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Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 16.03.2022
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Formas e pontos fortes da dosagem
A injeção CEREBYX é uma solução límpida, incolor a amarelo pálido, disponível como 50 mg de fenitoína sódica equivalentes (PE) por mL em :
- Frascos para injetáveis de dose única de 10 mL, cada um contendo 500 mg de fenitoína equivalente de sódio
- 2 frascos para injetáveis de dose única de ml, cada um contendo 100 mg de fenitoína equivalentes de sódio
Armazenamento e manuseio
Como fornecido
A injeção CEREBYX é uma solução límpida, incolor a amarelo pálido, fornecida da seguinte forma:
mg de fenitoína equivalentes de sódio (PE) por frasco para injetáveis | Volume por frasco (mL) |
Configuração do pacote | NDC |
Frasco para injetáveis de 500 mg de PE / 10 mL | 10 mL por frasco | O pacote contém 10 frascos para injetáveis de NDC 0069-6001-10 | NDC 0069-6001-21 |
Frasco para injetáveis de 100 mg de PE / 2 mL | 2 mL por frasco | O pacote contém 25 frascos para injetáveis de NDC 0069-6001-02 | NDC 0069-6001-25 |
Ambos os tamanhos de frascos contêm trometamina, USP (TRIS), ácido clorídrico, NF ou hidróxido de sódio, NF e água para injeção, USP
CEREBYX deve sempre ser prescrito em equivalentes de fenitoína e sódio (PE).
1,5 mg de fosfenitoína sódica é equivalente a 1 mg de fenitoína sódica e é referido como 1 mg de PE. A quantidade e a concentração de fosfenitoína são sempre expressas em termos de mg de equivalentes de fenitoína sódica (PE). O peso da fosfenitoína é expresso como equivalentes de fenitoína sódica para evitar a necessidade de realizar ajustes moleculares baseados no peso ao substituir a fosfenitoína por fenitoína ou vice-versa.
Armazenamento e manuseio
Armazene sob refrigeração de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). O produto não deve ser armazenado em temperatura ambiente por mais de 48 horas. Os frascos para injetáveis que desenvolvem material particulado não devem ser utilizados.
Os frascos para injetáveis são apenas de dose única. Após a abertura, qualquer produto não utilizado deve ser descartado.
Distribuído por: Pfizer Labs., Divição do Pfizer.Newyork, NY 10017. Revisado: outubro de 2017
CEREBYX está indicado no tratamento do epilepticus generalizado do status tônico-clônico e na prevenção e tratamento de convulsões que ocorrem durante a neurocirurgia. O CEREBYX também pode ser substituído, a curto prazo, pela fenitoína oral. CEREBYX deve ser utilizado apenas quando a administração oral de fenitoína não for possível.
Instruções importantes para a administração para evitar erros de dosagem
Tenha cuidado ao administrar CEREBYX devido ao risco de erros de dosagem.
Equivalentes de fenitoína e sódio (PE)
A dose, concentração e taxa de infusão de CEREBYX devem sempre ser expressas como equivalentes de fenitoína sódica (PE). Não há necessidade de realizar ajustes moleculares baseados no peso ao converter entre doses de fosfenitoína e fenitoína sódica. O CEREBYX deve sempre ser prescrito e dispensado em unidades equivalentes a fenitoína e sódio (PE). A quantidade e concentração de fosfenitoína são sempre expressas em termos de mg de equivalentes de fenitoína sódica (mg PE).
Concentração de 50 mg de PE / mL
Não confunda a concentração de CEREBYX com a quantidade total de medicamento no frasco para injetáveis.
Erros, incluindo overdoses fatais, ocorreram quando a concentração do frasco para injetáveis (50 mg de PE / mL) foi mal interpretado no sentido de que o conteúdo total do frasco para injetáveis era de 50 mg de PE. Esses erros resultaram em overdoses de dois ou dez vezes mais de CEREBYX, uma vez que cada um dos frascos para injetáveis contém um total de 100 mg de PE (Frasco para injetáveis de 2 ml) ou 500 mg de PE (Frasco de 10 ml). Certifique-se de que o volume apropriado de CEREBYX seja retirado do frasco para injetáveis ao preparar a dose para administração. A atenção a esses detalhes pode impedir a ocorrência de alguns erros de medicação CEREBYX.
Preparação
Antes da intravenosa (IV) infusão, diluir CEREBYX em 5% de dextrose ou 0,9% solução salina injetável para uma concentração variando de 1,5 a 25 mg de PE / mL. A concentração máxima de CEREBYX em qualquer solução deve ser de 25 mg de PE / mL. Quando CEREBYX é administrado como uma infusão intravenosa, O CEREBYX precisa ser diluído e só deve ser administrado a uma taxa não superior a 150 mg de PE / min.
Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.
Apenas para dose única. Após a abertura, qualquer produto não utilizado deve ser descartado.
Status Epilepticus
- Devido ao risco de hipotensão e arritmias cardíacas, a taxa de administração para IV CEREBYX não deve ser superior a 150 mg de PE / min em adultos e 2 mg de PE / kg / min (ou 150 mg de PE / min, o que for mais lento) em pacientes pediátricos. O monitoramento contínuo do eletrocardiograma, pressão arterial e função respiratória é essencial e o paciente deve ser observado durante todo o período em que ocorrem concentrações máximas de fenitoína sérica, aproximadamente 10 a 20 minutos após o final das infusões de CEREBYX.
- Como o efeito antiepilético completo da fenitoína, dado como CEREBYX ou fenitoína parenteral, não é imediato, outras medidas, incluindo a administração concomitante de um benzodiazepínico IV, geralmente serão necessárias para o controle do status epilepticus.
- A dose de carga deve ser seguida por doses de manutenção de CEREBYX ou fenitoína.
- Se a administração de CEREBYX não encerrar as convulsões, o uso de outros anticonvulsivantes e outras medidas apropriadas devem ser consideradas.
Dosagem de adultos
A dose de carga de CEREBYX é de 15 a 20 mg de PE / kg administrada a 100 a 150 mg de PE / min.
Embora as doses de carga de CEREBYX tenham sido administradas pela via IM para outras indicações quando o acesso IV é impossível, IM CEREBYX normalmente não deve ser usado no tratamento do status epilepticus porque as concentrações terapêuticas de fenitoína não podem ser atingidas tão rapidamente quanto na administração IV.
Dosagem pediátrica desde o nascimento até <17 anos de idade
A dose de carga de CEREBYX é de 15 a 20 mg de PE / kg a uma taxa de 2 mg de PE / kg / min (ou 150 mg de PE / min) o que for mais lento).
A administração intramuscular de CEREBYX normalmente não deve ser usada em pacientes pediátricos. Quando o acesso IV é impossível, doses de carga de CEREBYX foram administradas pela via IM.
Dosagem não emergente de carga e manutenção
- Devido ao risco de hipotensão e arritmias cardíacas, a taxa de administração para IV CEREBYX não deve ser superior a 150 mg de PE / min em adultos. Para carregar doses em pacientes pediátricos, a taxa não deve exceder 2 mg de PE / kg / min (ou 150 mg de PE / min, o que for mais lento). Para doses de manutenção em pacientes pediátricos, a taxa não deve exceder 1 a 2 mg de PE / kg / min (ou 100 mg de PE / min, o que for mais lento). O monitoramento contínuo do eletrocardiograma, pressão arterial e função respiratória é essencial e o paciente deve ser observado durante todo o período em que ocorrem concentrações máximas de fenitoína sérica (aproximadamente 10 a 20 minutos após o final das infusões de CEREBYX).
- Após a dose inicial de manutenção, as doses subsequentes de manutenção devem ser individualizadas monitorando as concentrações séricas de fenitoína para atingir uma concentração terapêutica alvo de fenitoína.
Dosagem de adultos
Devido aos riscos de toxicidade cardíaca e local associados ao CEREBYX intravenoso, a fenitoína oral deve ser usado sempre que possível.
Dose de carregamento
A dose de carga não emergente de CEREBYX é de 10 a 20 mg de PE / kg, administrada por IV ou IM
Dose de manutenção
Após a dose de carga para o Status Epilepticus ou uma situação não emergente, a dose inicial de manutenção diária de CEREBYX é de 4 a 6 mg de PE / kg / dia em doses divididas a uma taxa não superior a 150 mg de PE / min. Após a administração de uma dose de carga, as doses de manutenção devem ser iniciadas no próximo intervalo de dosagem identificado.
Dosagem pediátrica desde o nascimento até <17 anos de idade
Devido aos riscos de toxicidade cardíaca e local associados ao CEREBYX intravenoso, a fenitoína oral deve ser usada sempre que possível. A administração intramuscular de CEREBYX normalmente não deve ser usada em pacientes pediátricos.
Dose de carregamento
A dose de carga não emergente de CEREBYX é de 10 a 15 mg de PE / kg a uma taxa de 1 a 2 mg de PE / kg / min (ou 150 mg de PE / min, o que for mais lento).
Dose de manutenção
Após a dose de carga para o Status Epilepticus ou uma situação não emergente, a dose inicial de manutenção de CEREBYX é de 2 a 4 mg de PE / kg, que deve ser administrada 12 horas após a dose de carga e depois continuada a cada 12 horas (4 a 8 mg de PE / kg / dia em doses divididas) a uma taxa de 1 a 2 mg de PE / kg / min (ou 100 mg de PE / min, o que for mais lento).
