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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 30.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Colólise
Lovastatina
A terapêutica com Colólise deve ser um componente da intervenção de múltiplos factores de risco nos indivíduos com dislipidemia em risco de doença vascular aterosclerótica. A colólise deve ser utilizada para além de uma dieta restrita em gorduras saturadas e colesterol, como parte de uma estratégia de tratamento para reduzir o C-total e o C-LDL aos níveis-alvo, quando a resposta à dieta e a outras medidas não farmacológicas, por si só, for inadequada para reduzir o risco.
Prevenção primária da doença coronária
Em indivíduos sem doença cardiovascular sintomática, C-C total médio a moderadamente elevado e C-LDL, e abaixo da média C-HDL, a Colólise está indicada para reduzir o risco de:
- Enfarte do miocárdio
- Angina instável
- Procedimentos de revascularização coronária (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, clinico.)
coronaria
A colólise está indicada para retardar a progressão da aterosclerose coronária em doentes com doença coronária como parte de uma estratégia de tratamento para reduzir o C-C total e o C-LDL para os níveis alvo.
Hipercolesterolemia
A terapêutica com agentes que alteram os lípidos deve ser um componente da intervenção de múltiplos factores de risco nos indivíduos com risco significativamente aumentado de doença vascular aterosclerótica devido à hipercolesterolemia. A colólise é indicada como adjuvante da dieta para a redução dos níveis elevados de C-C E C-LDL em doentes com hipercolesterolemia primária (tipos IIa e IIb).2), quando a resposta à dieta restringida em gorduras saturadas e colesterol e a outras medidas não-farmacológicas por si só foi inadequada.
Doentes adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica
A colólise está indicada como adjuvante da dieta para reduzir os níveis de C-total, C-LDL e apolipoproteína B nos rapazes e raparigas adolescentes com pelo menos um ano de pós-menarche, 10-17 anos de idade, com heFH se, após um ensaio adequado de terapêutica dietética, estiverem presentes os seguintes resultados::
1. C-LDL permanece > 189 mg/dL ou
Tipo | Lipoproteínas elevadas | Aumento Dos Lípidos | |
grande | menor | ||
Uniao | quilomicrons | TG | ↑→C |
I-A | LDL | C | — |
I B | LDL, VLDL | C | TG |
III (raros)) | IDL | C / TG | — |
IV | VLDL | TG | ↑→C |
V (raro))))) | quilomicrons, VLDL | TG | ↑→C |
IDL = lipoproteína de densidade intermédia. |
2. C-LDL permanece > 160 mg/dL e:
- há uma história familiar positiva de doença cardiovascular prematura ou
- dois ou mais factores de risco de morte estão presentes no dia da adolescência.
Conselho
Antes do início da terapêutica com lovastatina, devem ser excluídas as causas secundárias de hipercolesterolemia (por exemplo, diabetes mellitus mal controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, disproteinemias, doença hepática obstrutiva, outra terapêutica medicamentosa, alcoolismo) e deve ser realizado um perfil lipídico para medir o C-total, O C-HDL e o TG. Para doentes com TG inferior a 400 mg / dL (<4, 5 mmol / L), O C-LDL pode ser estimado utilizando a seguinte equação::
LDL-C = total-C- [0, 2 Ã - (TG) HDL-C]
Para níveis de TG > 400 mg / dL (>4, 5 mmol/L), esta equação é menos precisa e as concentrações de LDL-C devem ser determinadas por ultracentrifugação. Em doentes hipertrigliceridémicos, o C-LDL pode ser baixo ou normal apesar da elevação do total-C. nestes casos, a Colólise não está indicada.
As Diretrizes de tratamento do Programa Nacional de Educação para o colesterol (CNEP) estão resumidas abaixo.:
Orientações para o tratamento da CNEP: objectivos e limites do C-LDL para as alterações do estilo de vida terrestre e a terapeutica medicamentosa em diferentes categorias de risco
risco | Objectivo LDL (mg / dL) | Nível de LDL para alterar no estilo de vida terapêutico (mg / dL) | Nível de LDL para considerar a terapeutica medicamentosa (mg / dL) |
CHD * ou equivalentes de risco CHD (risco a 10 anos > 20%) | < 100 | ≥ 100 | ≥ 130 (100-129: droga facultativa†† |
2 factores de Risco (Risco a 10 anos ≤ 20%) | < 130 | ≥ 130 | Risco de 10 anos 10-20%: ≥ 130 risco de 10 anos < 10%: ≥ 160 |
0-1 factor de risco††† | < 160 | ≥ 160 | > 190 (160-189: medicamento de redução de LDL facultativo) |
† Doença cardíaca coronária †† Algumas autoridades recomendam o uso de cármacos que diminuem as LDL nesta categoria se um nível de C-LDL < 100 mg/dL não poder ser vingido por alterações no estilo de vida terrestre. Outros preferem o uso de cármacos que modificam principalmente triglicéridos e C-HDL, por exemplo, ácido nicotínico ou fibrato. O julgamento clínico também pode exigir o adiamento da terapia medicamentosa nesta subcategoria. ††† Quase todas as pessoas com 0-1 factor de risco têm um risco de 10 anos < 10%, pelo que não é necessária uma avaliação de risco de 10 anos em pessoas com 0-1 factor de risco. |
Após o objectivo do C-LDL ter sido atingido, se o TG ainda for ≥ 200 mg/dL, o C-não-HDL (C total menos HDLC) torna-se um alvo secundário da terapêutica. Os objetivos não HDL-C são estabelecidos 30 mg / dL mais elevados do que os objetivos LDL-C para cada categoria de risco.
No momento da hospitalização para um acontecimento coronário agudo, pode considerar - se o início da terapêutica medicamentosa no momento da alta, se o C-LDL for ≥ 130 mg/dL (ver Orientações NCEP supra).
Uma vez que o objectivo do tratamento é reduzir o C-LDL, o NCEP recomenda que sejam utilizados níveis de C-LDL para iniciar e avaliar a resposta ao tratamento. Apenas se não estiverem disponíveis níveis de C-LDL, deve ser utilizado o C-total para monitorizar a terapêutica.
Embora a Colilise possa ser útil para reduzir os níveis elevados de C-LDL em doentes com hipercolesterolemia combinada e hipertrigliceridemia onde a hipercolesterolemia é a maior anomalia (hiperlipoproteinemia do tipo IIb), não foi estudada em condições em que a maior anomalia é a elevação dos quilomicrons, VLDL ou IDL (ou seja, hiperlipoproteinemia tipos I, III, IV ou V).2 A classificação NCEP dos níveis de colesterol em doentes pediátricos com história familiar de hipercolesterolemia ou doença cardiovascular prematura está resumida abaixo.:
Categoria | Total-c (mg/dL) | C-LDL (mg / dL)) |
Aceitavel | < 170 | < 110 |
Fronteira | 170-199 | 110-129 |
Alta | ≥ 200 | ≥ 130 |
As crianças tratadas com lovastatina na adolescência devem ser reavaliadas na idade adulta e devem ser feitas alterações adequadas ao seu regime de redução do colesterol para atingir os objectivos adultos para as LDL-C.
O paciente deve ser colocado em um padrão de dieta baixa em colesterol antes de receber Cholilysis e deve continuar com esta dieta durante o tratamento com Cholilysis (ver NCEP Treatment Guidelines for details on dietary therapy). A colólise deve ser administrada às refeições.
Doentes Adultos
A dose inicial recomendada habitual é de 20 mg uma vez por dia, administrada com a refeição da noite. O intervalo posológico recomendado para a lovastatina é de 10-80 mg / dia em doses únicas ou divididas, sendo a dose máxima recomendada de 80 mg / dia. As Doses devem ser individualizadas de acordo com o objectivo recomendado da terapêutica (ver secção 4. 4). Orientações da CNEP e FARMACOLOGIA CLÍNICA). Os doentes que necessitam de reduções de LDLC iguais ou superiores a 20% para atingir o seu objectivo (ver INDICAÇÕES E UTILIZAÇÃO) deve ser iniciado com 20 mg / dia de Colólise. Pode considerar-se uma dose inicial de 10 mg de lovastatina em doentes que necessitem de reduções menores. Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais. A dose de 10 mg é fornecida apenas a título informativo. Embora os comprimidos de lovastatina 10 mg estejam disponíveis no mercado, a Colólise já não é comercializada na dosagem de 10 mg.
Os níveis de colesterol devem ser monitorizados periodicamente e deve considerar-se a redução da dose de Colólise se os níveis de colesterol descerem significativamente abaixo do intervalo alvo.
