Cedol

Cedol em mono terapia encontra-se indicado nenhum tratamento do cancro da mama metastático em doentes adultos nos quais o tratamento inicial para o cancro da mama metastático falhou e nos quais a terapêutica padrão com antraciclina não está indicada.

O Cedol em associação com gemcitabina está indicado no tratamento inicial de doentes adultos com adenocarcinoma pancreático metastático.

O Cedol em associação com carboplatina encontra-se indicado nenhum tratamento de primeira linha do cancro fazer pulmão de células não pequenas em doentes adultos que não são adequados para cirurgia potencialmente curativa e/ou radioterapia.

Ovário: no tratamento de primeira linha do cancro do ovário, o Cedol está indicado no tratamento de doenças com cancro do ovário avançado ou doença residual (> 1 cm) após laparotomia inicial em associação com cisplatina.

Na quimioterápia de segunda linha do cancro do ovário, o Cedol está indicado no tratamento do cancro do ovário metastático após a ocorrência da terapeutica padrão conto platina.

Mae: nenhum ambiente adjuvante, o Cedol encontra-se indicado nenhum tratamento de doentes com cancro da mama positivo nodular após terapêutica com antraciclina e ciclofosfamida (AC). O tratamento adjuvante com cedol deve ser considerado como uma alternativa à terapêutica avançada com AC.

Cedol é indicado para o tratamento inicial da localmente avançado uo metastático, câncer de mama, em combinação com uma antraciclina em pacientes para os quais antraciclinas terapia é apropriado, ou em combinação com trastuzumab, em pacientes que overexpress HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2) em 3-nível determinado por imunohistoquímica e para quem uma antraciclina não é apropriado.

Como agente único, o Cedol está indicado no tratamento do cancro da mama metastático em dentes que falham ou não estão a utilizar uma terapeutica padrão conto antraciclinas.

Cancro avançado do pulmão de células não pequenas: O Cedol encontra-se indicado em associação com cisplatina não tratamento do cancro fazer pulmão de células não poucas (CPNPC) em doentes que não são adequados para cirurgia potencial e/ou radioteropia.

Sarcoma de Kaposi relacionado com a SIDA: O Cedol está indicado no tratamento de dentes com sarcoma de Kaposi (KS) avançado relacionado com a SIDA, para os quais a terapeutica anterior com antraciclina lipossómica também porque o blog.

O Cedol só deve ser administrado sob a supervisão de um oncologista qualificado em unidades especializadas na administração de agentes citotóxicos. Não deve ser substituído por ou por outras formulações de paclitaxel.

POSOLOGIA

Mae

A dose recomendada de Cedol é de 260 mg / m₂ por via intravenosa durante 30 minutos de 3 em 3 semanas.

Justiça da dose durante o tratamento do cancro da mama

Neutropenia grave (contágio de neutrófilos < 500 células / mm₃ durante uma semana ou mais) ou neuropatia sensorial grave durante a terapêutica com Cedol, uma dose para ciclos subsequentes deve ser corrigida em 220 mg / m₂ ser reduzido. Recomendações de neutropenia grave ou neuropatia sensorial grave, redução adicional da dose para 180 mg / m ₂seja dita. Cedol não deve ser administrado até a contágio de neutrófilos ter recuperado >1500 células / mm₃. Na neuropatia sensorial de 3º grau, suspender o tratamento até resolução para grau 1 ou 2, seguido de redução da dose em todos os ciclos subsequentes.

Adenocarcinoma pancreático

A dose recomendada de Cedol em associação com gemcitabina 125 mg / m₂ por via intravenosa durante 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 de Dada ciclo de 28 dias. A dose simultaneamente recomendada de gemcitabina é de 1000 mg / m₂ por via intravenosa durante 30 minutos imediatamente após a conclusão da administração do Cedol nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias.

Adjustes posológicos durante o tratamento do adenocarcinoma pancreático

Tabela 1: Redução da dose em doentes com adenocarcinoma pancreático

Tabela 2: Alterações da Dose na neutropenia e / ou trombocitopenia no início de um ciclo ou dentro de um ciclo em dias com adenocarcinoma pancreático

Abreviaturas: ANC = contágio absoluto de neutrófilos, WBC = glóbulos brancos

Tabela 3: alterações da Dose novas reacções adversas medicamentosas em doenças com adenocarcinoma pancreático

amamentacao.

< 1500 células / mm₃.

O Cedol não deve ser utilizado em causas com uma solução inicial de neutrófilos < 1. 500 / mm₃ (<1. 000 / mm₃ em dias com SK) no início do tratamento.

O Cedol está contra-indicado durante o pagamento.

em KS, o cedol tambémestá contra-indicado em doentes com doenças concomitantes, graves e não controladas.

O Cedol é uma formulação de paclitaxel com nanopartículas ligadas à albumina que pode apresentar propriedades farmacológicas significativamente diferentes das outras formulações de paclitaxel. Não deve ser substituído por ou por outras formulações de paclitaxel.

Hipersensibilidade

Foram notificados casos raros de reacções de hipersensibilidade graves, incluindo expectativas # muito raros de reacções anafilácticas com desfecho fatal. Se ocorrer uma reacção de hipersensibilidade, o medicamento deve ser imediatamente interrompido, deve ser iniciado um tratamento sintomático e o doente não deve ser novamente tratado com paclitaxel.

Hematologia

A supressão da medula óssea (neutropenia principal) ocorre frequentemente no Cedol. A Neutropenia é dependente da dose e uma toxicidade limitada da dose. Durante o tratamento com Cedol, deve ser realizada uma monitorização frequente das doenças sanguíneas. Os doentes não devem ser retirados com ciclos subsequentes de cedol até os neutrófilos recuperarem > 1500 células / mm₃ e paraquetas recuperam > 100. 000 células / mm₃.