Testes de laboratório e níveis de monitoramento
Testes de laboratório
As doses de CEREBYX (ou fenitoína) são geralmente selecionadas para atingir concentrações totais terapêuticas de fenitoína no soro de 10 a 20 mcg / mL (concentrações não ligadas de fenitoína de 1 a 2 mcg / mL). Após a administração de CEREBYX, recomenda-se que as concentrações de fenitoína não ser monitorado até que a conversão em fenitoína esteja essencialmente completa. Isso ocorre dentro de aproximadamente 2 horas após o final da infusão intravenosa e 4 horas após a injeção intramuscular (IM). Antes da conversão completa, técnicas imunanalíticas comumente usadas, como TDx®/ TDxFLx ™ (polarização por fluorescência) e Emit® 2000 (enzima multiplicada), pode superestimar significativamente as concentrações séricas de fenitoína devido à reatividade cruzada com a fosfenitoína. O erro depende da concentração sérica de fenitoína e fosfenitoína (influenciada pela dose de CEREBYX, via e taxa de administração e tempo de amostragem em relação à dosagem) e método analítico. Os métodos de ensaio cromatográfico quantificam com precisão as concentrações de fenitoína em fluidos biológicos na presença de fosfenitoína. Antes da conversão completa, as amostras de sangue para monitoramento de fenitoína devem ser coletadas em tubos contendo EDTA como um anticoagulante para minimizar ex vivo conversão de fosfenitoína em fenitoína. No entanto, mesmo com métodos de ensaio específicos, as concentrações de fenitoína medidas antes da conclusão da conversão da fosfenitoína não refletirão as concentrações de fenitoína alcançadas.
Níveis de monitoramento
Os níveis de calha fornecem informações sobre a faixa de nível sérico clinicamente eficaz e são obtidos imediatamente antes da próxima dose programada do paciente. Os níveis de pico indicam o limite de um indivíduo para o surgimento de efeitos colaterais relacionados à dose e são obtidos no momento do pico de concentração esperado. O efeito terapêutico sem sinais clínicos de toxicidade ocorre com mais frequência com concentrações séricas totais de fenitoína entre 10 e 20 mcg / mL (concentrações não ligadas de fenitoína de 1 a 2 mcg / mL), embora alguns casos leves de epilepsia tônico-clônica (grande mal) possam ser controlados com níveis séricos mais baixos de fenitoína. Em pacientes com doença renal ou hepática ou naqueles com hipoalbuminemia, o monitoramento de concentrações não ligadas de fenitoína pode ser mais relevante.
Substituição parenteral para terapia com fenitoína oral
Quando o tratamento com fenitoína oral não é possível, o CEREBYX pode substituir a fenitoína oral na mesma dose diária total de fenitoína equivalente de sódio (PE). As cápsulas de dilantina são aproximadamente 90% biodisponíveis por via oral. A fenitoína, derivada da administração de CEREBYX, é 100% biodisponível pelas rotas IM e IV. Por esse motivo, as concentrações séricas de fenitoína podem aumentar modestamente quando IM ou IV CEREBYX é substituído pela terapia oral com fenitoína sódica. A taxa de administração de CEREBYX IV não deve ser superior a 150 mg de PE / min em adultos e 2 mg de PE / kg / min (ou 150 mg de PE / min, o que for mais lento) em pacientes pediátricos. Em ensaios controlados, IM CEREBYX foi administrado como uma dose diária única utilizando 1 ou 2 locais de injeção. Alguns pacientes podem exigir doses mais frequentes. A administração intramuscular de CEREBYX normalmente não deve ser usada em pacientes pediátricos.
Dosagem em pacientes com comprometimento renal ou hepático ou hipoalbuminemia
Como a fração de fenitoína não ligada (o metabolito ativo do CEREBYX) é aumentada em pacientes com doença renal ou hepática ou naqueles com hipoalbuminemia, o monitoramento dos níveis séricos de fenitoína deve ser baseado na fração não ligada nesses pacientes. Após administração IV de CEREBYX a pacientes com doença renal e / ou hepática, ou naqueles com hipoalbuminemia, a depuração da fosfenitoína com fenitoína pode ser aumentada sem um aumento semelhante na depuração da fenitoína. Isso tem o potencial de aumentar a frequência e a gravidade dos eventos adversos.
Dosagem em geriatria
A depuração da fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX) diminui ligeiramente em pacientes idosos e pode ser necessária uma dose mais baixa ou menos frequente.
Dosagem durante a gravidez
Podem ocorrer concentrações séricas diminuídas de fenitoína (o metabolito ativo de CEREBYX) durante a gravidez devido à farmacocinética alterada da fenitoína. A medição periódica das concentrações séricas de fenitoína deve ser realizada durante a gravidez e a dose de CEREBYX deve ser ajustada conforme necessário. A restauração pós-parto da dosagem original provavelmente será indicada. Devido a possíveis alterações na ligação às proteínas durante a gravidez, o monitoramento dos níveis séricos de fenitoína deve ser baseado na fração não ligada.
CEREBYX está contra-indicado em pacientes que o fizeram demonstrou hipersensibilidade ao CEREBYX ou seus ingredientes, ou à fenitoína ou outras hidantoinas. Devido ao efeito da fenitoína parenteral no ventricular automatismo, CEREBYX está contra-indicado em pacientes com bradicardia sinusal bloco sino-atrial, bloco A-V de segundo e terceiro grau e Adams-Stokes síndrome.
A administração concomitante de CEREBYX está contra-indicada delavirdina devido ao potencial de perda de resposta virológica e possível resistência à delavirdina ou à classe da transcriptase reversa não nucleosídica inibidores.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Erros de dosagem
Equivalentes de fenitoína e sódio (PE)
Não confunda a quantidade de medicamento a ser administrada em PE com a concentração do medicamento no frasco para injetáveis.
As doses de CEREBYX são sempre expressas em termos de miligramas de equivalentes de fenitoína e sódio (mg PE). 1 mg de PE é equivalente a 1 mg de fenitoína sódica.
Portanto, não faça nenhum ajuste nas doses recomendadas ao substituir CEREBYX por fenitoína sódica ou vice-versa. Por exemplo, se um paciente estiver recebendo 1000 mg de PE de CEREBYX, isso é equivalente a 1000 mg de fenitoína sódica.
Concentração de 50 mg de PE / mL
Erros de medicação associados ao CEREBYX resultaram em pacientes recebendo a dose errada de fosfenitoína. O CEREBYX é comercializado em frascos para injetáveis de 2 mL, contendo um total de frascos para injetáveis de 100 mg PE e 10 mL, contendo um total de 500 mg de PE. A concentração de cada frasco para injetáveis é de 50 mg de PE / mL. Ocorreram erros quando a concentração do frasco para injetáveis (50 mg de PE / mL) foi mal interpretado no sentido de que o conteúdo total do frasco para injetáveis era de 50 mg de PE. Estes erros resultaram em sobredosagens duplas ou dez vezes maiores de CEREBYX, uma vez que cada frasco para injetáveis contém um total de 100 mg de PE ou 500 mg de PE. Em alguns casos, overdoses dez vezes maiores foram associadas a resultados fatais. Para ajudar a minimizar a confusão, a dose prescrita de CEREBYX deve sempre ser expressa em miligramas de equivalentes de fenitoína (mg PE). Além disso, ao solicitar e armazenar o CEREBYX, considere exibir o conteúdo total do medicamento (ou seja,., 100 mg de PE / 2 mL ou 500 mg de PE / 10 mL) em vez de concentração em sistemas de computador, pedidos pré-impressos e bancos de dados automatizados de caixas móveis para ajudar a garantir que o conteúdo total do medicamento possa ser claramente identificado. Deve-se tomar cuidado para garantir que o volume apropriado de CEREBYX seja retirado do frasco para injetáveis ao preparar o medicamento para administração. A atenção a esses detalhes pode impedir a ocorrência de alguns erros de medicação CEREBYX.
Risco cardiovascular associado à infusão rápida
A administração intravenosa rápida de CEREBYX aumenta o risco de reações cardiovasculares adversas, incluindo hipotensão grave e arritmias cardíacas. As arritmias cardíacas incluem bradicardia, bloqueio cardíaco, prolongamento do intervalo QT, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular que resultaram em asistole, parada cardíaca e morte. Complicações graves são mais comumente encontradas em pacientes críticos, idosos e pacientes com hipotensão e insuficiência miocárdica grave. No entanto, cardíaco eventos também foram relatados em adultos e crianças sem doença cardíaca ou comorbidades subjacentes e com doses e taxas de infusão recomendadas.
A taxa de administração intravenosa de CEREBYX não deve exceder 150 mg de fenitoína equivalente de sódio (PE) por minuto em adultos e 2 mg de PE / kg / min (ou 150 mg de PE / min, o que for mais lento) em pacientes pediátricos.
Embora o risco de toxicidade cardiovascular aumente com taxas de infusão acima da taxa de infusão recomendada, esses eventos também foram relatados na taxa de infusão recomendada ou abaixo dela.
Como terapia não emergencial, o CEREBYX intravenoso deve ser administrado mais lentamente. Devido aos riscos de toxicidade cardíaca e local associados ao IV CEREBYX, a fenitoína oral deve ser usada sempre que possível.
Como ocorreram reações cardiovasculares adversas durante e após as infusões, é necessária uma monitorização cuidadosa do coração e respiratório durante e após a administração de CEREBYX intravenoso. Pode ser necessária redução na taxa de administração ou descontinuação da dose.
Retirada Apreensão precipitada, status Epilepticus
Os medicamentos antiepiléticos não devem ser descontinuados abruptamente devido à possibilidade de aumento da frequência de crises, incluindo o status epilepticus. Quando, no julgamento do clínico, surgir a necessidade de redução da dose, descontinuação ou substituição de medicamentos antiepiléticos alternativos, isso deve ser feito gradualmente. No entanto, no caso de uma reação alérgica ou de hipersensibilidade, pode ser necessária uma rápida substituição da terapia alternativa. Nesse caso, a terapia alternativa deve ser um medicamento antiepilético que não pertença à classe química da hidantoína.