Posologia em doentes a tomar Danazol, Diltiazem, Dronedarona ou Verapamilo
Em doentes a tomar danazol, diltiazem, a dronedarona ou verapamil concomitantemente com lovastatina, a terapêutica deve iniciar com 10 mg de lovastatina e não deve exceder 20 mg/dia (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacocinética, AVISO, Miopatia / Rabdomiólise, PRECAUCAO: INTERACCAO, Outras Operações Médicas).
Posologia em doentes a tomar amiodarona
Em doentes a tomar amiodarona concomitantemente com Colólise, a dose não deve exceder 40 mg/dia (ver secção 4. 4). AVISO, Miopatia / Rabdomiólise e PRECAUCAO: INTERACCAO, Outras Operações Médicas).
Doentes adolescentes (10-17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica
O intervalo posológico recomendado de lovastatina é de 10-40 mg / dia, sendo a dose máxima recomendada de 40 mg/dia. As Doses devem ser individualizadas de acordo com o objectivo recomendado da terapêutica (ver secção 4. 4). Directrizes do Painel Pediatrico NCEP4, FARMACOLOGIA CLÍNICA, e INDICAÇÕES E UTILIZAÇÃO). Os doentes que necessitem de reduções no C-LDL de 20% ou mais para atingir o seu objectivo devem iniciar-se com 20 mg/dia de Colólise. Pode considerar-se uma dose inicial de 10 mg de lovastatina em doentes que necessitem de reduções menores. Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais.
Terapêutica Concomitante Hipolipemiante
A colólise é eficaz em monoterapia ou quando utilizada concomitantemente com sequestrantes dos ácidos biliares (ver secção 4. 4). AVISO, Miopatia / Rabdomiólise e PRECAUCAO: INTERACCAO).
Posologia em doentes com insuficiência Renal
Em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 mL/min), aumentos de dose superiores a 20 mg/dia devem ser cuidadosamente considerados e, se necessário, implementados com precaução (ver secção 4. 4). FARMACOLOGIA CLÍNICA e AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Hipersensibilidade a qualquer componente deste medicamento.
Doença hepática activa ou elevações persistentes inexplicadas das transaminases séricas (ver AVISO).
Administração concomitante com fortes inibidores do CYP3A4 (p. ex. itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona) (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Gravidez e aleitamento (ver secção 4. 4). PRECAUCAO, Gravidez e aleitamento). A aterosclerose é um processo crónico e a descontinuação de fármacos hipolesterolémicos durante a gravidez deve ter pouco impacto no resultado da terapêutica a longo prazo da hipercolesterolemia primária.. Além disso, o colesterol e outros produtos da via de biossíntese do colesterol são componentes essenciais para o desenvolvimento fetal, incluindo a síntese de esteróides e membranas celulares. Devido à capacidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, tais como Colilise, para diminuir a síntese do colesterol e, possivelmente, de outros produtos da via de biossíntese do colesterol, a Colólise está contra-indicada durante a gravidez e nas mães lactantes.. A colólise só deve ser administrada a mulheres em idade fértil quando é altamente improvável que estas doentes possam engravidar.. Se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, a Colólise deve ser imediatamente interrompida e a doente deve ser informada do risco potencial para o feto (ver PRECAUCAO, Gravidez).
AVISO
Miopatia/Rabdomiólise
A lovastatina, tal como outros inibidores da HMG-CoA redutase, provoca ocasionalmente miopatia manifestada como dor, sensibilidade ou fraqueza musculares com creatina cinase (CK) acima de dez vezes o limite superior do normal (LSN). A miopatia, por vezes, assume a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria, e ocorreram casos raros de morte. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de actividade inibidora da HMG-CoA redutase no plasma.
Tal como com outros inibidores da HMG-CoA refutase, o risco de miopatia/rabdomiólise está relacionado com uma dose. Num estudo clínico (EXCEL) no qual os doentes foram cuidadosamente monitorizados e alguns fármacos que interagiram foram excluídos, verificou - se um caso de miopatia entre 4933 doentes aleatorizados para lovastatina 20-40 mg por dia durante 48 semanas, e 4 entre 1649 doentes aleatorizados para 80 mg por dia.
Foram notificados casos raros de miopatia necrosante mediada pelo sistema imunitário (IMNM), uma miopatia auto-imune, associada ao uso de estatinas. A IMNM é caracterizada por: fraqueza muscular proximal e elevação da creatina quinase sérica, que persistem apesar da interrupção do tratamento com estatinas, biópsia muscular mostrando miopatia necrotizante sem inflamação significativa, melhoria com agentes imunossupressores.
Todos os doentes que iniciem o tratamento com Colise, ou cuja dose de Colólise esteja a ser aumentada, devem ser avisados do risco de miopatia e aconselhados a comunicar prontamente qualquer dor, sensibilidade uo fraqueza muscular inexplicada, particularmente se acompanhada de mal-estar uo febre, ou se os sinais e sintomas musculares persistirem após a interrupção da Colise. A terapêutica com colectiva deve ser inter rompida imediatamente se for diagnosticada ou suspeita de miopatia. Na maioria dos casos, os sintomas musculares e os aumentos da CK resolveram-se quando o tratamento foi imediatamente interrompido. Podem ser consideradas determinações periódicas de CK em doentes que iniciem a terapêutica com Colólise ou cuja dose esteja a ser aumentada, mas não há qualquer garantia de que essa monitorização previna a miopatia.
Muitos dos doentes que desenvolveram rabdomiólise durante a terapêutica com lovastatina apresentaram histórias clínicas complicadas, incluindo insuficiência renal geralmente em consequência da diabetes mellitus de longa data.. Estes doentes merecem uma monitorização mais rigorosa. A terapêutica com colólise deve ser interrompida se ocorrerem níveis marcadamente elevados de CPK ou se for diagnosticada miopatia ou se suspeitar de:. O tratamento com colilise também deve ser temporariamente suspenso em qualquer doente que tenha uma situação aguda ou grave predisposta ao desenvolvimento de falência renal secundária a rabdomiólise, e.g. sépsis, hipotensão, grande cirurgia, trauma, distúrbios metabólicos, endócrinos ou electrolíticos graves ou epilepsia não controlada
O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pelo uso concomitante de lovastatina com os seguintes:
Inibidores potenciais da CYP3A4: A lovastatina, tal como vários outros inibidores da HMG-CoA redutase, é um substrato do citocromo P450 3A4 (CYP3A4).). Certos fármacos que inibem esta via metabólica podem aumentar os níveis plasmáticos de lovastatina e aumentar o risco de miopatia. Estes incluem itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, os antibióticos macrólidos eritromicina e claritromicina, o antibiótico cetolide telitromicina, inibidores da protease do VIH, boceprevir, telaprevir ou o antidepressivo nefazodona.. A associação destes fármacos com lovastatina está contra-indicada.. Se o tratamento de curta duração com fortes inibidores do CYP3A4 for inevitável, a terapêutica com lovastatina deve ser suspensa durante o tratamento (ver secção 4. 4). CONTRA, PRECAUCAO: INTERACCAO).
Gemfibrozil: O uso combinado de lovastatina com gemfibrozil deve ser evitado.
Outros fins que diminuem os lípidos (outros fibratos ou ≥ 1 g/dia de niacina)): Deve ter-se precaução ao prescrever outras doses de fibratos ou de redução dos lípidos ( ≥ 1 g/dia) de niacina com lovastatina, uma vez que estes fármacos podem causar miopatia quando administrados isoladamente. O benefício de novas alterações nos níveis lipídicos pela utilização combinada de lovastatina com outros fibratos ou niacina deve ser cuidadosamente ponderado em relação aos potenciais riscos destas associações.
Ciclosporina: A utilização de lovastatina com ciclosporina deve ser evitada.
Danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamilo com doses mais elevadas de lovastatina: A dose de lovastatina não deve exceder 20 mg por dia em doentes a tomar medicação concomitante com danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamilo. Os benefícios da utilização de lovastatina em doentes a tomar danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamilo devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos destas associações.
Amiodarona: A dose de lovastatina não deve exceder 40 mg por dia em doentes a tomar medicação concomitante com amiodarona. A utilização combinada de lovastatina em doses superiores a 40 mg por dia com amiodarona deve ser evitada, a menos que seja provável que o benefício clínico supere o risco aumentado de miopatia. O risco de miopatia/rabdomiólise aumenta quando a amiodarona é utilizada concomitantemente com doses mais elevadas de um membro estreitamente relacionado da classe dos inibidores da HMG-CoA redutase.
Colchicina: Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com lovastatina coadministered com colchicina, e deve ter-se precaução quando se prescreve lovastatina com colchicina (ver PRECAUCAO: INTERACCAO).
Ranolazina: O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela administração concomitante de ranolazina. Pode considerar-se o ajuste da Dose de lovastatina durante a co-administração com ranolazina.
