angioedema Hereditário

Os estrogénios exógenos podem exacerbar os sintomas de angioedema em mulheres com angioedema hereditário.

Exacerbação de outras condições

A terapêutica com estrogénios pode causar uma exacerbação da asma, diabetes mellitus, epilepsia, enxaqueca ou porfiria, lúpus eritematoso sistémico e hemangiomas hepáticos e deve ser utilizada com precaução em mulheres com estas situações.

exame

Os níveis séricos de hormona folículo estimulante (FSH) e de estradiol não demonstraram ser úteis no tratamento dos sintomas vasomotores moderados a graves.

Interacções Medicamentosas E Laboratoriais

Acelerado, tempo de protrombina, tempo parcial de tromboplastina, e a agregação plaquetária, aumentando a contagem de plaquetas, aumento de fatores II, VII antigen, VIII do antigen, VIII coagulante atividade, IX, X, XII, VII-X complexo, II, VII-X complexo, e beta-thromboglobulin, diminuição dos níveis de antifactor Xa e antitrombina III, diminuição de antitrombina III atividade, o aumento dos níveis de fibrinogênio e o fibrinogênio atividade, o aumento do plasminogênio antigen e atividade.

Aumento dos níveis de TBG levando a um aumento da hormona tiroideia total circulante, medida por iodo ligado às proteínas (PBI), níveis de T4 (por coluna ou radioimunoensaio) ou níveis de T3 por radioimunoassaio. A captação de resina T3 é diminuída, reflectindo a TBG elevada. As concentrações livre T4 e livre T3 não são alteradas. As mulheres em terapêutica de substituição da tiróide podem necessitar de doses mais elevadas de hormona tiroideia.

Outras proteínas de ligação podem estar elevadas no soro, por exemplo, globulina de ligação aos corticosteróides (CBG), globulina de ligação à hormona sexual (SHBG), levando a um aumento total de corticosteróides circulantes e esteróides sexuais, respectivamente. As concentrações hormonais livres, tais como a testosterona e o estradiol, podem ser diminuídas. Outras proteínas plasmáticas podem ser aumentadas (angiotensinogénio/substrato da renina, Alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento das concentrações de subfracção de lipoproteína de alta densidade plasmática (HDL) e de colesterol HDL2, redução da concentração de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e, nas formulações orais, aumento dos níveis de triglicéridos.

Diminuição da tolerância à glucose.

REFERÊNCIA

1. Rossouw JE, et al. Terapêutica hormonal pós-menopáusica e risco de doença Cardiovascular por idade e anos desde a menopausa. JAMA. 2007,297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Estrogénios Equinos conjugados e doença coronária. Arch Int Med. 2006,166:357-365.

3. Cushman M, et al. Estrogénio mais progestina e risco de trombose venosa. JAMA. 2004,292:1573-1580.

4. Curb JD, et al. Trombose venosa e estrogénio equino Conjugado Em Mulheres Sem útero. Arch Int Med. 2006,166:772-780.

5. Chlebowski RT, et al. Influência do estrogénio e da progestina no cancro da mama e na mamografia em mulheres pós-menopáusicas saudáveis. JAMA. 2003,289:3234-3253.

6. Stefanick ML, et al. Efeitos dos estrogénios Equinos conjugados no cancro da mama e no rastreio Mamográfico em mulheres pós-menopáusicas com histerectomia. JAMA. 2006,295:1647-1657.

7. Anderson GL, et al. Efeitos do estrogénio e da progestina em cancros ginecológicos e procedimentos diagnósticos associados. JAMA. 2003,290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Estrogénios Equinos conjugados e incidência de demência provável e disfunção cognitiva ligeira em mulheres pós-menopáusicas. JAMA. 2004,291:2947-2958.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Ver Rotação aprovada pela FDA (Informação do doente e instruções de Utilização)

Hemorragia Vaginal Anormal

Informe as mulheres pós-menopáusicas da importância de comunicar hemorragias vaginais anormais ao seu prestador de cuidados de saúde o mais rapidamente possível.