Reações dermatológicas graves
Reações dermatológicas graves e às vezes fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (RTE) e síndrome de Stevens-Johnson (SJS), foram relatadas com o tratamento com fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX). O início dos sintomas geralmente ocorre dentro de 28 dias, mas pode ocorrer mais tarde. CEREBYX deve ser descontinuado ao primeiro sinal de erupção cutânea, a menos que a erupção cutânea não esteja claramente relacionada a drogas. Se sinais ou sintomas sugerirem SJS / RTE, o uso deste medicamento não deve ser retomado e a terapia alternativa deve ser considerada. Se ocorrer uma erupção cutânea, o paciente deve ser avaliado quanto a sinais e sintomas de reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS).
Estudos em pacientes de ascendência chinesa descobriram uma forte associação entre o risco de desenvolver SJS / RTE e a presença de HLA-B * 1502, uma variante alélica herdada do gene HLA B, em pacientes em uso de carbamazepina. Evidências limitadas sugerem que o HLA-B * 1502 pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de SJS / RTE em pacientes de ascendência asiática que tomam outros medicamentos antiepiléticos associados ao SJS / RTE, incluindo fenitoína. Deve-se considerar a possibilidade de evitar o CEREBYX como uma alternativa para pacientes com carbamazepina positivos para o HLA-B * 1502.
O uso da genotipagem HLA-B * 1502 tem limitações importantes e nunca deve substituir a vigilância clínica e o gerenciamento do paciente adequados. O papel de outros fatores possíveis no desenvolvimento e morbidade de SJS / RTE, como dose de medicamento antiepilético (DEA), conformidade, medicamentos concomitantes, comorbidades e nível de monitoramento dermatológico não foram estudados.
Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) / hipersensibilidade multiorgan
Foi relatada reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), também conhecida como hipersensibilidade multiorgan, em pacientes que tomam medicamentos antiepiléticos, incluindo fenitoína e CEREBYX
Alguns desses eventos foram fatais ou com risco de vida. O VESTIDO normalmente, embora não exclusivamente, apresenta febre, erupção cutânea, linfadenopatia e / ou inchaço facial, em associação com o envolvimento de outros órgãos, como hepatite, nefrite, anormalidades hematológicas, miocardite ou miosite, às vezes parecendo uma infecção viral aguda. A eosinofilia está frequentemente presente. Como esse distúrbio é variável em sua expressão, outros sistemas orgânicos não observados aqui podem estar envolvidos. É importante observar que manifestações precoces de hipersensibilidade, como febre ou linfadenopatia, podem estar presentes, mesmo que a erupção cutânea não seja evidente. Se tais sinais ou sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado imediatamente. CEREBYX deve ser descontinuado se uma etiologia alternativa para os sinais ou sintomas não puder ser estabelecida.
Hipersensibilidade
CEREBYX e outras hidantoinas estão contra-indicadas em pacientes que apresentaram hipersensibilidade à fenitoína. Além disso, considere alternativas para medicamentos estruturalmente semelhantes, como carboxamidas (por exemplo,.carbamazepina), barbitúricos, succinimidas e oxazolidinediones (por exemplo,., trimethadione) nesses mesmos pacientes. Da mesma forma, se houver um histórico de reações de hipersensibilidade a esses medicamentos estruturalmente semelhantes no paciente ou em familiares imediatos, considere alternativas ao CEREBYX
Lesão hepática
Foram relatados casos de hepatotoxicidade aguda, incluindo casos pouco frequentes de insuficiência hepática aguda, com fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX). Esses eventos podem fazer parte do espectro do DRESS ou podem ocorrer isoladamente. Outras manifestações comuns incluem icterícia, hepatomegalia, níveis séricos elevados de transaminase, leucocitose e eosinofilia. O curso clínico da hepatotoxicidade aguda por fenitoína varia de recuperação imediata a resultados fatais. Nestes doentes com hepatotoxicidade aguda, CEREBYX deve ser imediatamente interrompido e não re-administrado.
Complicações hematopoiéticas
Complicações hematopoiéticas, algumas fatais, foram ocasionalmente relatadas em associação com a administração de fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX). Estes incluíram trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitose e pancitopenia com ou sem supressão da medula óssea.
Houve vários relatos que sugeriram uma relação entre fenitoína e o desenvolvimento de linfadenopatia (local ou generalizada), incluindo hiperplasia benigna dos linfonodos, pseudolinfoma, linfoma e doença de Hodgkin. Embora uma relação de causa e efeito não tenha sido estabelecida, a ocorrência de linfadenopatia indica a necessidade de diferenciar essa condição de outros tipos de patologia linfonodal. O envolvimento dos linfonodos pode ocorrer com ou sem sintomas e sinais semelhantes ao VESTIDO
Em todos os casos de linfadenopatia, é indicada a observação de acompanhamento por um período prolongado e devem ser feitos todos os esforços para alcançar o controle convulsivo usando medicamentos antiepiléticos alternativos.
Distúrbios sensoriais
Queima grave, coceira e / ou parestesia foram relatadas por 7 de 16 voluntários normais administrados IV CEREBYX na dose de 1200 mg de PE na taxa máxima de administração (150 mg de PE / min). O grave distúrbio sensorial durou de 3 a 50 minutos em 6 desses indivíduos e por 14 horas no sétimo sujeito. Em alguns casos, distúrbios sensoriais mais leves persistiram por até 24 horas. A localização do desconforto variou entre os indivíduos com a virilha mencionada com mais frequência como uma área de desconforto. Em uma coorte separada de 16 voluntários normais (recebidos em 2 outros estudos) que receberam IV CEREBYX na dose de 1200 mg de PE na taxa máxima de administração (150 mg de PE / min), nenhum sofreu distúrbios graves, mas o mais experimentou leve a moderada coceira ou formigamento. Os pacientes administraram CEREBYX em doses de Espera-se que 20 mg de PE / kg a 150 mg de PE / min experimentem desconforto de algum grau. A ocorrência e a intensidade do desconforto podem ser diminuídas diminuindo ou interrompendo temporariamente a infusão. O efeito da infusão contínua inalterada na presença dessas sensações é desconhecido. Nenhuma sequência permanente foi relatada até o momento. A base farmacológica para esses fenômenos sensoriais positivos é desconhecida, mas outros medicamentos para éster de fosfato, que fornecem cargas menores de fosfato, foram associados à queima, coceira e / ou formigamento predominantemente na área da virilha.
Toxicidade local (incluindo síndrome da luva roxa)
Edema, descoloração e dor distal ao local da injeção (descrita como "síndrome das luvas roxas") também foram relatados após a injeção intravenosa periférica de CEREBYX. Isso pode ou não estar associado ao extravasamento. A síndrome pode não se desenvolver por vários dias após a injeção.
Carga de fosfato
A carga de fosfato fornecida pelo CEREBYX (0,0037 mmol de fosfato / mg de PE CEREBYX) deve ser considerada no tratamento de pacientes que necessitam de restrição de fosfato, como aqueles com insuficiência renal grave.
Doença renal ou hepática ou hipoalbuminemia
Como a fração de fenitoína não ligada (o metabolito ativo do CEREBYX) é aumentada em pacientes com doença renal ou hepática ou naqueles com hipoalbuminemia, o monitoramento dos níveis séricos de fenitoína deve ser baseado na fração não ligada nesses pacientes. Após administração IV em pacientes com doença renal e / ou hepática, ou naqueles com hipoalbuminemia, a depuração da fosfenitoína com fenitoína pode ser aumentada sem um aumento semelhante na depuração da fenitoína. Isso tem o potencial de aumentar a frequência e a gravidade dos eventos adversos.
Exacerbação da porfiria
Tendo em vista relatos isolados associando fenitoína (o metabólito ativo de CEREBYX) à exacerbação da porfiria, deve-se ter cautela ao usar CEREBYX em pacientes que sofrem desta doença.
Teratogenicidade e outros danos ao recém-nascido
CEREBYX pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. A exposição pré-natal à fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX) pode aumentar os riscos de malformações congênitas e outros resultados adversos do desenvolvimento.
Frequências aumentadas das principais malformações (como fendas orofaciais e defeitos cardíacos) e anormalidades características da síndrome da hidantoína fetal, incluindo crânio dismórfico e características faciais, hipoplasia de unhas e dígitos, anormalidades de crescimento (incluindo microcefalia) e déficits cognitivos, foram relatados entre crianças nascidas de mulheres epilépticas que tomaram fenitoína isoladamente ou em combinação com outras drogas antiepilépticas durante a gravidez. Houve vários casos relatados de malignidades, incluindo neuroblastoma.
Um distúrbio hemorrágico potencialmente fatal relacionado à diminuição dos níveis de fatores de coagulação dependentes de vitamina K pode ocorrer em recém-nascidos expostos à fenitoína no útero Essa condição induzida por drogas pode ser evitada com a administração de vitamina K para a mãe antes do parto e para o neonato após o nascimento.
Metabolizadores lentos de fenitoína
Uma pequena porcentagem de indivíduos que foram tratados com fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX) demonstrou metabolizar o medicamento lentamente. O metabolismo lento pode ser causado pela disponibilidade limitada de enzimas e falta de indução; parece ser determinado geneticamente. Se surgirem sinais precoces de toxicidade do sistema nervoso central (SNC) relacionado à dose, os níveis séricos devem ser verificados imediatamente.
Hiperglicemia
Foi relatada hiperglicemia, resultante do efeito inibitório da fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX) na liberação de insulina. A fenitoína também pode aumentar as concentrações séricas de glicose em pacientes diabéticos.
Níveis de fenitoína sérica acima da faixa terapêutica
Os níveis séricos de fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX) sustentados acima da faixa terapêutica podem produzir estados confusionais referidos como "delírio", "psicose" ou "encefalopatia" ou raramente disfunção cerebelar irreversível e / ou atrofia cerebelar. Consequentemente, ao primeiro sinal de toxicidade aguda, os níveis séricos devem ser imediatamente verificados. A redução da dose de CEREBYX é indicada se os níveis séricos forem excessivos; se os sintomas persistirem, a administração de CEREBYX deve ser interrompida.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Carcinogênese
O potencial carcinogênico da fosfenitoína não foi avaliado. Em estudos de carcinogenicidade, a fenitoína (metabolito ativo da fosfenitoína) foi administrada na dieta a camundongos (10, 25 ou 45 mg / kg / dia) e ratos (25, 50 ou 100 mg / kg / dia) por 2 anos. As incidências de tumores hepatocelulares aumentaram em camundongos machos e fêmeas na dose mais alta. Não foram observados aumentos na incidência de tumores em ratos. As doses mais altas testadas nesses estudos foram associadas a níveis plasmáticos máximos de fenitoína abaixo das concentrações terapêuticas humanas.