As recomendações de prescrição para agentes interagentes estão resumidas no quadro VII (ver também FARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacocinética, PRECAUCAO: INTERACCAO, DATA E ADMINISTRAÇÃO).
Quadro VII: intervenções médicas associadas a um risco aumentado de miopatia/rabdomiólise
Agentes De Intervenção | Recomendações De Prescrição |
Inibidores potenciais do CYP3A4, por exemplo:: Cetoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibidores da protease do VIH Boceprevir Telaprevir Nefazodona | Contra-indicada com lovastatina |
Gemfibrozil Ciclosporina | Evitar com lovastatina |
Danazol Medicamento Dronedarona Verapamilo | Não exceda 20 mg de lovastatina por dia |
Amiodarona | Não exceda 40 mg de lovastatina por dia |
Toranja | Evitar sumo de toranja |
Disfunção Hepática
Ocorreram aumentos persistentes (para mais de 3 vezes o limite superior do normal) nas transaminases séricas em 1, 9% dos doentes adultos que receberam lovastatina durante pelo menos um ano nos ensaios clínicos iniciais (ver reacções adversas). Quando o fármaco foi interrompido ou descontinuado nestes doentes, os níveis das transaminases geralmente desceram lentamente para níveis anteriores ao tratamento. Os aumentos apareceram geralmente 3 a 12 meses após o início da terapêutica com lovastatina e não foram associados a icterícia ou outros sinais ou sintomas clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade. No estudo EXCEL (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, clinico), a incidência de constantes aumentos nas transaminases séricas de mais de 48 semanas foi de 0,1% para o placebo, de 0,1% a 20 mg/dia, de 0,9% a 40 mg/dia, e de 1,5% a 80 mg/dia em doentes a lovastatina. No entanto, na experiência pós-comercialização com Cholilysis, sintomático da doença hepática tem sido raramente relatada em todas as doses (ver REACTAO).
Em AFCAPS/TexCAPS, o número de participantes com elevações consecutivas de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ( > 3 vezes o limite superior do normal), durante uma mediana de 5.1 ano de acompanhamento, não foi significativamente diferente entre os grupos de Colólise e placebo (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). A dose inicial de Colólise foi de 20 mg/dia, 50% dos participantes tratados com Colólise foram titulados para 40 mg / dia na semana 18. Dos 18 participantes na Colise com elevações consecutivas da ALT ou AST, 11 (0.7%) ocorreram elevações nos participantes que tomaram 20 mg/dia, enquanto 7 (0.4%) ocorreram elevações nos participantes titulados para 40 mg / dia. A elevação das transaminases resultou na descontinuação de 6 (0.2%) participantes da terapêutica no grupo de Colólise (n=3,304) e 4 (0.1%) no grupo placebo (n=3. 301)
Recomenda-se que os testes das enzimas hepáticas sejam obtidos antes do início da terapêutica com Colólise e repetidos conforme indicado clinicamente.
Após a comercialização foram raras as notificações de falência hepática fatal e não fatal em doentes a tomar estatinas, incluindo lovastatina. Se ocorrerem lesões hepáticas graves com sintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Colólise, interromper imediatamente a terapêutica. Se não for encontrada uma etiologia alternativa, não reinicie a Colólise.
O medicamento deve ser utilizado com precaução em doentes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou que tenham antecedentes de doença hepática. Doença hepática activa ou elevações inexplicáveis das transaminases são contra-indicações do uso de lovastatina.
Tal como com outros agentes hipolipemiantes, foram notificadas elevações moderadas (menos de três vezes o limite superior do normal) das transaminases séricas após a terapêutica com Colólise (ver secção 4. 4). REACTAO). Estas alterações surgiram logo após o início da terapêutica com Colólise, foram frequentemente transitórias, não foram acompanhadas por quaisquer sintomas e não foi necessária a interrupção do tratamento.
PRECAUCAO
Geral
A lovastatina pode elevar os níveis de creatina fosfoquinase e transaminase (ver secção 4. 4). AVISO e REACTAO). Este facto deve ser considerado no diagnóstico diferencial da dor torácica num doente em tratamento com lovastatina.
Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica
A colólise é menos eficaz em doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica rara, possivelmente porque estes doentes não têm receptores LDL funcionais. A colólise parece ter maior probabilidade de aumentar as transaminases séricas (ver secção 4. 4). REACTAO) nestes doentes homozigóticos.
Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade
Num estudo carcinogénico de 21 meses em ratinhos, verificou-se um aumento estatisticamente significativo da incidência de carcinomas e adenomas hepatocelulares em machos e fêmeas com 500 mg / kg / dia. Esta dose produziu uma exposição plasmática total 3 a 4 vezes superior à do ser humano a quem foi administrada a dose mais elevada recomendada de lovastatina (a exposição ao fármaco foi avaliada como actividade inibidora total da HMG-CoA redutase no plasma extraído).). Não se observaram aumentos tumorais com doses de 20 e 100 mg / kg / dia, doses que produziram exposições ao fármaco de 0.3 a 2 vezes a dose humana de 80 mg / dia. Observou-se um aumento estatisticamente significativo dos adenomas pulmonares em ratinhos fêmea com aproximadamente 4 vezes a exposição ao fármaco em seres humanos.. (Embora os ratos foram dadas 300 vezes a dose humana [HD] em mg/kg de peso corporal base, os níveis plasmáticos do total da atividade inibitória foram apenas 4 vezes maior em ratos do que em seres humanos, dada a 80 mg de Cholilysis.)
Verificou-se um aumento na incidência de papiloma na mucosa não glandular do estômago dos ratinhos, com exposições 1 a 2 vezes superiores às dos seres humanos. A mucosa glandular não foi afectada. O estômago humano contém apenas mucosa glandular.
Num estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos, verificou-se uma relação de Resposta da dose positiva para a carcinogenicidade hepatocelular em machos com exposições ao fármaco entre 2-7 vezes a exposição humana a 80 mg/dia (as doses em ratos foram de 5, 30 e 180 mg/kg/dia).
Um aumento da incidência de neoplasias da tiróide em ratos parece ser uma resposta observada com outros inibidores da HMG-CoA redutase.
Um fármaco quimicamente semelhante nesta classe foi administrado a ratinhos durante 72 semanas com 25, 100 e 400 mg / kg de peso corporal, o que resultou em níveis séricos médios de fármaco aproximadamente 3, 15 e 33 vezes superiores à concentração sérica humana média (como actividade inibitória total) após uma dose oral de 40 mg.. Os carcinomas hepáticos foram significativamente aumentados em doses elevadas do sexo feminino e do sexo masculino médio e Alto, com uma incidência máxima de 90% no sexo masculino. . A incidência de adenomas do fígado foi significativamente aumentada em indivíduos do sexo feminino com doses médias e elevadas.. O tratamento medicamentoso também aumentou significativamente a incidência de adenomas pulmonares em doses médias e altas de homens e mulheres.. Os Adenomas da glândula Harderiana (uma glândula do olho de roedores) foram significativamente mais elevados nos ratinhos com doses elevadas do que nos controlos.
Não se observou evidência de mutagenicidade num teste de mutagenicidade microbiana utilizando estirpes mutantes de Salmonella typhimurium com ou sem activação metabólica do fígado de rato ou rato. Além disso, não foram observados indícios de danos no material genético numa in vitro ensaio de eluição alcalina utilizando hepatócitos de rato ou ratinho, um estudo de mutação para a frente de células V-79 em mamíferos, um estudo de in vitro estudo de aberração cromossómica em células CHO, ou in vivo ensaio de aberração cromossómica na medula óssea do Ratinho.
Atrofia testicular relacionada com o fármaco, espermatogénese diminuída, degeneração espermatocítica e formação de células gigantes foram observadas em cães com doses de 20 mg / kg / dia. Foram observados resultados semelhantes com outro fármaco nesta classe.. Não foram observados efeitos relacionados com o fármaco na fertilidade em estudos com lovastatina em ratos.. No entanto, em estudos com uma droga similar nesta classe, não houve diminuição da fertilidade em ratos machos tratados com 34 semanas a 25 mg/kg de peso corporal, embora esse efeito não foi observado em um subseqüente fertilidade estudo quando esta mesma dose foi administrada por 11 semanas (todo o ciclo de espermatogênese, incluindo epididymal maturação). Em ratos tratados com este mesmo inibidor da redutase a 180 mg/kg/dia, observou-se degeneração tubular seminífera (necrose e perda de epitélio espermatogénico).. Não se observaram alterações microscópicas nos testículos de ratos de qualquer dos estudos.. O significado clínico destes resultados não é claro
Gravidez
Gravidez Categoria X
Ver CONTRA.
Não foi estabelecida a segurança em mulheres grávidas.