Possíveis reacções adversas graves com a terapêutica com estrogénio e progestina

Informar as mulheres pós-menopáusicas de possíveis reacções adversas graves da terapêutica com estrogénio e progestina, incluindo doenças cardiovasculares, neoplasmas malignos e demência provável.

Possíveis reacções adversas menos graves mas frequentes com a terapêutica com estrogénio e progestina

Informe as mulheres pós-menopáusicas de possíveis reacções adversas menos graves mas frequentes da terapêutica com estrogénio e progestina, tais como cefaleias, dor e sensibilidade mamárias, náuseas e vómitos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

A administração contínua a longo prazo de estrogénios naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de carcinomas do peito, útero, colo do útero, vagina, testículos e fígado.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

O ClimaraPro não deve ser utilizado durante a gravidez. Parece haver pouco ou nenhum risco aumentado de malformações congénitas em crianças nascidas de mulheres que utilizaram estrogénios e progestinas como contraceptivos orais inadvertidamente durante o início da gravidez.

mae

ClimaraPro não deve ser utilizado durante o aleitamento. A administração de estrogénio em mulheres a amamentar demonstrou diminuir a quantidade e a qualidade do leite materno. Foram identificadas quantidades detectáveis de estrogénios e progestinas no leite de mulheres a receber a terapêutica com estrogénios. Deve ter-se precaução quando o sistema transdérmico de ClimaraPro é administrado a uma mulher a amamentar.

Uso Pediátrico

O ClimaraPro não está indicado em crianças. Não foram realizados estudos clínicos na população pediátrica.

Uso Geriátrico

Não houve um número suficiente de mulheres geriátricas envolvidas em estudos utilizando ClimaraPro para determinar se aqueles com mais de 65 anos de idade diferem dos indivíduos mais jovens em sua resposta ao ClimaraPro.

Estudos da Iniciativa para a saúde Das Mulheres

No WHI estrogênio e progestina substudy (diário CE [0.625 mg] plus MPA [2,5 mg] versus placebo), houve um maior risco relativo de acidente vascular cerebral não fatal e de câncer de mama invasivo em mulheres com mais de 65 anos de idade.

No sub-estudo WHI só com estrogénios (CE diária [0, 625 mg]-isoladamente versus placebo), verificou-se um risco relativo mais elevado de acidente vascular cerebral em mulheres com mais de 65 anos de idade.

O estudo de memória da Iniciativa para a saúde Das Mulheres

Nos estudos auxiliares dos caprichos realizados em mulheres pós-menopáusicas com idades compreendidas entre os 65 e os 79 anos, verificou-se um risco aumentado de desenvolver demência provável em mulheres a receber estrogénio mais progestina ou estrogénio-isoladamente, em comparação com o placebo.

Uma vez que ambos os estudos auxiliares foram conduzidos em mulheres de 65 a 79 anos de idade, desconhece-se se estes resultados se aplicam a mulheres mais jovens pós-menopáusicas.⁸ (ver ANÚNCIOS E PRECAUÇÕES, e clinico].

Compromisso Renal

Em mulheres pós-menopáusicas com doença renal terminal, submetidas a hemodiálise de manutenção, os níveis séricos de estradiol são mais elevados do que em indivíduos normais no início e após doses orais de estradiol. Assim, as doses convencionais de estradiol transdérmico usadas em indivíduos com função renal normal podem ser excessivas para mulheres pós-menopáusicas com doença renal terminal a fazer hemodiálise de manutenção.

hepatica

Os estrogénios podem ser mal metabolizados em doentes com insuficiência hepática e devem ser administrados com precaução.

As seguintes reacções adversas graves são discutidas noutro local da rotulagem:

• Doenças Cardiovasculares
• neoplasia

Experiência Em Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Os dados descritos a seguir são de um ensaio clínico prospectivo, multicêntrico, duplamente cego, duplo manequim, randomizado e controlado, que investiga o efeito de três combinações posológicas diferentes de E2/GNL versus E2 isoladamente no desenvolvimento da hiperplasia endometrial. Todas as mulheres eram pós-menopáusicas, tinham um nível sérico de estradiol inferior a 20 pg / mL, e a amostra incluía mulheres sintomáticas e assintomáticas. Os dados abaixo incluem todas as reacções adversas notificadas com uma frequência > 3% no grupo E2 / GNL 0, 045 / 0, 015 (dose aprovada para ClimaraPro, N=212) e no grupo E2 em monoterapia (N=204).