Em estudos de carcinogenicidade relatados na literatura, a fenitoína foi administrada na dieta por 2 anos em doses de até 600 ppm (aproximadamente 90 mg / kg / dia) a camundongos e até 2400 ppm (aproximadamente 120 mg / kg / dia) a ratos. As incidências de tumores hepatocelulares aumentaram em camundongos fêmeas, exceto a dose mais baixa testada. Não foram observados aumentos na incidência de tumores em ratos.
Mutagênese
Foi observado um aumento nas aberrações cromossômicas estruturais em células pulmonares de hamster chinês V79 cultivadas expostas à fosfenitoína na presença de ativação metabólica. Nenhuma evidência de mutagenicidade foi observada em bactérias (teste de Ames) ou células pulmonares de hamster chinês in vitro, e nenhuma evidência de atividade clastogênica foi observada em um in vivo ensaio de micronúcleo da medula óssea do rato.
Compromisso de fertilidade
A fosfenitoína foi administrada a ratos machos e fêmeas durante o acasalamento e continuando nas fêmeas durante a gestação e lactação em doses de 50 mg de PE / kg ou mais. Não foram observados efeitos na fertilidade em homens. Nas mulheres, foram observados ciclos estrais alterados, acasalamento tardio, comprimento de gestação prolongado e toxicidade no desenvolvimento em todas as doses, associadas à toxicidade materna. A dose mais baixa testada é de aproximadamente 40% da dose máxima de carga humana em mg / m2 base.
Use em populações específicas
Gravidez
Registro de Exposição à Gravidez
Existe um registro de exposição à gravidez que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas a antiepiléticos medicamentos (AEDs), como CEREBYX, durante a gravidez. Os médicos são aconselhados a recomendar essa gravidez pacientes que tomam CEREBYX se matriculam no Registro de Gravidez de Medicamentos Antiepiléticos da América do Norte (NAAED). Isso pode ser feito ligando para o número gratuito 1-888-233-2334 e deve ser feito pelos próprios pacientes. Informações sobre o registro também podem ser encontradas no site http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Resumo do risco
Em humanos, a exposição pré-natal à fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX) pode aumentar os riscos de malformações congênitas e outros resultados adversos do desenvolvimento. A exposição pré-natal à fenitoína está associada a um aumento da incidência de malformações graves, incluindo fendas orofaciais e defeitos cardíacos. Além disso, a síndrome da hidantoína fetal, um padrão de anormalidades, incluindo crânio dismórfico e características faciais, hipoplasia de unhas e dígitos, anormalidades de crescimento (incluindo microcefalia) e déficits cognitivos foram relatados entre crianças nascidas de mulheres epilépticas que tomaram fenitoína isoladamente ou em combinação com outras drogas antiepilépticas durante a gravidez. Houve vários casos relatados de malignidades, incluindo neuroblastoma, em crianças cujas mães receberam fenitoína durante a gravidez.
A administração de fenitoína em animais prenhes resultou em um aumento da incidência de malformações fetais e outras manifestações de toxicidade no desenvolvimento (incluindo morte embrionária, comprometimento do crescimento e anormalidades comportamentais) em várias espécies em doses clinicamente relevantes.
Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e de aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente. O risco de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido.
Considerações clínicas
Risco materno associado à doença
Pode ocorrer um aumento na frequência de crises durante a gravidez devido à farmacocinética alterada da fenitoína. A medição periódica das concentrações séricas de fenitoína pode ser valiosa no manejo de mulheres grávidas como um guia para o ajuste adequado da dose. No entanto, a restauração pós-parto da dose original provavelmente será indicada.
Reações adversas fetais / neonatais
Um distúrbio hemorrágico potencialmente fatal relacionado à diminuição dos níveis de fatores de coagulação dependentes de vitamina K pode ocorrer em recém-nascidos expostos à fenitoína no útero Essa condição induzida por drogas pode ser evitada com a administração de vitamina K para a mãe antes do parto e para o neonato após o nascimento.
Dados
Dados humanos
As metanálises usando dados de estudos e registros observacionais publicados estimaram um risco aproximadamente 2,4 vezes maior para qualquer malformação grave em crianças com exposição pré-natal à fenitoína em comparação aos controles. Foi relatado um risco aumentado de defeitos cardíacos, fendas faciais e hipoplasia digital. A síndrome da hidantoína fetal é um padrão de anomalias congênitas, incluindo anomalias craniofaciais, hipoplasia de unhas e digitais, deficiência de crescimento de início pré-natal e deficiências neurodesenvolvimentais.
Dados de animais
A administração de fenitoína em ratos, coelhos e camundongos prenhes durante a organogênese resultou em morte embriofetal, malformações fetais e diminuição do crescimento fetal. Malformações (incluindo anormalidades craniofaciais, cardiovasculares, neurais, membros e dígitos) foram observadas em ratos, coelhos e camundongos em doses tão baixas quanto 100, 75 e 12,5 mg / kg, respectivamente.
Aleitamento
Resumo do risco
Não se sabe se a fosfenitoína é secretada no leite humano. Após a administração de fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX), a fenitoína é secretada no leite humano. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de CEREBYX e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado de CEREBYX ou da condição materna subjacente.
Uso pediátrico
CEREBYX está indicado no tratamento do epilepticus generalizado do status tônico-clônico e na prevenção e tratamento de convulsões que ocorrem durante a neurocirurgia em todas as faixas etárias pediátricas. Como a administração intravenosa rápida de CEREBYX aumenta o risco de reações cardiovasculares adversas, a taxa de administração não deve exceder 2 mg de PE / kg / min (ou 150 mg de PE / min, o que for mais lento) em pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Não foram realizados estudos sistemáticos em pacientes geriátricos. A depuração da fenitoína tende a diminuir com o aumento da idade. Dosagem mais baixa ou menos frequente pode ser necessária.
Compromisso renal e / ou hepático, ou hipoalbuminemia
O fígado é o local da biotransformação. Pacientes com insuficiência hepática, pacientes idosos ou gravemente doentes podem apresentar toxicidade precoce.
Como a fração de fenitoína não ligada (o metabolito ativo do CEREBYX) é aumentada em pacientes com doença renal ou hepática ou naqueles com hipoalbuminemia, o monitoramento dos níveis séricos de fenitoína deve ser baseado na fração não ligada nesses pacientes.
Após administração IV em pacientes com doença renal e / ou hepática, ou naqueles com hipoalbuminemia, a depuração da fosfenitoína com fenitoína pode ser aumentada sem um aumento semelhante na depuração da fenitoína. Isso tem o potencial de aumentar a frequência e a gravidade dos eventos adversos.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
As seguintes reações adversas graves são descritas em outras partes da rotulagem :
- Risco cardiovascular associado à infusão rápida
- Retirada Apreensão precipitada, status Epilepticus
- Reações dermatológicas graves
- Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) / hipersensibilidade multiorgan
- Hipersensibilidade
- Lesão hepática
- Complicações hematopoiéticas
- Distúrbios sensoriais
- Toxicidade local (incluindo síndrome da luva roxa)
- Exacerbação de Porphyria
- Teratogenicidade e outros danos ao recém-nascido
- Hiperglicemia
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
As reações clínicas adversas mais importantes causadas pelo uso IV de CEREBYX ou fenitoína são colapso cardiovascular e / ou depressão do SNC. A hipotensão pode ocorrer quando um dos medicamentos é administrado rapidamente pela via IV. A taxa de administração é muito importante; para CEREBYX, não deve exceder 150 mg de PE / min. As reações adversas mais comumente observadas com o uso de CEREBYX em ensaios clínicos foram nistagmo, tontura, prurido, sonolência e ataxia. Com uma exceção, essas reações são comumente associadas à administração de fenitoína IV. O prurido, no entanto, foi visto com muito mais frequência após a administração do CEREBYX e ocorreu com mais frequência com a administração do IV CEREBYX do que com a administração do IM CEREBYX. Essas reações foram relacionadas à dose e à taxa; a maioria dos pacientes alertas (41 de 64; 64%) administrou doses ≥15 mg de PE / kg a 150 mg de PE / min experimentou algum desconforto. Essas sensações, geralmente descritas como prurido, queimação ou formigamento, geralmente não estavam no local de infusão. A localização do desconforto variou com a virilha mencionada com mais frequência como local de envolvimento. A parestesia e o prurido foram eventos transitórios que ocorreram alguns minutos após o início da infusão e geralmente foram resolvidos dentro de 10 minutos após a conclusão da infusão de CEREBYX. Alguns pacientes apresentaram sintomas por horas. Essas reações não aumentaram em gravidade com a administração repetida. Eventos adversos simultâneos ou alterações laboratoriais clínicas sugerindo um processo alérgico não foram observados. Aproximadamente 2% dos 859 pacientes que receberam CEREBYX em ensaios clínicos de pré-comercialização interromperam o tratamento devido a um evento adverso. Os eventos adversos mais comumente associados à retirada foram prurido (0,5%), hipotensão (0,3%) e bradicardia (0,2%).
Dose e dependência de taxas de reações adversas após IV CEREBYX
A incidência de reações adversas tendeu a aumentar à medida que a dose e a taxa de infusão aumentavam. Em particular, em doses de ≥15 mg de PE / kg e taxas ≥150 mg de PE / min, prurido transitório, zumbido, nistagmo, sonolência e ataxia ocorreram 2 a 3 vezes mais frequentemente do que em doses ou taxas mais baixas.