DIABETICO

A neuropatia sensorial ocorre frequentemente com cedol, embora o desenvolvimento de sintomas graves seja Homens freqüente. . A ocorrência de neuropatia sensorial cinzenta 1 ou 2 normalmente não requeira redução da dose. Se o cedol par utilizado em monoterapia e se se desenvolver neuropatia sensorial de grau 3, o tratamento deve ser suspenso até que a resolução para os graus 1 ou 2, seguida de redução da dose, seja recomendada para todos os ciclos de Cedol subsequente. Na utilização combinada de cedol e gemcitabina, se se desenvolver neuropatia periférica de grau 3 uo superior, suspender o cedol, continuar o tratamento com gemcitabina na mesma dose. Retomar o Cedol numa dose reduzida se a neuropatia periférica melhorar para grau 0 ou 1. Na utilização combinada de cedol e carboplatina, se se desenvolver neuropatia periférica de grau 3 uo superior, o tratamento deve ser suspenso até melhoria para grau 0 ou 1, seguida de redução da dose para todos os ciclos subseqüentes de cedol e carboplatina

Sepse

Uma septicemia foi notificada a uma taxa de 5% em doentes com ou sem neutropenia que receberam cedol em associação com gemcitabina. Como complicações devidas ao cancro pancreático submetido, especialmente uma obrigação biliar uo presença de um stent biliar, foram identificadas como factores que contribuem significativa mente. Se um dia ficar febril (independente da idade de neutrófilos), Inicie o tratamento com antióticos de largo espectro. Com neutropenia febril, suspender o tratamento com cedol e gemcitabina até a febre desaparecer e CAN > 1500 células / mm₃ e depois continuar o tratamento com uma dose reduzida.

Inflação pulmonar

Ocorreu pneumonite em 1% dos doentes quando o cedol foi utilizado em mono terapia e em 4% dos doentes quando o cedol foi utilizado em associação com gemcitabina. Monitorar todos os dias de perto para detecção de pecados e sintomas de pneumonite. Após a exclusão da etiologia infecciosa e após o diagnóstico de pneumonite, inter Romper permanente mente o tratamento com Cedol e gemcitabina e iniciar imediata mente o tratamento apropriado e medidas de suporte.

insuficiência hepática

Uma vez que a toxicidade do paclitaxel pode aumentar no compromisso hepático, a administração de cedol deve ser feita com precaução em doentes com comprometimento hepático. Os doentes com disfunção hepática podem apresentar um risco aumentado de toxicidade, especialmente devido à mielossupressão, estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de mielossupressão profunda.

O Cedol não é recomendado em doenças com bilirrubina total > 5 x LSN ou AST > 10 x LSN. Além disso, o cedol é utilizado em doentes com adenocarcinoma pancreático metastático com compromisso hepático moderado a grave (bilirrubina total > 1, 5 x LSN e AST-≠10 x LSN).

Toxicidade cardíaca

Foram observados casos raros de insubficiência cardíaca congestiva e desencanto ventricular esquerda em índios tratados com cedol. A must dos índios foi anteriormente exposta a cármacos cardiotóxicos, tais como antraciclinas, ou teve uma história cardíaca. Assim, os doentes a receber cedol devem ser cuidadosamente monitorados pelos médicos quanto à prática de contactos cardíacos.

Metástases no SNC

A eficácia e segurança do cedol em doentes com metástases do sistema nervoso central (SNC), não foram estabelecidas. As metástases no SNC geralmente não são bem controladas por quimioterápia irmã.

Sintomas Gastrointestinais

Se os doentes sentirem náuseas, vómitos e diarreia após a administração de Cedol, podem ser tratados com antieméticos e obstipantes habitualmente utilizados.

Doentes a partir dos 75 anos

Não foi demonstrado qualquer benefício para o tratamento combinado de cedol e gemcitabina em comparação com gemcitabina em monoterapia em doentes com mais de 75 anos de idade. Em muito idosos (>75 anos) receber cedol e gemcitabine, houve uma maior incidência de efeitos colaterais graves e efeitos colaterais, levando a uma interrupção fazer tratamento, incluindo toxicidades hematológicas, neuropatia periférica, diminuição do apetite e desidratação. Os doentes com adenocarcinoma pancreático de idade igual uo superior a 75 anos devem ser cuidadosamente avaliados quanto à sua tolerabilidade ao cedol em associação com gemcitabina, em particular no que respeita ao estado de desempenho, às co-morbilidades e ao risco aumentado de infecção

Restante

Embora os dados disponíveis sejam disponíveis numa base limitada, não foi demonstrado qualquer benefício claro em termos de sobrevivência global prolongada em doentes com adenocarcinoma pancreático com níveis de CA normais 19-9 antes do início fazer tratamento com cedol e gemcitabina.

O Erlotinib não deve ser administrado conjuntamente com Cedol mais gemcitabina.

Excipiente

Quando reconstituído, cada ml de cedol concentrado contém 0, 183 mmol de sódio, o que corresponde a 4, 2 mg de sódio. De dentes com uma dieta de pó controlada.

O Cedol deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterápia médica para o cancro. Uma vez que podem ocorrer reacções de alta sensibilidade significativas, deve estar disponível Equipamento de apoio adequado.

Dada a possibilidade de extravasamento, recomenda-se a monitorização precisa do local de perfuração para poder informar durante a administração do fármaco.

Os doentes devem ser tratados com corticosteróides, anti-histamínicos e h₂ - Os antagonistas são pré-tratados.

O Cedol deve ser administrado antes da cisplatina em associação.

Reacções de hipersensibilidadeignificativas caracterizada por dispneia tratável e hipotensão, angioedema e urticária generalizada ocorreram em < 1% dos doentes a receber cedol após pré-medicação adequadamente mente. Estas reacções são reveladas pela histamina. Em caso de reacções de hipersensibilidade graves, uma perfusão de Cedol deve ser interrompida imediata mente, deve ser iniciada terapêutica sintomática e o doente não deve ser tratado novamente com o fármaco.

supressão da medula óssea (neutropenia primária) é uma toxidade limitada da dose. Deve ser considerada uma monitorização frequente do contágio sanguínea. Os dentes não devem ser retirados até os neutrófilos atingirem > 1. 500 / mm₃ (>1. 000 / mm₃ para doentes com SK) e plaquetas > 100. 000 / mm₃ (>75, 000 / mm₃ para doentes com SK) recuperar. No estudo clínico KS, a maioria dos doentes recebeu um factor estimado de colónias de granulócitos (G-CSF).