Tabela 1: Todas as reacções emergentes ao tratamento, empregatício da relação notificada com uma frequência > 3% com ClimaraPro nenhum estudo de hiperplasia Endometrial com uma duração de 1 ano^a)

O potencial de irritação do Climara Pro foi avaliado num estudo de irritação de 3 semanas. O estudo comparou a irritação de um sistema transdérmico de ClimaraPro placebo (22 cm2) com um placebo (25 cm2). Avaliações visuais da irritação foram feitas no dia 7 de cada período de desgaste, aproximadamente 30 minutos após a remoção do sistema usando uma escala de 7 pontos (0 = sem evidência de irritação, 1 = eritema mínimo, quase perceptível, 2 = eritema definido, prontamente visível, ou edema mínimo, ou resposta papular mínima, 3-7 = eritema e pápulas, edema, vesículas, forte reacção extensa).

Os valores médios de irritação foram 0, 13 (semana 1), 0, 12 (semana 2) e 0, 06 (semana 3) para o placebo ClimaraPro. As pontuações médias para o placebo Climara foram de 0, 2 (semana 1), 0, 26 (semana 2), 0, 12 (semana 3). Não houve pontuações de irritação superiores a 2 em qualquer ponto Temporal em qualquer assunto.

Em ensaios clínicos controlados, as retiradas devidas a reacções no local de Aplicação ocorreram em 6 (2, 1%) dos indivíduos no estudo de sintomas de 12 semanas e em 71 (8, 5%) dos indivíduos no estudo de protecção endometrial de 1 ano.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação do sistema transdérmico de ClimaraPro. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Sistema Genitourinário

Alterações nos padrões de hemorragia

Gastrintestinal

Distensão Abdominal, * dor abdominal, * náuseas

Pele

Alopécia, suores nocturnos, prurido, * erupção cutânea, * afrontamentos*

Sistema Nervoso Central

Tonturas, cefaleias, insónia

Diverso

Reacção no local de Aplicação,* aumento de peso, reacção anafiláctica

* Combinação de duas ou mais ARs semelhantes

A sobredosagem de estrogénio e progestina pode causar náuseas, vómitos, sensibilidade mamária, dor abdominal, sonolência e fadiga e podem ocorrer hemorragias de abstinência em mulheres. O tratamento da sobredosagem consiste na interrupção da terapêutica com ClimaraPro, com Instituição de cuidados sintomáticos adequados.

Não existem dados farmacodinâmicos para o ClimaraPro.

Absorcao

A administração transdérmica de ClimaraPro produz concentrações séricas máximas médias de estradiol em cerca de 2 a 2, 5 dias. As concentrações de Estradiol equivalentes aos intervalos normais observados na fase folicular precoce em mulheres pré-menopáusicas são atingidas dentro de 12-24 horas após a primeira aplicação.

Em um estudo, de estado estacionário, as concentrações de estradiol no soro foram medidos durante a semana 4, em 44 saudável, mulheres pós-menopausa durante quatro consecutivos ClimaraPro aplicações de duas formulações (0.045 mg de estradiol/a 0,03 mg de levonorgestrel e 0,045 mg de estradiol/0.015 mg de levonorgestrel) para o abdômen (cada dose foi aplicada por quatro 7-períodos de dia). Ambas as formulações foram bioequivalentes em termos de parâmetros Cmax e AUC do estradiol e estrona. No quadro 2 é apresentado um resumo dos parâmetros farmacocinéticos de Estradiol, estrona e levonorgestrel de aplicações simples e múltiplas de ClimaraPro.

Quadro 2: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médicos
Resumo dos parâmetros farmacêuticos médicos (±DP) após uma única aplicação de ClimaraPro em 24 mulheres pós-menopáusicas saudáveis

Todos os parâmetros médios são médias aritméticas, excepto Tmax, que é expresso como mediana.