Incidência em ensaios clínicos controlados
Todos os eventos adversos foram registrados durante os ensaios pelos pesquisadores clínicos usando terminologia de sua própria escolha. Tipos semelhantes de eventos foram agrupados em categorias padronizadas usando a terminologia modificada do dicionário COSTART. Essas categorias são usadas nas tabelas e listagens abaixo, com as frequências representando a proporção de indivíduos expostos ao CEREBYX ou terapia comparativa.
Incidência em ensaios clínicos controlados - Administração IV a pacientes adultos com epilepsia ou pacientes neurocirúrgicos :
A Tabela 1 lista as reações adversas que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com CEREBYX IV na dose e taxa máximas em um ensaio clínico controlado randomizado, duplo-cego e controlado, em que as taxas de administração de fenitoína e CEREBYX resultariam em exposição sistêmica equivalente à fenitoína.
TABELA 1. Incidência de reação adversa após administração intravenosa na dose máxima e taxa para pacientes adultos com epilepsia ou pacientes neurocirúrgicos
(Eventos em pelo menos 2% dos pacientes tratados com CEREBYX)
SISTEMA DE CORPO Evento adverso |
IM CEREBYX N = 90 |
Fenitoína oral1 N = 22 |
CORPO COMO UM TODO | ||
Dor pélvica | 4 | 0 |
Astenia | 2 | 0 |
Dor nas costas | 2 | 0 |
Dor de cabeça | 2 | 5 |
CARDIOVASCULAR | ||
Hipotensão | 8 | 9 |
Vasodilatação | 6 | 5 |
Taquicardia | 2 | 0 |
DIGESTIVO | ||
Náusea | 9 | 14 |
Transtorno da língua | 4 | 0 |
Boca seca | 4 | 5 |
Vômitos | 2 | 9 |
NERVOUS | ||
Nistagmo | 44 | 59 |
Tontura | 31 | 27 |
Sonolência | 20 | 27 |
Ataxia | 11 | 18 |
Estupor | 8 | 5 |
Incoordenação | 4 | 5 |
Parestesia | 4 | 0 |
Síndrome extrapiramidal | 4 | 0 |
Tremor | 3 | 9 |
Agitação | 3 | 0 |
Hipestesia | 2 | 9 |
Disarthria | 2 | 0 |
Vertigem | 2 | 0 |
Edema cerebral | 2 | 5 |
PELE E APENDAGENS | ||
Prurido | 49 | 5 |
SENTIDOS ESPECIAIS | ||
Zumbido | 9 | 9 |
Diplopia | 3 | 0 |
Proversão de sabor | 3 | 0 |
Ambliopia | 2 | 9 |
Surdez | 2 | 0 |
1 O estudo não foi desenvolvido para avaliar a segurança comparativa. |
Incidência em ensaios clínicos - Administração IV a pacientes pediátricos com epilepsia ou pacientes neurocirúrgicos :
A incidência geral de reações adversas e os tipos de reações adversas observadas foram semelhantes entre crianças e adultos tratados com CEREBYX. Em um rótulo aberto, segurança, tolerabilidade, e estudo farmacocinético da fosfenitoína em indivíduos pediátricos (neona até os 16 anos) as seguintes reações adversas ocorreram a uma frequência de pelo menos 5% em 96 indivíduos tratados com CEREBYX intravenoso: vômito (21%) nistagmo (18%) ataxia (10%) febre (8%) nervosismo (7%) prurido (6%) sonolência (6%) hipotensão (5%) e precipitado (5%).
Incidência em ensaios controlados - Administração IM a pacientes adultos com epilepsia :
A Tabela 2 lista as reações adversas que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com CEREBYX em um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado de pacientes adultos com epilepsia que receberam IM CEREBYX substituído por fenitoína oral ou fenitoína oral contínua. Ambos os tratamentos foram administrados por 5 dias.
TABELA 2. Incidência de reação adversa após a substituição do IM CEREBYX por fenitoína oral em pacientes adultos com epilepsia (eventos em pelo menos 2% dos pacientes tratados com CEREBYX)
SISTEMA DE CORPO Evento adverso |
IM CEREBYX N = 179 |
Fenitoína oral1 N = 61 |
CORPO COMO UM TODO | ||
Dor de cabeça | 9 | 5 |
Astenia | 9 | 3 |
DIGESTIVO | ||
Náusea | 5 | 0 |
Vômitos | 3 | 0 |
HEMATOLÓGICO E LINFÁTICO | ||
Ecquimose | 7 | 5 |
NERVOUS | ||
Nistagmo | 15 | 8 |
Tremor | 10 | 13 |
Ataxia | 8 | 8 |
Incoordenação | 8 | 5 |
Sonolência | 7 | 10 |
Tontura | 5 | 3 |
Parestesia | 4 | 3 |
Reflexos diminuídos | 3 | 5 |
PELE E APENDAGENS | ||
Prurido | 3 | 0 |
1 O estudo não foi desenvolvido para avaliar a segurança comparativa. |
Eventos adversos durante ensaios clínicos em pacientes adultos e pediátricos
CEREBYX foi administrado a aproximadamente 900 indivíduos durante os ensaios clínicos. Os eventos adversos vistos pelo menos duas vezes estão listados a seguir, exceto aqueles já incluídos nas tabelas e listagens anteriores. Os eventos são classificados ainda nas categorias de sistemas corporais e enumerados em ordem decrescente de frequência usando as seguintes definições: eventos adversos frequentes são definidos como aqueles que ocorrem em mais de 1/100 indivíduos; eventos adversos pouco frequentes são aqueles que ocorrem em 1/100 a 1/1000 indivíduos.
Corpo como um todo : Frequente: febre, reação no local da injeção, infecção, calafrios, edema facial, dor no local da injeção; Frequente: sepse, inflamação no local da injeção, edema no local da injeção, hemorragia no local da injeção, síndrome da gripe, mal-estar, edema generalizado, choque, reação de fotosensibilidade, caquexia, criptococose.
Cardiovascular: Frequente: hipertensão; Frequente: parada cardíaca, enxaqueca, síncope, hemorragia cerebral, palpitações, bradicardia sinusal, vibração atrial, bloqueio de ramo, cardiomegalia, infarto cerebral, hipotensão postural, embolia pulmonar, prolongamento do intervalo QT, tromboflebite, extrassístoles ventriculares, insuficiência cardíaca congestiva.
Digestivo: Frequente: constipação; Frequente: dispepsia, diarréia, anorexia, hemorragia gastrointestinal, aumento da salivação, testes de função hepática anormais, tenesmo, edema da língua, disfagia, flatulência, gastrite, íleo.
Endócrino: Frequente: diabetes insipidus.
Hematológico e Linfático: Frequente: trombocitopenia, anemia, leucocitose, cianose, anemia hipocrômica, leucopenia, linfadenopatia, petéquias.
Anormalidade em testes laboratoriais : A fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX) pode causar níveis séricos aumentados de glicose e fosfatase alcalina.
Metabólico e Nutricional : Frequente: hipocalemia ; Frequente: hiperglicemia, hipofosfatemia, alcalose, acidose, desidratação, hipercalemia, cetose.
Músculo-esquelético: Frequente: miastenia; Frequente: miopatia, cãibras nas pernas, artralgia, mialgia.
Nervoso: Frequente: reflexos aumentados, distúrbio da fala, disartria, hipertensão intracraniana, pensamento anormal, nervosismo ; Frequente: confusão, espasmos, Babinski assina positivo, parestesia circunoral, hemiplegia, hipotonia, convulsão, síndrome extrapiramidal, insônia, meningite, despersonalização, SNC depressão, depressão, hipocinésia, hipercinesia, paralisia, psicose, afasia, instabilidade emocional, coma, hiperestesia, mioclonia, transtorno de personalidade, síndrome cerebral aguda, encefalite, hematoma subdural, encefalopatia, hostilidade, acatisia, amnésia, neurose.
Respiratório: Frequente: pneumonia; Frequente: faringite, sinusite, hiperventilação, rinite, apneia, pneumonia por aspiração, asma, dispnéia, atelectasia, tosse aumentada, escarro aumentado, epistaxe, hipóxia, pneumotórax, hemoptise, bronquite.
Pele e apêndices: Frequente: erupção cutânea; Frequente: erupção cutânea maculopapular, urticária, sudorese, descoloração da pele, dermatite de contato, erupção cutânea pustular, nódulo cutâneo.
Sentidos especiais : Frequente: defeito no campo visual, dor ocular, conjuntivite, fotofobia, hiperacusia, midríase, parosmia, dor de ouvido, perda de paladar.
Urogenital : Frequente: retenção urinária, oligúria, disúria, vaginite, albuminúria, edema genital, insuficiência renal, poliúria, dor uretral, incontinência urinária, monilíase vaginal.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de fosfenitoína. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Corpo como um todo : Anafilaxia
Anormalidade em testes laboratoriais : Fenitoína ou CEREBYX podem diminuir as concentrações séricas de T4. Também pode produzir valores abaixo do normal para testes de dexametasona ou metirapona. A fenitoína também pode causar níveis séricos aumentados de gama glutamil transpeptidase (GGT).
Distúrbios do sistema nervoso: Discinesia
INTERAÇÕES DE DROGAS
A fosfenitoína está extensivamente ligada às proteínas plasmáticas humanas. Drogas altamente ligadas à albumina podem aumentar a fração não ligada de fosfenitoína. Embora não se saiba se isso pode resultar em efeitos clinicamente significativos, recomenda-se cautela ao administrar CEREBYX com outros medicamentos que se ligam significativamente à albumina sérica. Espera-se que as interações medicamentosas mais significativas após a administração de CEREBYX ocorram com medicamentos que interagem com a fenitoína. A fenitoína está extensivamente ligada às proteínas plasmáticas séricas e é propensa a deslocamentos competitivos. A fenitoína é metabolizada pelas enzimas hepáticas do citocromo P450 CYP2C9 e CYP2C19 e é particularmente suscetível a interações inibitórias com medicamentos porque está sujeita a metabolismo saturável. A inibição do metabolismo pode produzir aumentos significativos nas concentrações circulantes de fenitoína e aumentar o risco de toxicidade do medicamento. O monitoramento dos níveis séricos de fenitoína é recomendado quando se suspeita de interação medicamentosa.