Doentes com desfunção hepática pode ter um risco aumentado de toxicidade, especialmente mielossupressão, grau 3-4. Não há evidência de que a toxicidade do cedol seja acumulada quando administrada em perfeito de 3 horas a dias com função hepática alterada.. Quando o Cedol é administrado sob a forma de uma perfusão mais longa, pode ser observada mielossupressão aumentada em doentes com insuficiência hepática moderada a grave. . Os dentes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao desenvolvimento de mielossupressão profunda. Dados insuficientes disponíveis para recomendar alterações da dose em doentes com comprometimento hepático ligeiro a moderado.

Não existem dados disponíveis para as doenças com colestase basal grave. Os doentes com compromisso hepático grave não devem ser tratados com cedol.

Perturbações graves da luta cardíaca foram notificados regularmente mente com cedol em monoterápia. Se os doentes desenvolverem anomalias significativas da condução cardíaca durante a administração de cedol, deve ser gerenciado Strada terapêutica apropriada e deve ser efectuada monitorização cardíaca contínua durante uma terapêutica subsequente com cedol. . Foram observadas hipotensão, hipertensão e bradicardia durante a administração de cedol, os doentes são geralmente assintomáticos e geralmente não requerem tratamento. Recomendação - se a monitorização frequente dos sinais vitais, especialmente durante a primeira hora de perfuração de Cedol. Foram observados fatos cardio vasculares graves com maior frequência em doentes com carcinoma do pulso de não-poucas células do que no cancro da mama ou do ovário. Foi observado um único caso de dificuldade cardíaca associado ao cedol no estudo clínico AIDS-KS.

Quando o Cedol é utilizado em associação com doxorubucina ou trastuzumab no tratamento inicial do cancro da mama metastático, deve ter-se o cuidado de monitorar a operação cardíaca.. Se os doentes forem candidatos ao tratamento com cedol nestas associações, devem ser submetidos a um exame cardíaco básico, incluindo história clínica, exame físico, ECG, ecocardiograma e / ou exame MUGA.. A função cardíaca deve ser monitorada durante o tratamento (E. Gama. de três em três meses). A monitorização pode ajudar a identificar os doentes que necessitam de financiamento cardíaca, e os médicos do tratamento devem considerar uma dose cumulativa (mg / m₂) da antraciclina, que é administrada, tem cuidado ao tomar decisões sobre a frequência de avaliação da função ventricular. Quando os testes indicarem agravamento da função é um cardíaca, mesmo assintomática, os médicos em tratamento devem ponderar cuidadosamente o benefício clínico da continuação da terapêutica contra o potencial de lesão cardíaca, incluindo danos potencialmente irreversíveis. Se for administrado tratamento adicional, a monitorização da função cardíaca deve ser mais frequente (por exemplo, dada 1-2 ciclos). Para mais detalhes, consulta o resumo das características do medicamento Herceptin_A® ou doxorrubicina.

Embora a colaboração de neuropatia periférica Frequentemente, o desenvolvimento de sintomas graves é raro. Em casos graves, recomenda-se uma redução da dose de 20% (25% para as doenças com SK) para todos os ciclos de Cedol subsequentes. Em pacientes com NSCLC e câncer de ovário pacientes tratados em terapia de primeira linha, uma administração de cedol como um de três horas de infusão em combinação com cisplatina resultou em uma maior incidência de neurotoxi cidade graves do que cedol e ciclofosfamida, seguido por cisplatina.

Devem ser tomadas precauções especiais para evitar uma utilização intra-arterial de cedol, uma vez que foram observadas reacções tecidulares sepulturas em testes em animais para tolerância local após utilização intra-arterial.

O Cedol em combinação com a radiação para os pulsões poder ser usado para desenvolver uma pneumonite intersticialcontribuicao.

Uma vez que o cedol concentrado para a preparação de uma solução para perfusão contém etanol anidro (391 mg/ml), devem ser considerados possíveis efeitos no SNC e outros.

O Cedol concentrado para preparação de uma solução para perfusão contém óleo de rícino de polioxilo 35, o que pode causar reacções alérgicas graves.

Colite pseudomembranosa foram notificados muito recentemente, incluindo casos em dias que não foram tratados com antióticos ao mesmo tempo. Esta reacção deve ser considerada no diagnóstico diferente de casos de diarreia grave ou persistente durante ou pouco depois do tratamento com Cedol.

Em dias com SK é sepultura de mucosite raro. Se ocorrerem reacções graves, a dose de cedol deve ser reduzida em 25%

O Cedol demonstrou ser teratogénico, embriotóxico e mutagénico em muitos sistemas "" experimentais.

Assim, os doentes sexualmente activos fazer sexo feminino e masculino devem utilizar métodos contraceptivos eficazes tanto para homens como para mulheres durante o tratamento e até seis meses após o tratamento. A contracepção Hormonal está contra-indicada em tumores hormonais positivos ao receptor.

Os efeitos de Cedol sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados. O Cedol pode causar efeitos secundários tais como fadiga (muito frequentes) e tonturas (frequentes), que podem afectar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os dias devem ser adquiridos a não produzir e utilizar máquinas se sentirem cansaço ou tonturas.

O Cedol não demonstrou interferir com esta capacidade. No entanto, note-se que a formulação contém álcool.

a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas pode ser reduzida ao teor alcoólico deste medicamento.

Resumo do perfil de segurança

Então, expectativas # adversos clinicamente mais frequentes associados ao uso de cedol foram neutropenia, neuropatia periférica, artralgia/mialgia e doenças gastrointestinais.

A frequência das reacções adversas associadas à administração de Cedol encontra-se listada na Tabela 6 (Cedol em monoterapia) e na tabela 7 (Cedol em associação com gemcitabina) e na Tabela 9 (Cedol em associação com carboplatina).