Lovastatina foi mostrado para produzir esquelético malformações na prole de ratas grávidas e ratos administrado durante a gestação a 80 mg/kg/dia (afetada mouse fetos/total: 8/307 comparado com 4/289 no grupo controle, afetado fetos de ratos/total: 6/324 comparado com 2/308 no grupo controle). As fêmeas de ratos tratados antes do acasalamento com 80 mg/kg/dia apresentavam também fetos com malformações esqueléticas (fetos afectados/total: 1 / 152 em comparação com 0 / 171 no grupo controlo). A dose de 80 mg/kg/dia em ratinhos é 7 vezes a dose humana baseada na área de superfície corporal e em ratos resulta em 5 vezes a exposição humana
com base na AUC. Em ratos fêmeas grávidas às quais foram administradas doses de 2, 20 ou 200 mg/kg/dia e tratadas durante o aleitamento, observaram-se os seguintes efeitos: mortalidade neonatal (4.1%, 3.5% e 46%, respectivamente, em comparação com 0.6% no grupo controle), diminuição do filhote de peso corporal durante a lactação (até 5%, 8% e 38%, respectivamente, abaixo de controle), supranumerário costelas em filhotes mortos (fetos/total: 0/7, 1/17, e 11/79, respectivamente, em comparação com 0/5 no grupo controle), atrasos na ossificação em filhotes mortos (fetos/total: 0/7, 0/17, e 1/79, respectivamente, em comparação com 0/5 no grupo de controlo) e atrasos na pup desenvolvimento (atrasos na aparência de uma auditivo reflexo cócleo-palpebral em 200 mg/kg/dia e de queda livre de corrigir os reflexos em 20 e 200 mg/kg/dia)
A administração directa de ratos recém-nascidos através de injecção subcutânea com 10 mg / kg / dia da forma hidroxiácida aberta da lovastatina resultou num atraso na aprendizagem passiva da prevenção em ratos fêmea (média de 8.3 ensaios por critério, em comparação com 7.3 e 6.4 nos controlos não tratados e tratados com veículos, não há efeitos na retenção uma semana depois) com exposições 4 vezes a exposição sistémica humana a 80 mg / dia, com base na AUC. Não foram observados efeitos em ratos machos.. Não há evidência de malformações foi observado quando grávida coelhos receberam 5 mg/kg/dia (dose equivalente a um ser humano uma dose de 80 mg/dia com base na área de superfície corporal) ou um einstein tóxico dose de 15 mg/kg/dia (3 vezes a dose humana de 80 mg/dia com base na área de superfície corporal)
Foram recebidas notificações clínicas raras de anomalias congénitas após exposição intra-uterina a inibidores da HMG-CoA redutase. No entanto, numa análise3 de mais de 200 gravidezes prospectivamente seguidas expostas, durante o primeiro trimestre, à Colólise ou a outro inibidor da redutase da HMG-CoA estreitamente relacionado, a incidência de anomalias congénitas foi comparável à observada na população em geral. Este número de gravidezes foi suficiente para excluir um aumento de 3 vezes ou mais nas anomalias congénitas sobre a incidência de fundo.
O tratamento materno com Colólise pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese do colesterol. A aterosclerose é um processo crônico, e normalmente a descontinuação de medicamentos lipidlowering durante a gravidez deve ter pouco impacto no risco de longo prazo associado à hipercolesterolemia primária. Por estas razões, a Colólise não deve ser utilizada em mulheres grávidas ou que possam engravidar (ver secção 4. 4). CONTRA). A colólise só deve ser administrada a mulheres em idade fértil quando é altamente improvável que estas doentes concebam e tenham sido informadas dos riscos potenciais. O tratamento deve ser imediatamente interrompido assim que a gravidez for reconhecida.
mae
Desconhece-se se a lovastatina é excretada no leite humano. Uma vez que uma pequena quantidade de outro fármaco nesta classe é excretado no leite materno humano e devido ao potencial para reacções adversas graves em lactentes, as mulheres que estejam a tomar Colólise não devem amamentar os seus lactentes (ver secção 4. 4). CONTRA).
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia em doentes com idades entre os 10 e os 17 anos com heFH foram avaliadas em ensaios clínicos controlados com a duração de 48 semanas em rapazes adolescentes e ensaios clínicos controlados com a duração de 24 semanas em raparigas que tinham pelo menos 1 ano após a menarca. Os doentes tratados com lovastatina tinham um perfil de experiência adversa geralmente semelhante ao dos doentes tratados com placebo. Não foram estudadas Doses superiores a 40 mg nesta população. Nestes limitados estudos controlados, não se verificou qualquer efeito detectável no crescimento ou na maturação sexual dos rapazes adolescentes ou na duração do ciclo menstrual das raparigas. Ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, clinico em Doentes Adolescentes, REACTAO, Doentes Adolescentes, e DATA E ADMINISTRAÇÃO, Doentes Adolescentes (10-17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. As mulheres adolescentes devem ser aconselhadas a utilizar métodos contraceptivos adequados durante a terapêutica com lovastatina (ver secção 4. 4). CONTRA e PRECAUCAO, Gravidez). A lovastatina não foi estudada em doentes pré-puberizados ou em doentes com menos de 10 anos de idade.
Uso Geriátrico
Um estudo farmacocinético com lovastatina demonstrou que o nível plasmático médio da actividade inibitória da HMG-CoA redutase é aproximadamente 45% mais elevado em doentes idosos entre os 70-78 anos de idade, em comparação com doentes entre os 18-30 anos de idade. contudo, a experiência de estudos clínicos em idosos indica que não é necessário ajuste posológico com base nesta diferença farmacocinética relacionada com a idade.. Nos dois grandes estudos clínicos realizados com lovastatina (EXCEL e AFCAPS/TexCAPS), 21% (3094/14850) dos doentes tinham ≥ 65 anos de idade.. A eficácia de redução dos lípidos com lovastatina foi, pelo menos, tão elevada nos doentes idosos em comparação com os doentes mais jovens, e não houve diferenças globais na segurança ao longo do intervalo posológico de 20 a 80 mg/dia (ver secção 4. 4). FARMACOLOGIA CLÍNICA).
A colólise é geralmente bem tolerada, as reacções adversas têm sido habitualmente ligeiras e transitórias.
Estudos clínicos de fase III
Em estudos clínicos controlados de fase III envolvendo 613 doentes tratados com Colólise, o perfil de experiência adversa foi semelhante ao abaixo demonstrado para o estudo com 8. 245 doentes-EXCEL (ver secção 4. 4). Estudo de avaliação clínica ligada da Lovastatina [EXCEL] ).
Foram observados aumentos persistentes das transaminases séricas (ver secção 4. 4). AVISO, Insuficiência Hepática). Cerca de 11% dos doentes apresentaram elevações dos níveis de CK de pelo menos duas vezes o valor normal numa ou mais ocasiões. Os valores correspondentes para o agente de controlo colestiramina foram de 9%. Este facto foi atribuído à fracção não cardiaca de CK. Por vezes, foram notificados grandes aumentos na farmacocinética (ver secção 4. 4). AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Estudo de avaliação clínica alargada da Lovastatina (EXCEL)
A colólise foi comparada com placebo em 8.245 doentes com hipercolesterolemia (total c 240-300 mg/dL [6, 2-7, 8 mmol/l]) no estudo Excel aleatorizado, em dupla ocultação, paralelo, com a duração de 48 semanas. As experiências adversas clínicas notificadas como possivelmente, provável ou definitivamente relacionadas com o fármaco em ≥ 1% em qualquer grupo de tratamento são apresentadas na tabela abaixo. Para nenhum evento foi a incidência do fármaco e do placebo estatisticamente diferente.
Placebo (N = 1663) % | Cololise 20 mg q. p.m. (N = 1642) % | Cololise 40 mg q. p.m. (N = 1645) % | Colólise 20 mg B. I. D. (N = 1646) % | Colólise 40 mg B. I. D. (N = 1649) % | |
Corpo como um todo | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastrintestinal | |||||
Dor | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Prisão de ventre | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarréia | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulência | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Nausea | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Esqueletico | |||||
Cãibras musculares | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Doenças Do Sistema Nervoso/ Perturbações Do Foro Psiquiátrico | |||||
Tontura | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Dor | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Pele | |||||
Erupção | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sentidos Especiais | |||||
Turvar | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Outras experiências adversas clínicas notificadas como possivelmente, provável ou definitivamente relacionadas com o fármaco em 0, 5 a 1, 0% dos doentes em qualquer grupo tratado com o fármaco estão listadas abaixo. Em todos estes casos, a incidência do fármaco e do placebo não foi estatisticamente diferente. Corpo no seu conjunto: dor torácica, gastrintestinal: regurgitação ácida, boca seca, vómitos, músculo-esquelético: dor nas pernas, dor no ombro, artralgia, sistema nervoso/Psiquiátrico: insónia, parestesia, pele: alopécia, prurido, sentidos especiais: irritação ocular.