No estado estacionário, o ClimaraPro mantém, durante o período de aplicação, uma concentração sérica média de estradiol de 35, 7 pg/mL, como ilustrado na Figura 1.

Figura 1: Perfil De Concentração Médio De Estradiol (Semana 4))
Após quatro aplicações semanais consecutivas de ClimaraPro

Após a aplicação do sistema transdérmico de ClimaraPro, as concentrações de levonorgestrel são máximas em cerca de 2, 5 dias. No estado estacionário, o ClimaraPro mantém, durante o período de aplicação, uma concentração sérica média de levonorgestrel de 166 pg/mL, como ilustrado na Figura 2. Os parâmetros farmacocinéticos médios de levonorgestrel do ClimaraPro estão resumidos na Tabela 2.

Figura 2: Perfil De Concentração Médio De Levonorgestrel (Semana 4))
Após quatro aplicações semanais consecutivas de ClimaraPro

Distribuicao

A distribuição dos estrogénios exógenos é semelhante à dos estrogénios endógenos. Os estrogénios são amplamente distribuídos no organismo e são geralmente encontrados em concentrações mais elevadas nos órgãos alvo da hormona sexual. Os estrogénios circulam no sangue, em grande parte ligados ao SHBG e à albumina.

O Levonorgestrel no soro liga-se tanto à SHBG como à albumina. Após quatro aplicações semanais consecutivas da média de ClimaraPro (± DP), as concentrações de SHBG diminuíram de um valor anterior de 47, 5 (25, 8) para 41, 2 (22, 4) nmol/L na semana 4.

Metabolismo

Os estrogénios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogénios endógenos. Estrogénios circulantes existem num equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Estas transformações ocorrem principalmente no fígado. O Estradiol é convertido reversivelmente em estrona, e ambos podem ser convertidos em estriol, que é um metabolito urinário principal. . Os estrogénios também sofrem recirculação enterohepática por conjugação de sulfato e glucuronido no fígado, secreção biliar de conjugados no intestino e hidrólise no intestino, seguida de reabsorção. Nas mulheres pós-menopáusicas, uma proporção significativa dos estrogénios circulantes existem como conjugados sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como reservatório circulante para a formação de estrogénios mais activos.

A via metabólica mais importante para o levonorgestrel ocorre na redução do Δ4-e do grupo 3-oxo, bem como hidroxilações nas posições 2α, 1β, e 16β, seguido por conjugação. A maioria dos metabolitos que circulam no sangue são sulfatos de 3α, 5β-tetrahidro-levonorgestrel, enquanto a excreção ocorre predominantemente na forma de glucuronidos. Alguns dos progenitores levonorgestrel também circulam como o sulfato de 17β. Estudos in-vitro sobre a biotransformação de levonorgestrel na pele humana não indicaram qualquer metabolismo significativo do levonorgestrel durante a penetração cutânea.

Excrecao

Estradiol, estrona e estriol são excretados na urina juntamente com glucuronidos e conjugados de sulfato. Após a remoção do sistema, as concentrações séricas de estradiol diminuem com uma semi-vida terminal média (± DP) de 3± 0, 67 horas.

Levonorgestrel e os seus metabolitos são excretados principalmente na urina. A semi-vida média (±DP) de eliminação de levonorgestrel foi determinada em 28 ± 6, 4 horas.

Adesao

Um estudo do potencial de adesão do ClimaraPro foi realizado em 104 mulheres saudáveis de 45-75 anos de idade. Cada mulher aplicou semanalmente um sistema com placebo, contendo apenas o adesivo ClimaraPro sem substância activa, nas áreas abdominais exteriores superiores durante três semanas. A avaliação da adesão foi feita visualmente nos dias 2, 4, 5, 6 e 7 de cada uma das três semanas usando uma escala de quatro pontos. As pontuações médias classificaram-se na categoria mais elevada possível na escala 0 a 4, demonstrando um desempenho clinicamente aceitável da adesão.

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