Como frequências são definidas como: muito comum (>1/10), comum (>1/100, < 1/10), incomum (>1/1000 a <1/100), raros (>1/10,000 -<1/1000), muito raros (<1/10, 000). Os efeitos secundários são apresentados por ordem decrescente de gravidade de gravidade de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Cancro da mama (Cedol administrado em monoterápia)

Lista Tabela de efeitos secundários

A tabela 6 apresenta os efeitos secundários associados à administração de cedol uma doentes de estudos nos quais o cedol foi administrado em monoterapia em cada dose em cada indicação (N = 789).

Tabela 6: reacções adversas notificadas com início em monoterápia em cada dose em ensaios clínicos

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities.

SMQ = consulta MedDRA padronizada, SMQ é um estudo de vários termos preferidos MedDRA para capturar um conceito médico.

₁ a frequência das reacções de hipersensibilidadeé calculada a partir de um caso definitivamente relacionado numa população de 789 doentes.

₂ Tal como referido na monitorização do Cedol pós-comercialização.

₃ uma incidência de pneumonite é calculada a partir de dados agrupados em 1310 doentes em ensaios clínicos tratados com Cedol em monoterapia para cancro da mama e para outras indicações com doença pulmonar intersticial MedDRA SMQ.

Descrição dos efeitos secundários seleccionados

Abaixo estão listados os expectativas # adversos mais frequentes e clinicamente relevantes associados a 229 doentes com cancro da mama metastático que receberam 260 mg / m, de três em três semanas nenhum ensaio clínico dinâmica de fase III₂ O Cedol foi tratado.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Uma Neutropenia foi a principal toxicidade hematológica mais notável (notificada em 79% dos doentes) e foi rapidamente reversível e dependente da dose, tendo sido notificada leucopenia em 71% dos doentes. Neutropenia de grau 4 (<500 células / mm₃), outros em 9% dos tratados com Cedol. Ocorreu neutropenia febril em quatro doentes tratados com Cedol. Foi observada Anemia (Hb < 10 g/dl) em 46% dos doentes tratados com Cedol e foi grave (Hb < 8 g / dl) em três casos. Foi observada linfopenia em 45% dos doentes.

Doenças do sistema nervoso

Em geral, a frequência e a gravidade da actividade neurotóxica em doentes tratados com cedol dependem da caixa. Foi observada neuropatia periférica (principalmente neuropatia sensorial grau 1 ou 2) em 68% dos doentes a receber Cedol, sendo 10% de grau 3 e sem casos de grau 4.

Doenças gastrointestinais

Eles não usam 29% dos dentes e diarréia em 25% dos dentes.

Operações dos tecidos

Observou-se Alopecia em > 80% dos doentes tratados com cedol. A maioria dos contactos de alopecia teriam menos de um mês após o início do Cedro. Na maioria dos doentes com alopecia, espera-se uma perda de cabelo pronunciada >50%.

Doenças do sistema músculo-esquelético e do tecido conjuntivo

Ocorreu artralgia em 32% dos dentes a tomar cedol e foi grave em 6% dos casos. A mialgia ocorreu em 24% dos dentes a tomar cedol e foi grave em 7% dos casos. Os sintomas foram geralmente transitórios, ocorrendo tipicamente três dias após a administração de cedol e resolvidos em uma semana.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Foi notificada astenia / fadiga em 40% dos doentes.

adenocarcinoma pancreático (Cedol em associação com gemcitabina)

Lista Tabela de efeitos secundários

Como reacções adversas foram investigadas em 421 doentes tratados com cedol em associação com gemcitabina e 402 doentes tratados com gemcitabina em mono terapia que receberam terapêutica sistémica de primeira linha para o adenocarcinoma pancreático metastático num ensaio de fase III, aleatorizado, controlado e aberto. A tabela 7 indica como reacções adversas estudadas em doentes com adenocarcinoma pancreático tratados com cedol em associação com gemcitabina.

Tabela 7: reacções adversas notificadas com Cedol em associação com gemcitabina (N = 421)

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities, SMQ = Standardized MedDRA Query (a grouping of several MedDRA preferred terms to capture a medical concept).

₁ Neuropatia periférica avalada com o SMQ (âmbito alargado).

₂ A pneumonite é avalada com base na doença pulmonar intersticial SMT ()

Neste estudo de fase III, aleatorizado, controlado e aberto, foram notificados expectativas # adversos que levaram à morte de 30 dias após a última pode fazer fármaco em 4% dos doentes que receberam cedol em associação com gemcitabina e em 4% dos doentes que receberam gemcitabina em mono terapia.

Descrição dos efeitos secundários seleccionados

Abaixo estão listados os casos mais frequentes e importantes de reacções adversas associadas a 421 doentes com adenocarcinoma pancreático metastático tratados com 125 mg / m₂ Cedol em associação com gemcitabina numa dose de 1000 mg / m₂ tratamento administrado nos dias 1, 8 e 15 de Dada ciclo de 28 dias no ensino clínico de fase III.

Doenças do sangue e do sistema linfático

A tabela 8 mostra a frequência e gravida the anomalias laboratórios hematológicos em dentes tratados com cedol em associação com gemcitabina ou gemcitabina.

maximo

Anemia_B

97

13

96

12

Neutropenia, A, b

73

38

58

27

Trombocitopenia,

74

13

70

9

_a 405 doentes tratados com Cedol / gemcitabina

_B 388 doentes tratados com gemcitabina

_C 404 doentes tratados em Cedol / gemcitabina

Neuropatia Periférica

Em dias tratados com cedol em associação com gemcitabina, o tempo médio até à primeira prática de neuropatia periférica de grau 3 foi de 140 dias. O tempo mediano para melhoria em pelo menos 1 grau foi de 21 dias, e o tempo mediano para melhoria em relação à neuropatia periférica de grau 3 grau 0 ou 1 foi de 29 dias. Dos doentes cujo tratamento foi interrompido devido a neuropatia periférica, 44% (31 / 70 doentes) foram capazes de retomar o cedol com uma dose reduzida. Nenhum doente foi tratado com Cedol em associação com gemcitabina, teve neuropatia periférica de grey 4.