A fenitoína ou CEREBYX é um potente indutor de enzimas hepáticas metabolizadoras de drogas.
Drogas que afetam a fenitoína ou o CEREBYX
A Tabela 3 inclui interações medicamentosas que ocorrem comumente que afetam as concentrações de fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX). No entanto, esta lista não pretende ser inclusiva ou abrangente. Informações individuais sobre prescrição de medicamentos relevantes devem ser consultadas.
A adição ou retirada desses agentes em pacientes em terapia com fenitoína pode exigir um ajuste da dose de fenitoína para alcançar o resultado clínico ideal.
Quadro 3. Drogas que afetam as concentrações de fenitoína
Agente de interação | Exemplos |
Medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de fenitoína | |
Drogas antiepilépticas | Etosuximida, felbamato, oxcarbazepina, metsuximida, topiramato |
Azoles | Fluconazol, cetoconazol, itraconazol, miconazol, voriconazol |
Agentes antineoplásicos | Capecitabina, fluorouracil |
Antidepressivos | Fluoxetina, fluvoxamina, sertralina |
Agentes redutores de ácido gástrico | H2 antagonistas (cimetidina), omeprazol |
Sulfonamidas | Sulfametizol, sulfapenazol, sulfadiazina, sulfametoxazoletrimetoprim |
De outros | Ingestão aguda de álcool, amiodarona, cloranfenicol, clordiazepóxido, dissulfiram, estrogênio, fluvastatina, isoniazida, metilfenidato, fenotiazinas, salicilatos, ticlopidina, tolbutamida, trazodona, varfarina |
Medicamentos que podem diminuir os níveis séricos de fenitoína | |
Agentes antineoplásicos geralmente em combinação | Bleomicina, carboplatina, cisplatina, doxorrubicina, metotrexato |
Agentes antivirais | Fosamprenavir, nelfinavir, ritonavir |
Drogas antiepilépticas | Carbamazepina, vigabatrina |
De outros | Abuso crônico de álcool, diazepam, diazóxido, ácido fólico, reserpina, rifampicina, St. Erva de Johna teofilina |
Medicamentos que podem aumentar ou diminuir os níveis séricos de fenitoína | |
Drogas antiepilépticas | Fenobarbital, valproato de sódio, ácido valpróico |
a A potência de indução de St. O mosto de John pode variar amplamente com base na preparação. |
Drogas afetadas pela fenitoína ou pelo CEREBYX
A Tabela 4 inclui interações medicamentosas comumente afetadas pela fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX). No entanto, esta lista não pretende ser inclusiva ou abrangente. As inserções individuais de pacotes de medicamentos devem ser consultadas. A adição ou retirada de fenitoína durante a terapia concomitante com esses agentes pode exigir o ajuste da dose desses agentes para alcançar o resultado clínico ideal.
Tabela 4: Drogas afetadas pela fenitoína
Agente de interação | Exemplos |
Medicamentos cuja eficácia é prejudicada pela fenitoína | |
Azoles | Fluconazol, cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol |
Agentes antineoplásicos | Irinotecano, paclitaxel, teniposídeo |
Delavirdine | A fenitoína pode reduzir substancialmente as concentrações de delavirdina. Isso pode levar à perda de resposta virológica e possível resistência. |
Agentes bloqueadores neuromusculares | Cisatracurium, pancuronium, rocurônio e vecurônio: ocorreu resistência à ação de bloqueio neuromuscular dos agentes bloqueadores neuromusculares não despolarizantes em pacientes com fenitoína administrada cronicamente. Se a fenitoína tem ou não o mesmo efeito em outros agentes não despolarizantes é desconhecida. Prevenção ou Gerenciamento : Os pacientes devem ser monitorados de perto para uma recuperação mais rápida do bloqueio neuromuscular do que o esperado, e os requisitos de taxa de infusão podem ser maiores. |
Varfarina | Respostas aumentadas e diminuídas de PT / INR foram relatadas quando a fenitoína é co-administrada com varfarina. |
De outros | Corticosteróides, doxiciclina, estrogênios, furosemida, contraceptivos orais, paroxetina, quinidina, rifampicina, sertralina, teofilina e vitamina D |
Medicamentos cujo nível é diminuído pela fenitoína | |
Drogas antiepilépticasa | Carbamazepina, felbamato, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina |
Agentes antilipidêmicos | Atorvastatina, fluvastatina, sinvastatina |
Agentes antivirais | Efavirenz, lopinavir / ritonavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir Fosamprenavir: fenitoína quando administrada apenas com fosamprenavir pode diminuir a concentração de amprenavir, o metabolito ativo. A fenitoína, quando administrada com a combinação de fosamprenavir e ritonavir, pode aumentar a concentração de amprenavir |
Bloqueadores de canais de cálcio | Nifedipina, nimodipina, nisoldipina, verapamil |
De outros | Albendazol (diminui o metabolito ativo), clorpropamida, clozapina, ciclosporina, digoxina, disopiramida, ácido fólico, metadona, mexiletina, praziquantel, quetiapina |
a O efeito da fenitoína nos níveis séricos de fenobarbital, ácido valpróico e valproato de sódio é imprevisível |
Interações medicamentosas / laboratoriais
Deve-se tomar cuidado ao usar métodos imunanalíticos para medir as concentrações séricas de fenitoína após a administração de CEREBYX.
Registro de Exposição à Gravidez
Existe um registro de exposição à gravidez que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas a antiepiléticos medicamentos (AEDs), como CEREBYX, durante a gravidez. Os médicos são aconselhados a recomendar essa gravidez pacientes que tomam CEREBYX se matriculam no Registro de Gravidez de Medicamentos Antiepiléticos da América do Norte (NAAED). Isso pode ser feito ligando para o número gratuito 1-888-233-2334 e deve ser feito pelos próprios pacientes. Informações sobre o registro também podem ser encontradas no site http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Resumo do risco
Em humanos, a exposição pré-natal à fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX) pode aumentar os riscos de malformações congênitas e outros resultados adversos do desenvolvimento. A exposição pré-natal à fenitoína está associada a um aumento da incidência de malformações graves, incluindo fendas orofaciais e defeitos cardíacos. Além disso, a síndrome da hidantoína fetal, um padrão de anormalidades, incluindo crânio dismórfico e características faciais, hipoplasia de unhas e dígitos, anormalidades de crescimento (incluindo microcefalia) e déficits cognitivos foram relatados entre crianças nascidas de mulheres epilépticas que tomaram fenitoína isoladamente ou em combinação com outras drogas antiepilépticas durante a gravidez. Houve vários casos relatados de malignidades, incluindo neuroblastoma, em crianças cujas mães receberam fenitoína durante a gravidez.
A administração de fenitoína em animais prenhes resultou em um aumento da incidência de malformações fetais e outras manifestações de toxicidade no desenvolvimento (incluindo morte embrionária, comprometimento do crescimento e anormalidades comportamentais) em várias espécies em doses clinicamente relevantes.
Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e de aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente. O risco de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido.
Considerações clínicas
Risco materno associado à doença
Pode ocorrer um aumento na frequência de crises durante a gravidez devido à farmacocinética alterada da fenitoína. A medição periódica das concentrações séricas de fenitoína pode ser valiosa no manejo de mulheres grávidas como um guia para o ajuste adequado da dose. No entanto, a restauração pós-parto da dose original provavelmente será indicada.
Reações adversas fetais / neonatais
Um distúrbio hemorrágico potencialmente fatal relacionado à diminuição dos níveis de fatores de coagulação dependentes de vitamina K pode ocorrer em recém-nascidos expostos à fenitoína no útero Essa condição induzida por drogas pode ser evitada com a administração de vitamina K para a mãe antes do parto e para o neonato após o nascimento.
Dados
Dados humanos
As metanálises usando dados de estudos e registros observacionais publicados estimaram um risco aproximadamente 2,4 vezes maior para qualquer malformação grave em crianças com exposição pré-natal à fenitoína em comparação aos controles. Foi relatado um risco aumentado de defeitos cardíacos, fendas faciais e hipoplasia digital. A síndrome da hidantoína fetal é um padrão de anomalias congênitas, incluindo anomalias craniofaciais, hipoplasia de unhas e digitais, deficiência de crescimento de início pré-natal e deficiências neurodesenvolvimentais.
Dados de animais
A administração de fenitoína em ratos, coelhos e camundongos prenhes durante a organogênese resultou em morte embriofetal, malformações fetais e diminuição do crescimento fetal. Malformações (incluindo anormalidades craniofaciais, cardiovasculares, neurais, membros e dígitos) foram observadas em ratos, coelhos e camundongos em doses tão baixas quanto 100, 75 e 12,5 mg / kg, respectivamente.