No estudo EXCEL (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, clinico), 4, 6% dos doentes tratados até 48 semanas foram descontinuados devido a experiências adversas clínicas ou laboratoriais que foram classificadas pelo investigador como possivelmente, provável ou definitivamente relacionadas com a terapêutica com Colólise. O valor para o grupo placebo foi de 2, 5%.
Air Force / Texas Coronary Aterosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS))
Em AFCAPS/TexCAPS (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, clinico) envolvendo 6,605 os participantes tratados com 20-40 mg/dia de Cholilysis (n=3,304) ou placebo (n=3,301), a segurança e a tolerabilidade do perfil do grupo tratado com Cholilysis foi comparável a do grupo tratado com placebo durante uma média de 5,1 anos de follow-up. As experiências adversas notificadas em AFCAPS / TexCAPS foram semelhantes às notificadas no EXCEL (ver REACTAO, Estudo de avaliação clínica ligada da Lovastatina (EXCEL) ).
Terapêutica Concomitante
Em estudos clínicos controlados nos quais a lovastatina foi administrada concomitantemente com colestiramina, não foram observadas reacções adversas peculiares a este tratamento concomitante.. As reacções adversas que ocorreram limitaram-se às notificadas anteriormente com lovastatina ou colestiramina. Outros agentes hipolipemiantes não foram administrados concomitantemente com lovastatina durante estudos clínicos controlados.. Dados preliminares sugerem que a adição de gemfibrozil à terapêutica com lovastatina não está associada a uma maior redução do C-LDL do que a obtida com lovastatina isolada.. Em estudos clínicos não controlados, a maioria dos doentes que desenvolveram miopatia estavam a receber terapêutica concomitante com ciclosporina, gemfibrozil ou niacina (ácido nicotínico). A utilização combinada de lovastatina com ciclosporina ou gemfibrozil deve ser evitada. Recomenda-se precaução ao prescrever outras doses de fibratos ou de redução dos lípidos ( ≥ 1 g/dia) de niacina com lovastatina (ver secção 4. 4). AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Os seguintes efeitos foram relatados com drogas nesta classe. Nem todos os efeitos listados abaixo foram necessariamente associados à terapêutica com lovastatina.
Esqueletico: cãibras musculares, mialgia, miopatia, rabdomiólise, artralgias.
Foram notificados casos raros de miopatia necrosante mediada pelo sistema imunitário associada ao uso de estatinas (ver secção 4. 4). AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Neurologico: disfunção de certos nervos cranianos (incluindo Alteração do paladar, diminuição do movimento extraocular, paresia facial), tremor, tonturas, vertigens, parestesia, neuropatia periférica, paralisia do nervo periférico, distúrbios psíquicos, ansiedade, insónia, depressão.
Após comercialização foram notificados casos raros de diminuição cognitiva (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, perda de memória, confusão) associada ao uso de estatina. Estes problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. As notificações são geralmente nonseriosas e reversíveis após descontinuação da estatina, com tempos variáveis até início dos sintomas (1 dia-anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).
Reacções De Hipersensibilidadecomment: Um aparente síndrome de hipersensibilidade foi raramente relatada, que inclui uma ou mais das seguintes características: anafilaxia, angioedema, lúpus eritematosas-como síndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomiosite, vasculite, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positiva, ESR aumentar, eosinofilia, artrite, artralgia, urticária, astenia, fotossensibilidade, febre, calafrios, rubor, mal-estar, dispnéia, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluindo síndrome de Stevens-Johnson.
Gastrintestinal: pancreatite, hepatite, incluindo hepatite crónica activa, icterícia colestática, alterações de gordura no fígado, e raramente, cirrose, necrose hepática fulminante, e hepatoma, anorexia, vómitos, insuficiência hepática fatal e não fatal.
Pele: alopécia, prurido. Foram notificadas várias alterações cutâneas (por exemplo, nódulos, descoloração, secura da pele/membranas mucosas, alterações do cabelo/unhas).
Reprodutivo: ginecomastia, perda da libido, disfunção eréctil.
Olho: progressão de Cataratas (opacidade das lentes), oftalmoplegia.
Alterações Laboratoriais
transaminases elevadas, fosfatase alcalina, γ-glutamil transpeptidase e bilirrubina, alterações da função tiroideia.
Doentes adolescentes (entre os 10-17 anos))
Em 48 semanas de estudo controlado em meninos adolescentes com heFH (n=132) e 24 semanas de estudo controlado em meninas que foram a pelo menos 1 ano pós-menarca com heFH (n=54), o perfil de segurança e tolerabilidade dos grupos tratados com Cholilysis (10 a 40 mg por dia) foi geralmente semelhante ao dos grupos tratados com placebo (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos clínicos com doentes adolescentes e apreensões, Uso Pediátrico).
Após administração oral de Colólise em ratinhos, a dose letal média observada foi > 15 g/m2.
Cinco voluntários humanos saudáveis receberam até 200 mg de lovastatina numa dose única sem experiências adversas clinicamente significativas. Foram notificados alguns casos de sobredosagem acidental, nenhum doente apresentou sintomas específicos e todos os doentes recuperaram sem sequelas. A dose máxima tomada foi de 5-6 g.
Até se obter mais experiência, não se pode recomendar um tratamento específico da sobredosagem com Colólise.
A dialisabilidade da lovastatina e dos seus metabolitos no ser humano não é actualmente conhecida.
, AVISO, Miopatia / Rabdomiólise, PRECAUCAO: INTERACCAO, Outras Operações Médicas).
Posologia em doentes a tomar amiodarona
Em doentes a tomar amiodarona concomitantemente com Colólise, a dose não deve exceder 40 mg/dia (ver secção 4. 4). AVISO, Miopatia / Rabdomiólise e PRECAUCAO: INTERACCAO, Outras Operações Médicas).
Doentes adolescentes (10-17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica
O intervalo posológico recomendado de lovastatina é de 10-40 mg / dia, sendo a dose máxima recomendada de 40 mg/dia. As Doses devem ser individualizadas de acordo com o objectivo recomendado da terapêutica (ver secção 4. 4). Directrizes do Painel Pediatrico NCEP4, FARMACOLOGIA CLÍNICA, e INDICAÇÕES E UTILIZAÇÃO). Os doentes que necessitem de reduções no C-LDL de 20% ou mais para atingir o seu objectivo devem iniciar-se com 20 mg/dia de Colólise. Pode considerar-se uma dose inicial de 10 mg de lovastatina em doentes que necessitem de reduções menores. Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais.
Terapêutica Concomitante Hipolipemiante
A colólise é eficaz em monoterapia ou quando utilizada concomitantemente com sequestrantes dos ácidos biliares (ver secção 4. 4). AVISO, Miopatia / Rabdomiólise e PRECAUCAO: INTERACCAO).
Posologia em doentes com insuficiência Renal
Em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 mL/min), aumentos de dose superiores a 20 mg/dia devem ser cuidadosamente considerados e, se necessário, implementados com precaução (ver secção 4. 4). FARMACOLOGIA CLÍNICA e AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
COMO FORNECIDO
N. o 8123-comprimidos Colólise 20 mg comprimidos azuis octogonais, codificados MSD 731 numa face e lisos na outra. São fornecidos do seguinte modo::
NDC 0006-0731-61 unidade de uso frascos de 60.
8124-comprimidos Colólise 40 mg comprimidos verdes octogonais, codificados MSD 732 numa face e lisos na outra. São fornecidos do seguinte modo::
NDC 0006-0732-61 unidade de uso frascos de 60.
Armazenamento
Conservar a 20-25 ° C (68-77°F). Comprimidos a Colólise deve ser protegida da luz e conservada num recipiente bem fechado e resistente à luz.
REFERÊNCIA
2 Classificação das Hiperlipoproteinemias
4 Programa Nacional de Educação para o colesterol (CNEP): destaques do relatório do Painel de peritos sobre os níveis de colesterol no sangue em crianças e adolescentes. Pediatria. 89(3):495-501. 1992.
By: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, USA OR Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canada M8Z 2S6. Revisão: 10/2012
Side Effects & Drug InteractionsSECUNDARIO
A colólise é geralmente bem tolerada, as reacções adversas têm sido habitualmente ligeiras e transitórias.
Estudos clínicos de fase III
Em estudos clínicos controlados de fase III envolvendo 613 doentes tratados com Colólise, o perfil de experiência adversa foi semelhante ao abaixo demonstrado para o estudo com 8. 245 doentes-EXCEL (ver secção 4. 4). Estudo de avaliação clínica ligada da Lovastatina [EXCEL] ).