Sepse

Uma septicemia foi notificada a uma taxa de 5% em doentes com ou sem neutropenia que receberam cedol em associação com gemcitabina durante a realização de um estudo com adenocarcinoma pancreático.. Cumplicações devidas ao cancro pancreático submetido, especialmente a obrigação biliar ou presente de um stent biliar, foram identificadas como factores que contribuem significativamente. . Se um dia se tornar febril (independente da idade de neutrófilos), iniciar o tratamento com antióticos de largo espectro. Com neutropenia febril, suspender o tratamento com cedol e gemcitabina até a febre desaparecer e CAN > 1500 células / mm₃ e depois continuar o tratamento com uma dose reduzida.

Inflação pulmonar

Foi notificada pneumonite a uma taxa de 4% utilizando cedol em associação com gemcitabina. Dos 17 casos de pneumonite notificados em slides tratados com cedol em associação com gemcitabina, 2 diferentes um desfecho fatal. Os agentes devem ser cuidadosamente monitorizados para detecção de sinais e sintomas de pneumonite. Após a exclusão da etiologia infecciosa e após o diagnóstico de pneumonite, inter Romper permanente mente o tratamento com Cedol e gemcitabina e iniciar imediata mente o tratamento apropriado e medidas de suporte.

Cancro do pulmão de células não pequenas (Cedol em combinação com carboplatina))

Lista Tabela de efeitos secundários

A tabela 9 lista as reacções adversas associadas à administração de Cedol em associação com carboplatina.

Quadro 9: reacções adversas notificadas com Cedol em associação com carboplatina (n = 514)

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities: SMQ = Standard MedDRA Query

₁ Com base em testes laboratoriais: grau máximo de mielossupressão (população tratada))

₂ a neuropatia periférica é avalada com neuropatia de âmbito alargado (SMQ)

₃ A pneumonite é avalada com base na doença pulmonar intersticial SMT ()

No caso de doentes com cancro fazer pulmão de células não pequenas tratados com Cedol e carboplatina, o tempo mediano até à primeira ocorrência de neuropatia periférica relacionada com o tratamento cinza 3 121 dias e o tempo mediano até à melhoria da neuropatia periférica de cinza 1 relacionada com o tratamento de cinza 3 foi de 38 dias. Nenhum doente tratado com cedol e carboplatina sofreu neuropatia periférica de grey 4.

Foram notificadas Anemia e trombocitopénia mais frequentemente no ramo do cedol do que no ramo do taxol(54% versus 28% e 20%, respectivamente).

A toxicidade do taxane notificada pelo doente foi avaliada com base nas 4 sub-escalas do questionário de avaliação funcional para a terapia do cancro (FACT)-taxano. Usando análise dimensional repetida, 3, 4 subescalas (neuropatia periférica, dor nas mãos/pés e audição) favoreceram cedol e carboplatina (p ≠0.002). Para a outra sub-escala (edema) não houve diferença nos laços de tratamento.

Experiência pós-comercialização

Foram notificadas reacções graves de hipersensibilidade durante a monitorização do cedol pós-comercialização.

Foram notificados casos raros de diminuição da acção visual devida a edema macular cistóide durante o tratamento com cedol. No diagnóstico de Sistema macular cistóide, o tratamento com cedol deve ser interpretado.

Foram notificados casos de sondrome de lise tumoral durante o tratamento com cedol.

Em alguns doentes previa mente expostos à capecitabina, foram notificados casos de eritrodisestesia palmar-plantar como parte da monitorização contínua não cedol. Uma vez que estes expectativas # foram notificados voluntariamente durante a prática clínica, não podem ser feitas estimativas de reais da frequência e não foi estabelecida uma relação causal com os expectativas#.

Notificação de efeitos secundários suspeitos

A notificação de efeitos secundários suspensos após aprovação do medicamento é importante. Permite um compromisso técnico da relação beneficente-risco da droga. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar os efeitos secundários gravados através do sistema de cartão amarelo em www.mhra.gov.uk/yellowcard (telefones Verde único 0808 100 3352).

Salvo indicação em contrário, uma discussão que segue relacionada-se com uma base de dados de segurança global de 812 doentes com tumores tratados com cedol em mono terapia em sistemas clínicos. Uma vez que a população de SK é muito específica, um capítulo especial com base num estudo com 107 presentes é apresentado no final dessa secção.

Salvo indicação em contrário, a frequência e a gravidade dos problemas são gerals em dias a receber cedol para o tratamento do ovário, da mama ou do CPNPC. Enhuma as toxicidades observadas foi claramente influenciada pela idade.

uma reacção de hipersensibilidade significativa com possível desfecho fatal (definido como hipotensão que requer terapêutica, angioedema, falta de ar, necessidade de terapêutica broncodilatadora uo urticária generalizada) ocorreram em dois doentes (< 1%). Trinta e quatro por cento dos doentes (17% de todos os ciclos) apresentaram algumas reacções de hipersensibilidade. Estas reacções menores, principalmente rubor e erupção cutânea, não necessitaram de qualquer intervenção terapêutica, nem impediram a continuação da terapêutica com Cedol.

O efeito secundário significativo mais frequentemente foi o supressão da medula óssea. Neutropenia grave (<500 células / mm₃) ocorreu em 28% dos doentes, mas não foram associados a episódios febris. Apenas 1% dos doentes tiveram neutropenia grave durante >7 dias.

Trombocitopenia foi notificada em 11% dos doentes. Três por cento dos passageiros apresentaram um limiar de contágio de plaquetas < 50. 000 / mm₃ pelo menos uma vez durante o estudo. Anemia foi observada em 64% dos doentes, mas foi grave (Hb < 5 mmol / l) em apenas 6% dos doentes. A incidência e gravidade da anemia estão relacionadas com o estado inicial da hemoglobina.