As seguintes reações adversas graves são descritas em outras partes da rotulagem :
- Risco cardiovascular associado à infusão rápida
- Retirada Apreensão precipitada, status Epilepticus
- Reações dermatológicas graves
- Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) / hipersensibilidade multiorgan
- Hipersensibilidade
- Lesão hepática
- Complicações hematopoiéticas
- Distúrbios sensoriais
- Toxicidade local (incluindo síndrome da luva roxa)
- Exacerbação de Porphyria
- Teratogenicidade e outros danos ao recém-nascido
- Hiperglicemia
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
As reações clínicas adversas mais importantes causadas pelo uso IV de CEREBYX ou fenitoína são colapso cardiovascular e / ou depressão do SNC. A hipotensão pode ocorrer quando um dos medicamentos é administrado rapidamente pela via IV. A taxa de administração é muito importante; para CEREBYX, não deve exceder 150 mg de PE / min. As reações adversas mais comumente observadas com o uso de CEREBYX em ensaios clínicos foram nistagmo, tontura, prurido, sonolência e ataxia. Com uma exceção, essas reações são comumente associadas à administração de fenitoína IV. O prurido, no entanto, foi visto com muito mais frequência após a administração do CEREBYX e ocorreu com mais frequência com a administração do IV CEREBYX do que com a administração do IM CEREBYX. Essas reações foram relacionadas à dose e à taxa; a maioria dos pacientes alertas (41 de 64; 64%) administrou doses ≥15 mg de PE / kg a 150 mg de PE / min experimentou algum desconforto. Essas sensações, geralmente descritas como prurido, queimação ou formigamento, geralmente não estavam no local de infusão. A localização do desconforto variou com a virilha mencionada com mais frequência como local de envolvimento. A parestesia e o prurido foram eventos transitórios que ocorreram alguns minutos após o início da infusão e geralmente foram resolvidos dentro de 10 minutos após a conclusão da infusão de CEREBYX. Alguns pacientes apresentaram sintomas por horas. Essas reações não aumentaram em gravidade com a administração repetida. Eventos adversos simultâneos ou alterações laboratoriais clínicas sugerindo um processo alérgico não foram observados. Aproximadamente 2% dos 859 pacientes que receberam CEREBYX em ensaios clínicos de pré-comercialização interromperam o tratamento devido a um evento adverso. Os eventos adversos mais comumente associados à retirada foram prurido (0,5%), hipotensão (0,3%) e bradicardia (0,2%).
Dose e dependência de taxas de reações adversas após IV CEREBYX
A incidência de reações adversas tendeu a aumentar à medida que a dose e a taxa de infusão aumentavam. Em particular, em doses de ≥15 mg de PE / kg e taxas ≥150 mg de PE / min, prurido transitório, zumbido, nistagmo, sonolência e ataxia ocorreram 2 a 3 vezes mais frequentemente do que em doses ou taxas mais baixas.
Incidência em ensaios clínicos controlados
Todos os eventos adversos foram registrados durante os ensaios pelos pesquisadores clínicos usando terminologia de sua própria escolha. Tipos semelhantes de eventos foram agrupados em categorias padronizadas usando a terminologia modificada do dicionário COSTART. Essas categorias são usadas nas tabelas e listagens abaixo, com as frequências representando a proporção de indivíduos expostos ao CEREBYX ou terapia comparativa.
Incidência em ensaios clínicos controlados - Administração IV a pacientes adultos com epilepsia ou pacientes neurocirúrgicos :
A Tabela 1 lista as reações adversas que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com CEREBYX IV na dose e taxa máximas em um ensaio clínico controlado randomizado, duplo-cego e controlado, em que as taxas de administração de fenitoína e CEREBYX resultariam em exposição sistêmica equivalente à fenitoína.
TABELA 1. Incidência de reação adversa após administração intravenosa na dose máxima e taxa para pacientes adultos com epilepsia ou pacientes neurocirúrgicos
(Eventos em pelo menos 2% dos pacientes tratados com CEREBYX)
SISTEMA DE CORPO Evento adverso |
IM CEREBYX N = 90 |
Fenitoína oral1 N = 22 |
CORPO COMO UM TODO | ||
Dor pélvica | 4 | 0 |
Astenia | 2 | 0 |
Dor nas costas | 2 | 0 |
Dor de cabeça | 2 | 5 |
CARDIOVASCULAR | ||
Hipotensão | 8 | 9 |
Vasodilatação | 6 | 5 |
Taquicardia | 2 | 0 |
DIGESTIVO | ||
Náusea | 9 | 14 |
Transtorno da língua | 4 | 0 |
Boca seca | 4 | 5 |
Vômitos | 2 | 9 |
NERVOUS | ||
Nistagmo | 44 | 59 |
Tontura | 31 | 27 |
Sonolência | 20 | 27 |
Ataxia | 11 | 18 |
Estupor | 8 | 5 |
Incoordenação | 4 | 5 |
Parestesia | 4 | 0 |
Síndrome extrapiramidal | 4 | 0 |
Tremor | 3 | 9 |
Agitação | 3 | 0 |
Hipestesia | 2 | 9 |
Disarthria | 2 | 0 |
Vertigem | 2 | 0 |
Edema cerebral | 2 | 5 |
PELE E APENDAGENS | ||
Prurido | 49 | 5 |
SENTIDOS ESPECIAIS | ||
Zumbido | 9 | 9 |
Diplopia | 3 | 0 |
Proversão de sabor | 3 | 0 |
Ambliopia | 2 | 9 |
Surdez | 2 | 0 |
1 O estudo não foi desenvolvido para avaliar a segurança comparativa. |
Incidência em ensaios clínicos - Administração IV a pacientes pediátricos com epilepsia ou pacientes neurocirúrgicos :
A incidência geral de reações adversas e os tipos de reações adversas observadas foram semelhantes entre crianças e adultos tratados com CEREBYX. Em um rótulo aberto, segurança, tolerabilidade, e estudo farmacocinético da fosfenitoína em indivíduos pediátricos (neona até os 16 anos) as seguintes reações adversas ocorreram a uma frequência de pelo menos 5% em 96 indivíduos tratados com CEREBYX intravenoso: vômito (21%) nistagmo (18%) ataxia (10%) febre (8%) nervosismo (7%) prurido (6%) sonolência (6%) hipotensão (5%) e precipitado (5%).
Incidência em ensaios controlados - Administração IM a pacientes adultos com epilepsia :
A Tabela 2 lista as reações adversas que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com CEREBYX em um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado de pacientes adultos com epilepsia que receberam IM CEREBYX substituído por fenitoína oral ou fenitoína oral contínua. Ambos os tratamentos foram administrados por 5 dias.
TABELA 2. Incidência de reação adversa após a substituição do IM CEREBYX por fenitoína oral em pacientes adultos com epilepsia (eventos em pelo menos 2% dos pacientes tratados com CEREBYX)
SISTEMA DE CORPO Evento adverso |
IM CEREBYX N = 179 |
Fenitoína oral1 N = 61 |
CORPO COMO UM TODO | ||
Dor de cabeça | 9 | 5 |
Astenia | 9 | 3 |
DIGESTIVO | ||
Náusea | 5 | 0 |
Vômitos | 3 | 0 |
HEMATOLÓGICO E LINFÁTICO | ||
Ecquimose | 7 | 5 |
NERVOUS | ||
Nistagmo | 15 | 8 |
Tremor | 10 | 13 |
Ataxia | 8 | 8 |
Incoordenação | 8 | 5 |
Sonolência | 7 | 10 |
Tontura | 5 | 3 |
Parestesia | 4 | 3 |
Reflexos diminuídos | 3 | 5 |
PELE E APENDAGENS | ||
Prurido | 3 | 0 |
1 O estudo não foi desenvolvido para avaliar a segurança comparativa. |
Eventos adversos durante ensaios clínicos em pacientes adultos e pediátricos
CEREBYX foi administrado a aproximadamente 900 indivíduos durante os ensaios clínicos. Os eventos adversos vistos pelo menos duas vezes estão listados a seguir, exceto aqueles já incluídos nas tabelas e listagens anteriores. Os eventos são classificados ainda nas categorias de sistemas corporais e enumerados em ordem decrescente de frequência usando as seguintes definições: eventos adversos frequentes são definidos como aqueles que ocorrem em mais de 1/100 indivíduos; eventos adversos pouco frequentes são aqueles que ocorrem em 1/100 a 1/1000 indivíduos.
Corpo como um todo : Frequente: febre, reação no local da injeção, infecção, calafrios, edema facial, dor no local da injeção; Frequente: sepse, inflamação no local da injeção, edema no local da injeção, hemorragia no local da injeção, síndrome da gripe, mal-estar, edema generalizado, choque, reação de fotosensibilidade, caquexia, criptococose.
Cardiovascular: Frequente: hipertensão; Frequente: parada cardíaca, enxaqueca, síncope, hemorragia cerebral, palpitações, bradicardia sinusal, vibração atrial, bloqueio de ramo, cardiomegalia, infarto cerebral, hipotensão postural, embolia pulmonar, prolongamento do intervalo QT, tromboflebite, extrassístoles ventriculares, insuficiência cardíaca congestiva.
Digestivo: Frequente: constipação; Frequente: dispepsia, diarréia, anorexia, hemorragia gastrointestinal, aumento da salivação, testes de função hepática anormais, tenesmo, edema da língua, disfagia, flatulência, gastrite, íleo.
Endócrino: Frequente: diabetes insipidus.
Hematológico e Linfático: Frequente: trombocitopenia, anemia, leucocitose, cianose, anemia hipocrômica, leucopenia, linfadenopatia, petéquias.
Anormalidade em testes laboratoriais : A fenitoína (o metabolito ativo do CEREBYX) pode causar níveis séricos aumentados de glicose e fosfatase alcalina.
Metabólico e Nutricional : Frequente: hipocalemia ; Frequente: hiperglicemia, hipofosfatemia, alcalose, acidose, desidratação, hipercalemia, cetose.
Músculo-esquelético: Frequente: miastenia; Frequente: miopatia, cãibras nas pernas, artralgia, mialgia.
Nervoso: Frequente: reflexos aumentados, distúrbio da fala, disartria, hipertensão intracraniana, pensamento anormal, nervosismo ; Frequente: confusão, espasmos, Babinski assina positivo, parestesia circunoral, hemiplegia, hipotonia, convulsão, síndrome extrapiramidal, insônia, meningite, despersonalização, SNC depressão, depressão, hipocinésia, hipercinesia, paralisia, psicose, afasia, instabilidade emocional, coma, hiperestesia, mioclonia, transtorno de personalidade, síndrome cerebral aguda, encefalite, hematoma subdural, encefalopatia, hostilidade, acatisia, amnésia, neurose.