Foram observados aumentos persistentes das transaminases séricas (ver secção 4. 4). AVISO, Insuficiência Hepática). Cerca de 11% dos doentes apresentaram elevações dos níveis de CK de pelo menos duas vezes o valor normal numa ou mais ocasiões. Os valores correspondentes para o agente de controlo colestiramina foram de 9%. Este facto foi atribuído à fracção não cardiaca de CK. Por vezes, foram notificados grandes aumentos na farmacocinética (ver secção 4. 4). AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Estudo de avaliação clínica alargada da Lovastatina (EXCEL)
A colólise foi comparada com placebo em 8.245 doentes com hipercolesterolemia (total c 240-300 mg/dL [6, 2-7, 8 mmol/l]) no estudo Excel aleatorizado, em dupla ocultação, paralelo, com a duração de 48 semanas. As experiências adversas clínicas notificadas como possivelmente, provável ou definitivamente relacionadas com o fármaco em ≥ 1% em qualquer grupo de tratamento são apresentadas na tabela abaixo. Para nenhum evento foi a incidência do fármaco e do placebo estatisticamente diferente.
Placebo (N = 1663) % | Cololise 20 mg q. p.m. (N = 1642) % | Cololise 40 mg q. p.m. (N = 1645) % | Colólise 20 mg B. I. D. (N = 1646) % | Colólise 40 mg B. I. D. (N = 1649) % | |
Corpo como um todo | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastrintestinal | |||||
Dor | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Prisão de ventre | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarréia | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulência | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Nausea | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Esqueletico | |||||
Cãibras musculares | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Doenças Do Sistema Nervoso/ Perturbações Do Foro Psiquiátrico | |||||
Tontura | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Dor | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Pele | |||||
Erupção | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sentidos Especiais | |||||
Turvar | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Outras experiências adversas clínicas notificadas como possivelmente, provável ou definitivamente relacionadas com o fármaco em 0, 5 a 1, 0% dos doentes em qualquer grupo tratado com o fármaco estão listadas abaixo. Em todos estes casos, a incidência do fármaco e do placebo não foi estatisticamente diferente. Corpo no seu conjunto: dor torácica, gastrintestinal: regurgitação ácida, boca seca, vómitos, músculo-esquelético: dor nas pernas, dor no ombro, artralgia, sistema nervoso/Psiquiátrico: insónia, parestesia, pele: alopécia, prurido, sentidos especiais: irritação ocular.
No estudo EXCEL (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, clinico), 4, 6% dos doentes tratados até 48 semanas foram descontinuados devido a experiências adversas clínicas ou laboratoriais que foram classificadas pelo investigador como possivelmente, provável ou definitivamente relacionadas com a terapêutica com Colólise. O valor para o grupo placebo foi de 2, 5%.
Air Force / Texas Coronary Aterosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS))
Em AFCAPS/TexCAPS (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, clinico) envolvendo 6,605 os participantes tratados com 20-40 mg/dia de Cholilysis (n=3,304) ou placebo (n=3,301), a segurança e a tolerabilidade do perfil do grupo tratado com Cholilysis foi comparável a do grupo tratado com placebo durante uma média de 5,1 anos de follow-up. As experiências adversas notificadas em AFCAPS / TexCAPS foram semelhantes às notificadas no EXCEL (ver REACTAO, Estudo de avaliação clínica ligada da Lovastatina (EXCEL) ).
Terapêutica Concomitante
Em estudos clínicos controlados nos quais a lovastatina foi administrada concomitantemente com colestiramina, não foram observadas reacções adversas peculiares a este tratamento concomitante.. As reacções adversas que ocorreram limitaram-se às notificadas anteriormente com lovastatina ou colestiramina. Outros agentes hipolipemiantes não foram administrados concomitantemente com lovastatina durante estudos clínicos controlados.. Dados preliminares sugerem que a adição de gemfibrozil à terapêutica com lovastatina não está associada a uma maior redução do C-LDL do que a obtida com lovastatina isolada.. Em estudos clínicos não controlados, a maioria dos doentes que desenvolveram miopatia estavam a receber terapêutica concomitante com ciclosporina, gemfibrozil ou niacina (ácido nicotínico). A utilização combinada de lovastatina com ciclosporina ou gemfibrozil deve ser evitada. Recomenda-se precaução ao prescrever outras doses de fibratos ou de redução dos lípidos ( ≥ 1 g/dia) de niacina com lovastatina (ver secção 4. 4). AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Os seguintes efeitos foram relatados com drogas nesta classe. Nem todos os efeitos listados abaixo foram necessariamente associados à terapêutica com lovastatina.
Esqueletico: cãibras musculares, mialgia, miopatia, rabdomiólise, artralgias.
Foram notificados casos raros de miopatia necrosante mediada pelo sistema imunitário associada ao uso de estatinas (ver secção 4. 4). AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Neurologico: disfunção de certos nervos cranianos (incluindo Alteração do paladar, diminuição do movimento extraocular, paresia facial), tremor, tonturas, vertigens, parestesia, neuropatia periférica, paralisia do nervo periférico, distúrbios psíquicos, ansiedade, insónia, depressão.
Após comercialização foram notificados casos raros de diminuição cognitiva (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, perda de memória, confusão) associada ao uso de estatina. Estes problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. As notificações são geralmente nonseriosas e reversíveis após descontinuação da estatina, com tempos variáveis até início dos sintomas (1 dia-anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).
Reacções De Hipersensibilidadecomment: Um aparente síndrome de hipersensibilidade foi raramente relatada, que inclui uma ou mais das seguintes características: anafilaxia, angioedema, lúpus eritematosas-como síndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomiosite, vasculite, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positiva, ESR aumentar, eosinofilia, artrite, artralgia, urticária, astenia, fotossensibilidade, febre, calafrios, rubor, mal-estar, dispnéia, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluindo síndrome de Stevens-Johnson.
Gastrintestinal: pancreatite, hepatite, incluindo hepatite crónica activa, icterícia colestática, alterações de gordura no fígado, e raramente, cirrose, necrose hepática fulminante, e hepatoma, anorexia, vómitos, insuficiência hepática fatal e não fatal.
Pele: alopécia, prurido. Foram notificadas várias alterações cutâneas (por exemplo, nódulos, descoloração, secura da pele/membranas mucosas, alterações do cabelo/unhas).
Reprodutivo: ginecomastia, perda da libido, disfunção eréctil.
Olho: progressão de Cataratas (opacidade das lentes), oftalmoplegia.
Alterações Laboratoriais
transaminases elevadas, fosfatase alcalina, γ-glutamil transpeptidase e bilirrubina, alterações da função tiroideia.
Doentes adolescentes (entre os 10-17 anos))
Em 48 semanas de estudo controlado em meninos adolescentes com heFH (n=132) e 24 semanas de estudo controlado em meninas que foram a pelo menos 1 ano pós-menarca com heFH (n=54), o perfil de segurança e tolerabilidade dos grupos tratados com Cholilysis (10 a 40 mg por dia) foi geralmente semelhante ao dos grupos tratados com placebo (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos clínicos com doentes adolescentes e apreensões, Uso Pediátrico).
INTERACCAO
Interacções CYP3A4
A lovastatina é metabolizada pelo CYP3A4 mas não tem actividade inibitória do CYP3A4, pelo que não se espera que afecte as concentrações plasmáticas de outros fármacos metabolizados pelo CYP3A4. Os inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona e eritromicina) e do sumo de toranja aumentam o risco de miopatia através da redução da eliminação da lovastatina. (Ver CONTRA, AVISO, Miopatia / Rabdomiólise, e FARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacocinética.)
Interacções Com Fármacos Que Diminuem Os Lípidos Que Podem Causar Miopatia Quando Administrados Isoladamente
O risco de miopatia também é aumentado pelos seguintes fármacos hipolipemiantes que não são inibidores potentes do CYP3A4, mas que podem causar miopatia quando administrados isoladamente.
Ver anúncios, miopatia / rabdomiólise.
Gemfibrozil
Outros fibratos
Niacina (ácido nicotínico) (≥1 g / dia)
Outras Interacções Medicamentosas
Ciclosporina: O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de ciclosporina (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Danazol, Diltiazem, Dronedarona ou Verapamilo: O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de danazol, diltiazem, a dronedarona ou verapamil, particularmente com doses mais elevadas de lovastatina (ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise, FARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacocinética).
Amiodarona: O risco de miopatia/rabdomiólise aumenta quando a amiodarona é utilizada concomitantemente com um membro estreitamente relacionado da classe de inibidores da HMG-CoA redutase (ver secção 4. 4). AVISO, Miopatia / Rabdomiólise).