Citade Neurotoxi, principal neuropatia periférica, apareceu a 175 mg / m₂ A perfusão de 3 horas deve ser mais frequente e grave (85% neurotoxi cidade, a 15% grave) do que com uma dose de 135 mg / m₂ Perfusão de 24 horas (25% de neuropatia periférica, 3% grave) quando o cedol foi combinado com cisplatina. Doentes com carcinoma fazer pulmão de não-pequenas células e doentes com cancro fazer ovário tratados durante mais de 3 horas com cedol seguido de cisplatina mostram um aumento significativo na incidência de neurotoxi cidade do sepultura. A neuropatia periférica pode ocorrer após o primeiro ciclo e piorar com o aumento da exposição ao cedol. A neuropatia periférica foi, em alguns casos, a causa da descoberta do cedol. Os sintomas sensoriais melhoraram ou resolveram se nos meses seguintes ao cedro cedente. As neuropatas existent resultantes de terapias anteriores não constituem uma contra-indicação para a terapeutica com cedol.

Artralgia ou mialgia afecta 60% dos doentes e foi grave em 13% dos doentes.

Reacções no local de injecção durante a administração intravenosa pode levar a edema localizado, dor, eritema e endurecimento, occasionalmente extravasamento pode levar a celulite. Foram notificadas abrasões cortadas e / ou férias, por vezes associadas a extravasamento. Tambor pode ocorrer descrição da pele. Uma recorrência de reações da Pelé em um local de extravasamento anterior, após a administração de cedol em outro local, ou seja, "€œrecallâ", tem sido raramente relatada. Desconhece-se actualmente um tratamento específico para reacções de extravasamento.

Em alguns casos, o início da reacção no local da injecção ocorreu durante uma perfuração prolongada ou atrasou-se uma semana para 10 dias.

Alopecia: observou - se alopecia em 87% dos doentes e ocorreu abruptamente. Na maioria dos doentes com alopecia, espera-se uma perda de cabelo pronunciada >50%.

Foi notificada coagulação intravascular disseminada (dic), frequentemente associada a sépsis ou falha multi-orgânica.

A tabela seguinte lista como reacções adversas notificadas com a administração de cedol administrado sob a forma de uma perfusão de três horas na região metastática (812 doentes tratados em ensaios clínicos) e como relatado na monitorização pós-comercialização fazer Cedol.

A frequência dos a partir use o menu de filtros secundários listados abaixo é definida pela seguinte convenção: muito comum (>1/10), comum (> 1/100,< 1/10), incomum (> 1/1, 000,< 1/100), raros (> 1/10,000, < 1/1,000), muito raros (<1/10, 000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos adversos são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

* : conformidade notificada na monitorização pós-comercialização

Os doentes com cancro da mama que receberam cedol em regime adjuvante após AC apresentaram mais de toxicidade neurosensorial, reacções de hipersensibilidade, artralgia/mialgia, anemia, infecção, febre, náuseas/vómitos e diarreia do que os doentes que receberam CA isoladamente. No entanto, tal como acima referido, a frequência destes contactos foi consistente com a utilização de um único agente Cedol.

Tratamento combinado

Uma discussão seguinte refira-se a dois estudos, sendo que o principal em primeira linha de quimioterapia fazer carcinoma de ovário (Cedol cisplatina: cerca de 1050 pacientes), dois estudos de fase III, sem tratamento de primeira linha de câncer de mama metastático: um estudo de associação com doxorrubicina (Cedol doxorrubicina: 267 pacientes), uma investigação mais aprofundada da combinação com trastuzumab (prevista sub-grupo de análise de Cedol trastuzumab: 188 pacientes) e dois de fase III de estudos para o tratamento avançado de NSCLC (Cedol cisplatina: cerca de 1050 pacientes).360 doentes).

Quando administrado em perfusão de três horas para quimioterapia de primeira linha de cancro fazer ovário para neurotoxi cidade, artralgia/mialgia e hipersensibilidade foram notificadas com maior frequência e mais gravidade em doentes tratados com cedol seguido de cisplatina do que em doentes tratados com ciclofosfamida seguida de cisplatina. Uma mielossupressão pareceu ser menos frequente e mais grave com cedol numa perfusão de três horas seguida de cisplatina comparativa mente à ciclofosfamida seguida de cisplatina.

Na quimioterapia de primeira linha do cancro da mama metastático, neutropenia, anemia, neuropatia periférica, artralgia/ mialgia, "astenia, febre e diarreia foram notificadas com maior frequência e mais gravidade quando o cedol (220 mg / m₂) como uma perfusão de 3 horas 24 horas após a doxorrrubicina (50 mg / m₂(5-FU 500 mg / m₂)., Doxorrubicina 50 mg / m₂, Ciclofosfamida 500 mg / m₂). Surgiram náuseas e vómitos com o regime de Cedol (220 mg / m₂) / doxorrubicina (50 mg / m₂) ser menos freqüente e grave em comparação com o regime padrão da FAC. A utilização de corticosteróides pode ter contributo para a menor frequência e gravidade das náuseas e vómitos no braço Cedol/doxorrubicina.

Quando o cedol foi administrado em perfusão de 3 horas em associação com trastuzumab sem tratamento de primeira linha de doentes com cancro da mama metastático, os seguintes expectativas # (independente-mente da relação com o cedol uo trastuzumab), foram notificados com maior frequência do que com um único agente cedol: insuficiência cardíaca (8% vs. 1%), infecção (46%). 27%), arrepios (42%). 4%), febre (47%). 23%), tosse (42%),%). 22%), erupção cutânea (39%). 18%), artralgia (37%). 21%), taquicardia (12%). 4%), diarréia (45%). 30%), hipertensão (11%). 3%), nasal de hemorragia (18% vs. 4%), acne (11%). 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), ácido (13% vs. 3%), insónia (25%). 13%), rinite (22%). 5%), sinusite (21%). 7%) e reacção no local de injecção (7% vs. 1%)

Algumas destas diferenças de frequência podem dever-se ao aumento do número e duração dos tratamentos com a associação Cedol/trastuzumab em comparação com o Cedol de um único agente. Foram notificados contactos graves com taxas semelhantes para Cedol / trastuzumab em monoterápia.