Respiratório: Frequente: pneumonia; Frequente: faringite, sinusite, hiperventilação, rinite, apneia, pneumonia por aspiração, asma, dispnéia, atelectasia, tosse aumentada, escarro aumentado, epistaxe, hipóxia, pneumotórax, hemoptise, bronquite.
Pele e apêndices: Frequente: erupção cutânea; Frequente: erupção cutânea maculopapular, urticária, sudorese, descoloração da pele, dermatite de contato, erupção cutânea pustular, nódulo cutâneo.
Sentidos especiais : Frequente: defeito no campo visual, dor ocular, conjuntivite, fotofobia, hiperacusia, midríase, parosmia, dor de ouvido, perda de paladar.
Urogenital : Frequente: retenção urinária, oligúria, disúria, vaginite, albuminúria, edema genital, insuficiência renal, poliúria, dor uretral, incontinência urinária, monilíase vaginal.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de fosfenitoína. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Corpo como um todo : Anafilaxia
Anormalidade em testes laboratoriais : Fenitoína ou CEREBYX podem diminuir as concentrações séricas de T4. Também pode produzir valores abaixo do normal para testes de dexametasona ou metirapona. A fenitoína também pode causar níveis séricos aumentados de gama glutamil transpeptidase (GGT).
Distúrbios do sistema nervoso: Discinesia
Náusea, vômito, letargia taquicardia, bradicardia, asistole, parada cardíaca, hipotensão, síncope, hipocalcemia, acidose metabólica e morte foram relatadas em casos de superdosagem com fosfenitoína.
A dose letal mediana de fosfenitoína dada Intravenosoly em camundongos e ratos foi de 156 mg de PE / kg e aproximadamente 250 mg de PE / kg, ou cerca de 0,6 e 2 vezes, respectivamente, o máximo dose de carga humana em mg / m². Sinais de toxicidade aguda em animais incluiu ataxia, respiração difícil, ptose e hipoatividade.
Porque CEREBYX é um pró-fármaco de fenitoína, as seguintes informações podem ser úteis. Sintomas iniciais de agudo toxicidade da fenitoína são nistagmo, ataxia e disartria. Outros sinais incluem tremor hiperreflexia, letargia, fala arrastada, náusea, vômito, coma e hipotensão. Disfunção cerebelar irreversível e atrofia têm sido relatado.
Depressão respiratória e sistemas circulatórios leva à morte. Existem variações marcantes entre indivíduos em relação às concentrações plasmáticas de fenitoína em que a toxicidade é ocorre. O nistagmo do olhar lateral geralmente aparece a 20 μg / mL, ataxia a 30 μg / mL, e disartria e letargia aparecem quando a concentração plasmática é mais de 40 μg / mL. No entanto, concentrações de fenitoína tão altas quanto 50 μg / mL foram relatados sem evidência de toxicidade. Até 25 vezes o foi tomada uma dose terapêutica de fenitoína, resultando em concentrações plasmáticas de fenitoína mais de 100 μg / mL, com recuperação completa.
O tratamento não é específico desde então não existe antídoto conhecido para a superdosagem de CEREBYX ou fenitoína. A adequação de os sistemas respiratório e circulatório devem ser cuidadosamente observados e medidas de apoio adequadas empregadas. A hemodiálise pode ser considerada desde a fenitoína não está completamente ligado às proteínas plasmáticas. A transfusão total de troca foi utilizado no tratamento de intoxicação grave em crianças. Em sobredosagem aguda a possibilidade de outros depressores do SNC, incluindo álcool, deve ser aceita mente.
Formato e fosfato são metabolitos da fosfenitoína e, portanto, podem contribuir para sinais de toxicidade após superdosagem. Sinais de toxicidade de formato são semelhantes aos de toxicidade do metanol e estão associadas à acidose metabólica grave do ânion-gap. Grandes quantidades de fosfato, entregues rapidamente, podem causar potencialmente hipocalcemia com parestesia, espasmos musculares e convulsões. Ionizado livre os níveis de cálcio podem ser medidos e, se baixos, usados para orientar o tratamento.
Fosfenitoína
Absorção
Intravenoso:
Quando CEREBYX é administrado por infusão intravenosa, são alcançadas concentrações plasmáticas máximas de fosfenitoína no final da infusão.
Intramuscular:
A fosfenitoína é completamente biodisponível após a administração IM de CEREBYX. As concentrações máximas ocorrem aproximadamente 30 minutos após a dose. As concentrações plasmáticas de fosfenitoína após a administração IM são mais baixas, mas mais sustentadas do que as seguintes à administração IV, devido ao tempo necessário para a absorção de fosfenitoína no local da injeção.
Distribuição
A fosfenitoína está extensivamente ligada (95% a 99%) às proteínas plasmáticas humanas, principalmente a albumina. A ligação às proteínas plasmáticas é saturável, com o resultado de que a porcentagem ligada diminui à medida que as concentrações totais de fosfenitoína aumentam. A fosfenitoína desloca a fenitoína dos locais de ligação às proteínas. O volume de distribuição de fosfenitoína aumenta com a dose e taxa de CEREBYX e varia de 4,3 a 10,8 litros.
Eliminação
A meia-vida de conversão da fosfenitoína em fenitoína é de aproximadamente 15 minutos.
Metabolismo
Após administração parenteral de CEREBYX, a fosfenitoína é convertida em fenitoína anticonvulsivante. O mecanismo de conversão da fosfenitoína não foi determinado, mas as fosfatases provavelmente desempenham um papel importante. A fosfenitoína é metabolizada em fenitoína, fosfato e formato. Para cada mmol de fosfenitoína administrada, é produzido um mmol de fenitoína. A hidrólise da fosfenitoína em fenitoína produz dois metabólitos, fosfato e formaldeído. O formaldeído é subsequentemente convertido em formato, que por sua vez é metabolizado por meio de um mecanismo dependente de folato. Embora o fosfato e o formaldeído (formato) tenham efeitos biológicos potencialmente importantes, esses efeitos geralmente ocorrem em concentrações consideravelmente superiores às obtidas quando o CEREBYX é administrado nas condições de uso recomendadas nesta rotulagem.
Excreção
A fosfenitoína não é excretada na urina.
Fenitoína (após administração CEREBYX)
Em geral, a administração IM de CEREBYX gera concentrações sistêmicas de fenitoína que são semelhantes o suficiente à fenitoína sódica oral para permitir o uso essencialmente intercambiável. A farmacocinética da fosfenitoína após a administração IV de CEREBYX, no entanto, é complexa e quando usada em um ambiente de emergência (por exemplo,., status epilepticus), as diferenças na taxa de disponibilidade de fenitoína podem ser críticas. Portanto, estudos determinaram empiricamente uma taxa de infusão de CEREBYX que fornece uma taxa e extensão da disponibilidade sistêmica de fenitoína semelhante à de uma infusão de 50 mg / min de fenitoína sódica. Uma dose de 15 a 20 mg de PE / kg de CEREBYX infundida em 100 a 150 mg de PE / min produz concentrações plasmáticas de fenitoína livre ao longo do tempo que aproximam as alcançadas quando uma dose equivalente de fenitoína sódica (por exemplo,., DILANTIN parenteral®) é administrado a 50 mg / min.
FIGURA 1. Concentrações médias de fenitoína não ligada ao plasma após administração IV de 1200 mg de PE CEREBYX infundido a 100 mg de PE / min (triângulos) ou 150 mg de PE / min (quadrados) e 1200 mg de Dilantina infundida a 50 mg / min (diamantes) para indivíduos saudáveis (N = 12). O início mostra o curso da hora durante todo o período de amostragem de 96 horas.
Após a administração de doses únicas de CEREBYX IV de 400 a 1200 mg de PE, as concentrações médias máximas totais de fenitoína aumentam proporcionalmente à dose, mas não mudam consideravelmente com as alterações na taxa de infusão. Por outro lado, as concentrações médias máximas de fenitoína não acopladas aumentam com a dose e a taxa.
Absorção
A fosfenitoína é completamente convertida em fenitoína após administração IV, com meia-vida de aproximadamente 15 minutos. A fosfenitoína também é completamente convertida em fenitoína após a administração de IM e as concentrações totais plasmáticas de fenitoína atingem um pico em aproximadamente 3 horas.
Distribuição
A fenitoína é altamente ligada às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina, embora em menor grau que a fosfenitoína.
Na ausência de fosfenitoína, aproximadamente 12% da fenitoína plasmática total não é ligada ao clinicamente faixa de concentração relevante. No entanto, a fosfenitoína desloca a fenitoína dos locais de ligação às proteínas plasmáticas. Isso aumenta a fração de fenitoína não ligada (até 30% não ligada) durante o período necessário conversão de fosfenitoína em fenitoína (aproximadamente 0,5 a 1 hora após a infusão).
Eliminação
Os valores médios totais de meia-vida de fenitoína (12,0 a 28,9 horas) após a administração de CEREBYX nessas doses são semelhantes aos após doses iguais de Dilantina parenteral e tendem a ser maiores com fenitoína plasmática mais alta concentrações.
Metabolismo
A fenitoína derivada da administração de CEREBYX é extensamente metabolizada no fígado pelo citocromo Enzimas P450 CYP2C9 e CYP2C19. O metabolismo hepático da fenitoína é saturável e seguinte administração de doses únicas de CEREBYX IV de 400 a 1200 mg de PE, valores totais e não ligados da AUC da fenitoína aumentar desproporcionalmente com a dose.
Excreção
A fenitoína derivada da administração de CEREBYX é excretada na urina principalmente como 5- (p-hidroxifenil) -5fenil-hidantoína e seu glucuronídeo; pouca fenitoína inalterada (1% a 5% da dose de CEREBYX) é recuperada na urina.