Anticoagulantes Cumarínicos: Num pequeno ensaio clínico no qual a lovastatina foi administrada a doentes tratados com varfarina, não foi detectado qualquer efeito no tempo de protrombina.. No entanto, verificou-se que outro inibidor da HMG-CoA redutase produz um aumento inferior a dois segundos no tempo de protrombina em voluntários saudáveis a receber doses baixas de varfarina.. Foram também notificados casos de hemorragia e / ou aumento do tempo de protrombina em alguns doentes a tomar anticoagulantes cumarínicos concomitantemente com lovastatina.. Recomenda-se que, nos doentes a tomar anticoagulantes, o tempo de protrombina seja determinado antes do início do tratamento com lovastatina e com frequência suficiente durante o início do tratamento para assegurar que não ocorra qualquer alteração significativa do tempo de protrombina.. Uma vez documentado um tempo de protrombina estável, os tempos de protrombina podem ser monitorizados nos intervalos normalmente recomendados para doentes a tomar anticoagulantes cumarínicos.. Se a dose de lovastatina for alterada, deve repetir-se o mesmo procedimento.. A terapêutica com lovastatina não foi associada a hemorragias ou a alterações no tempo de protrombina em doentes que não tomam anticoagulantes.
Colchicina: Foram notificados casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, com lovastatina co-administrada com colchicina. Ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise.
Ranolazina: O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela administração concomitante de ranolazina. Ver AVISO, Miopatia / Rabdomiólise.
Propranolol: Em voluntários normais, não houve interacção farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente significativa com a administração concomitante de doses únicas de lovastatina e propranolol.
Digoxina: Em doentes com hipercolesterolemia, a administração concomitante de lovastatina e digoxina não resultou em qualquer efeito nas concentrações plasmáticas de digoxina.
Agentes Hipoglicemiantes Orais: Nos estudos farmacocinéticos de Colólise em doentes diabéticos com hipercolesterolémia, não houve interacção medicamentosa com glipizida ou com clorpropamida (ver secção 4. 4). FARMACOLOGIA CLÍNICA, clinico).
Função Endócrina
Foram notificados aumentos dos níveis de HbA1c e de glucose sérica em jejum com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo Colólise.
Os inibidores da HMG-CoA redutase interferem com a síntese do colesterol e, como tal, podem teoricamente produzir esteróides adrenais e/ou gonadais contundentes.. Os resultados dos ensaios clínicos com fármacos desta classe têm sido inconsistentes no que diz respeito aos efeitos do fármaco nos níveis basais e de reserva de esteróides.. No entanto, estudos clínicos demonstraram que a lovastatina não reduz a concentração plasmática de cortisol basal ou diminui a reserva supra-renal e não reduz a concentração plasmática de testosterona basal.. Outro inibidor da redutase da HMG-CoA demonstrou reduzir a resposta da testosterona plasmática à HCG.. No mesmo estudo, a resposta média à testosterona para HCG foi ligeiramente mas não significativamente reduzida após o tratamento com lovastatina 40 mg por dia durante 16 semanas em 21 homens.. Os efeitos dos inibidores da HMG-CoA redutase na fertilidade masculina não foram estudados em número adequado de doentes do sexo masculino.. Os efeitos, se existirem, sobre o eixo pituitarygonadal em mulheres pré-menopáusicas são desconhecidos.. Os doentes tratados com lovastatina que desenvolvam evidência clínica de disfunção endócrina devem ser adequadamente avaliados. Deve também ter-se precaução no caso de ser administrado um inibidor da HMG-CoA redutase ou outro agente utilizado para baixar os níveis de colesterol a doentes que também estejam a tomar outros medicamentos (e.g. espironolactona, cimetidina) que podem diminuir os níveis ou a actividade das hormonas esteróides endógenas
Toxicidade no SNC
Lovastatina produzido degeneração do nervo óptico (Wallerian degeneração de retinogeniculate fibras) no clinicamente normal de cães em uma maneira dependente da dose inicial a dose de 60 mg/kg/dia, uma dose que produziu média de plasma níveis de droga, cerca de 30 vezes maior do que a média de interações nível em seres humanos, tendo a maior dose recomendada (como medido pelo total de enzima atividade inibitória). Vestibulocochlear Wallerian-como degeneração e de células ganglionares da retina chromatolysis também foram vistos em cães tratados por 14 semanas a 180 mg/kg/dia, uma dose que resultou em uma média de plasma interações nível (Cmax), semelhante ao que foi observado com a dose de 60 mg/kg/dia dose.
CNS lesões vasculares, caracterizada por infiltrado hemorragia e edema, infiltração de células mononucleares de espaços perivasculares, perivasculares depósitos de fibrina e necrose dos vasos pequenos, foram vistos em cães tratados com lovastatina, na dose de 180 mg/kg/dia, uma dose que produziu plasma níveis de droga (Cmax), que foram cerca de 30 vezes maior do que a média dos valores nos seres humanos a tomar 80 mg/dia.
Foram observadas lesões similares do nervo óptico e do SNC vasculares com outros fármacos desta classe.
Foram observadas Cataratas em cães tratados durante 11 e 28 semanas com 180 mg/kg/dia e 1 ano com 60 mg/kg/dia.
Warnings & PrecautionsAVISO
Miopatia/Rabdomiólise
A lovastatina, tal como outros inibidores da HMG-CoA redutase, provoca ocasionalmente miopatia manifestada como dor, sensibilidade ou fraqueza musculares com creatina cinase (CK) acima de dez vezes o limite superior do normal (LSN). A miopatia, por vezes, assume a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria, e ocorreram casos raros de morte. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de actividade inibidora da HMG-CoA redutase no plasma.
Tal como com outros inibidores da HMG-CoA refutase, o risco de miopatia/rabdomiólise está relacionado com uma dose. Num estudo clínico (EXCEL) no qual os doentes foram cuidadosamente monitorizados e alguns fármacos que interagiram foram excluídos, verificou - se um caso de miopatia entre 4933 doentes aleatorizados para lovastatina 20-40 mg por dia durante 48 semanas, e 4 entre 1649 doentes aleatorizados para 80 mg por dia.
Foram notificados casos raros de miopatia necrosante mediada pelo sistema imunitário (IMNM), uma miopatia auto-imune, associada ao uso de estatinas. A IMNM é caracterizada por: fraqueza muscular proximal e elevação da creatina quinase sérica, que persistem apesar da interrupção do tratamento com estatinas, biópsia muscular mostrando miopatia necrotizante sem inflamação significativa, melhoria com agentes imunossupressores.
Todos os doentes que iniciem o tratamento com Colise, ou cuja dose de Colólise esteja a ser aumentada, devem ser avisados do risco de miopatia e aconselhados a comunicar prontamente qualquer dor, sensibilidade uo fraqueza muscular inexplicada, particularmente se acompanhada de mal-estar uo febre, ou se os sinais e sintomas musculares persistirem após a interrupção da Colise. A terapêutica com colectiva deve ser inter rompida imediatamente se for diagnosticada ou suspeita de miopatia. Na maioria dos casos, os sintomas musculares e os aumentos da CK resolveram-se quando o tratamento foi imediatamente interrompido. Podem ser consideradas determinações periódicas de CK em doentes que iniciem a terapêutica com Colólise ou cuja dose esteja a ser aumentada, mas não há qualquer garantia de que essa monitorização previna a miopatia.
Muitos dos doentes que desenvolveram rabdomiólise durante a terapêutica com lovastatina apresentaram histórias clínicas complicadas, incluindo insuficiência renal geralmente em consequência da diabetes mellitus de longa data.. Estes doentes merecem uma monitorização mais rigorosa. A terapêutica com colólise deve ser interrompida se ocorrerem níveis marcadamente elevados de CPK ou se for diagnosticada miopatia ou se suspeitar de:. O tratamento com colilise também deve ser temporariamente suspenso em qualquer doente que tenha uma situação aguda ou grave predisposta ao desenvolvimento de falência renal secundária a rabdomiólise, e.g. sépsis, hipotensão, grande cirurgia, trauma, distúrbios metabólicos, endócrinos ou electrolíticos graves ou epilepsia não controlada
O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pelo uso concomitante de lovastatina com os seguintes:
Inibidores potenciais da CYP3A4: A lovastatina, tal como vários outros inibidores da HMG-CoA redutase, é um substrato do citocromo P450 3A4 (CYP3A4).). Certos fármacos que inibem esta via metabólica podem aumentar os níveis plasmáticos de lovastatina e aumentar o risco de miopatia. Estes incluem itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, os antibióticos macrólidos eritromicina e claritromicina, o antibiótico cetolide telitromicina, inibidores da protease do VIH, boceprevir, telaprevir ou o antidepressivo nefazodona.. A associação destes fármacos com lovastatina está contra-indicada.. Se o tratamento de curta duração com fortes inibidores do CYP3A4 for inevitável, a terapêutica com lovastatina deve ser suspensa durante o tratamento (ver secção 4. 4). CONTRA, PRECAUCAO: INTERACCAO).