Quando a doxorrrubicina foi administrada em associação com o Cedol no cancro da mama metastático, foi doenças da contracção cardíaca (Redução>20% na fracção de ejecção ventricular esquerda) foi observada em 15% dos doentes.. 10% com regime FAC padrão. Insuficiência Cardíaca Congestiva foi-pouco observado em < 1% tanto no Cedol / doxorrubicina como no standardfac. A administração de trastuzumab em associação com cedol em dias anteriores tratados com atraciclinas resultou num aumento da frequência e gravidade da desvio cardíaca em comparação com os doentes tratados com cedol em monoterapia (classe I / II da NYHA 10% vs. 0%, classe III / IV da NYHA 2% vs. 1%) e raramente foi associado à morte (ver trastuzumab-Resumo das características do medicamento). Em todos estes casos raros, os agentes responderam a um tratamento médico apropriado.

Pneumonite por radiação foi notificada em dias que receberam radioterapia ao mesmo tempo.

Sarcoma de Kaposi relacionado com a SIDA

Para além dos efeitos secundários hematológicos e hepáticos (ver abaixo), a frequência e gravidade dos efeitos secundários em doentes com SK e doentes tratados com Cedol em monoterapia noutros tumores sólidos são geralmente semelhantes, com base num estudo clínico com 107 doentes.

Doenças do sangue e do sistema linfático: a supressão da medula óssea foi a principal toxicidade limitada da caixa. A Neutropenia é a toxicidade hematológica mais importante. Durante o primeiro tratamento, neutropenia grave (<500 células / mm₃) ocorreram em 20% dos doentes. Foi observada neutropenia grave em 39% dos dentes durante todo o período de tratamento. A Neutropenia esteve presente durante > 7 dias em 41% e durante 30-35 dias em 8% dos doentes. Resolveu-se em 35 dias em todos os dias que foram seguidos. A incidência de neutropenia de grau 4 com uma duração >7 dias foi de 22%.

Foi notificada sobre nejtropenicheski relativa com cedol em 14% dos doentes e 1, 3% dos ciclos de tratamento. Houve 3 episódios sépticos (2, 8%) durante a administração do cedol relativo com a droga, que se revelou fatal.

Foi observada trombocitopenia em 50% dos doentes e foi grave (< 50. 000 células / mm₃) em 9%. Apenas 14% apresentaram uma diminuição na contágio de plaquetas < 75. 000 células / mm₃ pelo menos uma vez durante o tratamento. Foram notificados episódios hemorrágicos relacionados com o cedol em < de 3% dos doentes, mas os episódios hemorrágicos foram localizados.

Foi Anemia observada (Hb < 11 g/dL) em 61% dos doentes e foi grave (Hb < 8 g / dL) em 10%. Foram necessarias transfusões de glóbulos vermelhos em 21% dos doentes.

Afecções hepatobiliares: em doentes (> 50% com inibidores da protease) com função hepática basal normal, 28%, 43% e 44% apresentaram aumentos na bilirrubina, fosfatase alcalina e AST (SGOT), respectivamente. Para cada um destes parâmetros, os aumentos foram graves em 1% dos casos.

Notificação de efeitos secundários suspeitos

A notificação de efeitos secundários suspensos após aprovação do medicamento é importante. Permite um compromisso técnico da relação beneficente-risco da droga. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar os efeitos secundários através do sistema de cartas amarelos: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Não existe antídoto conhecido para a sobredosagem com paclitaxel. Em caso de sobredosagem, o dente deve ser cuidadosamente monitorizado. O tratamento deve ser dirigido para as principais toxicidades esperadas, nomeadamente, supressão da medula óssea, mucosite e neuropatia periférica.

Não existe antídoto relacionado para a sobredosagem com Cedol. Em caso de sobredosagem, o dente deve ser cuidadosamente monitorizado. O tratamento deve ser dirigido para as toxicidades primárias esperadas consistindo em supressão da medula óssea, neurotoxi cidade periférica e mucosite.

População pediátrica

As sobredosagens em doentes pediatricos podem estar associadas a toxicidade aguda do etanol.

Grupo farmacoterápico: Agentes antineoplásicos, alcaloides vegetais e outros produtos naturais, taxanos, Código ATC: L01CD01

Mecanismo de Acção

O Paclitaxel é um agente anti-microbiano que promove a formação de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina e estabiliza microtúbulos impedindo uma despolimerização. Esta estabilidade leva à inibição da reorganização dinâmica normal porque microtúbula, que é essencial para as funções vitais da interfase e das células mitóticas considerado. Além disso, o paclitaxel induz matrizes anormais ou microtúbulos durante o ciclo celular e múltiplos astros de microtúbulos durante a mitose.

O Cedol contém nanopartículas de cerca de 130 nm de albumina sérica humana, onde o paclitaxel está presente num estado amorfo não-cristalino. Quando administradas por via intra-Venosa, como nanopartículas dissociam-se rapidamente em complexos paclitaxel solúveis e ligados à albumina de cerca de 10 nm de tamanho. Sabe-se que a albumina mediata a transcitose endotelial caveolar de componentes plasmáticos, ein vitro - Estudos mostram que a presença de albumina no cedol promove o transporte de paclitaxel via células endoteliais. Suspeita-se que este aumento do transporte TRANS-endotelial caveolar é mediado pelo receptor de albumina gp-60 e que um aumento da acumulação de paclitaxel ocorre na área fazer tumor devido à proteína de ligação à albumina, o ácido proteico secretado rico em cisteína (SPARC).