Gemfibrozil: O uso combinado de lovastatina com gemfibrozil deve ser evitado.
Outros fins que diminuem os lípidos (outros fibratos ou ≥ 1 g/dia de niacina)): Deve ter-se precaução ao prescrever outras doses de fibratos ou de redução dos lípidos ( ≥ 1 g/dia) de niacina com lovastatina, uma vez que estes fármacos podem causar miopatia quando administrados isoladamente. O benefício de novas alterações nos níveis lipídicos pela utilização combinada de lovastatina com outros fibratos ou niacina deve ser cuidadosamente ponderado em relação aos potenciais riscos destas associações.
Ciclosporina: A utilização de lovastatina com ciclosporina deve ser evitada.
Danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamilo com doses mais elevadas de lovastatina: A dose de lovastatina não deve exceder 20 mg por dia em doentes a tomar medicação concomitante com danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamilo. Os benefícios da utilização de lovastatina em doentes a tomar danazol, diltiazem, dronedarona ou verapamilo devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos destas associações.
Amiodarona: A dose de lovastatina não deve exceder 40 mg por dia em doentes a tomar medicação concomitante com amiodarona. A utilização combinada de lovastatina em doses superiores a 40 mg por dia com amiodarona deve ser evitada, a menos que seja provável que o benefício clínico supere o risco aumentado de miopatia. O risco de miopatia/rabdomiólise aumenta quando a amiodarona é utilizada concomitantemente com doses mais elevadas de um membro estreitamente relacionado da classe dos inibidores da HMG-CoA redutase.
Colchicina: Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com lovastatina coadministered com colchicina, e deve ter-se precaução quando se prescreve lovastatina com colchicina (ver PRECAUCAO: INTERACCAO).
Ranolazina: O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela administração concomitante de ranolazina. Pode considerar-se o ajuste da Dose de lovastatina durante a co-administração com ranolazina.
As recomendações de prescrição para agentes interagentes estão resumidas no quadro VII (ver também FARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacocinética, PRECAUCAO: INTERACCAO, DATA E ADMINISTRAÇÃO).
Quadro VII: intervenções médicas associadas a um risco aumentado de miopatia/rabdomiólise
Agentes De Intervenção | Recomendações De Prescrição |
Inibidores potenciais do CYP3A4, por exemplo:: Cetoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibidores da protease do VIH Boceprevir Telaprevir Nefazodona | Contra-indicada com lovastatina |
Gemfibrozil Ciclosporina | Evitar com lovastatina |
Danazol Medicamento Dronedarona Verapamilo | Não exceda 20 mg de lovastatina por dia |
Amiodarona | Não exceda 40 mg de lovastatina por dia |
Toranja | Evitar sumo de toranja |
Disfunção Hepática
Ocorreram aumentos persistentes (para mais de 3 vezes o limite superior do normal) nas transaminases séricas em 1, 9% dos doentes adultos que receberam lovastatina durante pelo menos um ano nos ensaios clínicos iniciais (ver reacções adversas). Quando o fármaco foi interrompido ou descontinuado nestes doentes, os níveis das transaminases geralmente desceram lentamente para níveis anteriores ao tratamento. Os aumentos apareceram geralmente 3 a 12 meses após o início da terapêutica com lovastatina e não foram associados a icterícia ou outros sinais ou sintomas clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade. No estudo EXCEL (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, clinico), a incidência de constantes aumentos nas transaminases séricas de mais de 48 semanas foi de 0,1% para o placebo, de 0,1% a 20 mg/dia, de 0,9% a 40 mg/dia, e de 1,5% a 80 mg/dia em doentes a lovastatina. No entanto, na experiência pós-comercialização com Cholilysis, sintomático da doença hepática tem sido raramente relatada em todas as doses (ver REACTAO).
Em AFCAPS/TexCAPS, o número de participantes com elevações consecutivas de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ( > 3 vezes o limite superior do normal), durante uma mediana de 5.1 ano de acompanhamento, não foi significativamente diferente entre os grupos de Colólise e placebo (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). A dose inicial de Colólise foi de 20 mg/dia, 50% dos participantes tratados com Colólise foram titulados para 40 mg / dia na semana 18. Dos 18 participantes na Colise com elevações consecutivas da ALT ou AST, 11 (0.7%) ocorreram elevações nos participantes que tomaram 20 mg/dia, enquanto 7 (0.4%) ocorreram elevações nos participantes titulados para 40 mg / dia. A elevação das transaminases resultou na descontinuação de 6 (0.2%) participantes da terapêutica no grupo de Colólise (n=3,304) e 4 (0.1%) no grupo placebo (n=3. 301)
Recomenda-se que os testes das enzimas hepáticas sejam obtidos antes do início da terapêutica com Colólise e repetidos conforme indicado clinicamente.
Após a comercialização foram raras as notificações de falência hepática fatal e não fatal em doentes a tomar estatinas, incluindo lovastatina. Se ocorrerem lesões hepáticas graves com sintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Colólise, interromper imediatamente a terapêutica. Se não for encontrada uma etiologia alternativa, não reinicie a Colólise.
O medicamento deve ser utilizado com precaução em doentes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou que tenham antecedentes de doença hepática. Doença hepática activa ou elevações inexplicáveis das transaminases são contra-indicações do uso de lovastatina.
Tal como com outros agentes hipolipemiantes, foram notificadas elevações moderadas (menos de três vezes o limite superior do normal) das transaminases séricas após a terapêutica com Colólise (ver secção 4. 4). REACTAO). Estas alterações surgiram logo após o início da terapêutica com Colólise, foram frequentemente transitórias, não foram acompanhadas por quaisquer sintomas e não foi necessária a interrupção do tratamento.
PRECAUCAO
Geral
A lovastatina pode elevar os níveis de creatina fosfoquinase e transaminase (ver secção 4. 4). AVISO e REACTAO). Este facto deve ser considerado no diagnóstico diferencial da dor torácica num doente em tratamento com lovastatina.
Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica
A colólise é menos eficaz em doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica rara, possivelmente porque estes doentes não têm receptores LDL funcionais. A colólise parece ter maior probabilidade de aumentar as transaminases séricas (ver secção 4. 4). REACTAO) nestes doentes homozigóticos.
Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade
Num estudo carcinogénico de 21 meses em ratinhos, verificou-se um aumento estatisticamente significativo da incidência de carcinomas e adenomas hepatocelulares em machos e fêmeas com 500 mg / kg / dia. Esta dose produziu uma exposição plasmática total 3 a 4 vezes superior à do ser humano a quem foi administrada a dose mais elevada recomendada de lovastatina (a exposição ao fármaco foi avaliada como actividade inibidora total da HMG-CoA redutase no plasma extraído).). Não se observaram aumentos tumorais com doses de 20 e 100 mg / kg / dia, doses que produziram exposições ao fármaco de 0.3 a 2 vezes a dose humana de 80 mg / dia. Observou-se um aumento estatisticamente significativo dos adenomas pulmonares em ratinhos fêmea com aproximadamente 4 vezes a exposição ao fármaco em seres humanos.. (Embora os ratos foram dadas 300 vezes a dose humana [HD] em mg/kg de peso corporal base, os níveis plasmáticos do total da atividade inibitória foram apenas 4 vezes maior em ratos do que em seres humanos, dada a 80 mg de Cholilysis.)
Verificou-se um aumento na incidência de papiloma na mucosa não glandular do estômago dos ratinhos, com exposições 1 a 2 vezes superiores às dos seres humanos. A mucosa glandular não foi afectada. O estômago humano contém apenas mucosa glandular.
Num estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos, verificou-se uma relação de Resposta da dose positiva para a carcinogenicidade hepatocelular em machos com exposições ao fármaco entre 2-7 vezes a exposição humana a 80 mg/dia (as doses em ratos foram de 5, 30 e 180 mg/kg/dia).
Um aumento da incidência de neoplasias da tiróide em ratos parece ser uma resposta observada com outros inibidores da HMG-CoA redutase.
Um fármaco quimicamente semelhante nesta classe foi administrado a ratinhos durante 72 semanas com 25, 100 e 400 mg / kg de peso corporal, o que resultou em níveis séricos médios de fármaco aproximadamente 3, 15 e 33 vezes superiores à concentração sérica humana média (como actividade inibitória total) após uma dose oral de 40 mg. Os carcinomas hepáticos foram significativamente aumentados em doses elevadas do sexo feminino e em doses médias e elevadas.
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However, we will provide data for each active ingredient