Eficácia clínica e segurança

Mae

Para apoiar a utilização de cedol sem cancro da mama metastático, estão disponíveis dados de 106 doentes envolvidos em dois estudos abertos de braço único e 454 doentes envolvidos num estudo comparativo de fase III, aleatorizado. Esta informação é mostrada abaixo.

estudos de rótulo aberto com um braço

Num estudo, o cedol foi administrado sob a forma de uma perfusão de 30 minutos numa dose de 175 mg/m.₂ administrado a 43 doentes com cancro da mama metastático. O segundo estudo utilizou uma dose de 300 mg / m₂ como uma perfuração de 30 minutos em 63 dias com cancro da mama metastático. Os doentes foram tratados sem tratamento prévio com esteróides ou apoio G-CSF planeado. Os ciclos foram administrados em intervalos de 3 semanas. As taxas de resposta em todos os dias foram 39.5% (95%): 24.9%-54.2%) e 47.6% (95%): 35.3%-60.0%), ou.. O tempo médio até à progressão da época foi de 5, 3 meses (175 mg / m₂, IC 95%: 4, 6-6, 2 meses) e 6, 1 meses (300 mg / m₂ IC 95%: 4, 2-9, 8 meses).

Estudo Comparativo Aleatório

Este estudo multicêntrico foi realizado em doentes com cancro da mama metastático tratados com paclitaxel em monoterapia de 3 em 3 semanas, quer sob a forma de paclitaxel 175 mg / m₂ como uma perfuração de 3 horas com pré-medicação para prevenir hipersensibilidade (n = 225) ou como Cedol 260 mg / m₂ como uma perfuração de 30 minutos sem pré-medicação (n = 229).

Sessenta e quatro por cento dos doentes tinham um estado de desempenho deficiente (ECOG 1 ou 2) no início do estudo, 79% tinham metástases viscerais e 76% tinham > 3 locais de metástases. Catorze por cento dos doentes não tinham recebido quimioterapia prévia, 27% tinham recebido quimioterapia apenas na área adjuvante, 40% na área metastática e 19% na área metastática e adjuvante. Cinquenta e nove por cento recebem drogas de estudo como terapia de segunda ou segunda linha. Noventa e sete por cento dos dentes durante, anteriormente, expostos a atraciclinas.

Resultados da taxa de resposta global e do tempo até à progressão da doença e sobrevivência livre de progressão e sobrevivência para doentes com > 1_m - terapia de linha, são mostrados abaixo.

* Estes dados baseiam-se no relacionamento do estudo clínico CA012-0 adenda datada de Final (23 de Março de 2005))

_a Teste Qui-quadrado

_B Log-rank de teste

A segurança foi avaliada em 29 doentes tratados com cedol no sistema clínico controlado e aleatorizado. A neurotoxi cidade do paclitaxel foi avalada em dias com neuropatia periférica de grey 3 em qualquer altura durante o tratamento por melhororia de grey. O curso natural da neuropatia periférica até à resolução inicial devido à toxicidade cumulativa fazer cedol após > 6 ciclos de tratamento não foi avaliado e.. permanente D. D. desconhecido.

Adenocarcinoma pancreático

Foi realizado um estudo multicêntrico, multi-nacional, aleatorizado, aberto, em 861 doentes para comparar cedol/gemcitabina com gemcitabina em mono terapia como tratamento inicial em doentes com adenocarcinoma pancreático metastático. O Cedol foi administrado a doentes (N = 431) por perfusão intravenosa durante 30-40 minutos, numa dose de 125 mg / m₂ administrada, seguida de gemcitabina sob a forma de perfusão intravenosa durante 30-40 minutos numa dose de 1000 mg / m₂ nos dias 1, 8 e 15 de Dada ciclo de 28 dias. Nenhum braço comparador, um gemcitabina em monoterápia foi administrada a doentes (N = 430) de acordo com a dose e a terapeutica recomendadas. O tratamento foi administrado até à progressão da doença ou ao desenvolvimento de toxicidade na prática. Dos 431 doentes com adenocarcinoma pancreático randomizados para cedol em associação com gemcitabina ,a maioria (93%) eram brancos, 4% eram negros e 2% eram Asiáticos. 16% tinham um nível de desempenho de Karnofsky de 100, 42% tinham um KPS de 90, 35% tinham um KPS de 80, 7% tinham um KPS de 70, e <1% dos doentes tinham um KPS de 70. Foram excluídos do estudo doentes com risco cardiovascular elevado, história de doença arterial periférica e / ou doença não tecido conjuntivo e / ou doença pulmonar intersticial

Os doentes receberam uma duração média de tratamento de 3, 9 meses sem braço cedol/gemcitabina e de 2, 8 meses sem braço da gemcitabina. 32% dos doentes no braço cedol / gemcitabina, em comparação com 15% dos doentes no braço da gemcitabina, receberam 6 ou mais meses de tratamento. Para a população tratada, a intensidade média da dose relativa para a gemcitabina 75% no braço Cedol/gemcitabina e 85% no braço da gemcitabina. A intensidade média da dose relativa do Cedol foi de 81%. Foi observada uma dose mais elevada de gemcitabina cumulativa no braço cedol / gemcitabina (11400 mg / m₂), comparativamente ao braço da gemcitabina (9000 mg / m₂) administrado por via oral.

O objectivo primordial de eficácia foi a sobrevivência global (OS). Os principais objectivos secundários foram uma sobrevivência livre de progressão (PFS) e uma taxa de resposta global (ORR) avaliadas por avaliação radiológica independente, centralizada e cega, utilizando directrizes de RECIST (versão 1.0).

Tabela 11: resultados de eficácia de ensaios aleatórios em doentes com adenocarcinoma pancreático (população com intenção de tratar))

IC = intervalo de confiança, HR_{A G / G} = hazard ratio of Cedol Gemcitabin / Gemcitabin, p_Grama / p_Grama= Taxa de resposta rácio Cedol gemcitabina / gemcitabina

_a modelo proporcional de perigo de Cox em camadas

_B teste de log-rank estratificado, estratificado por região geográfica (América do Norte versus outros), KPS (70 a 80 versus 90 a 100) e presença de metástases hepáticas (sim versus não).

Verificou-se uma melhoria Estatistica mente significativa na OS em doentes tratados com cedol/gemcitabina em comparação com a gemcitabina em mono terapia", com um aumento de 1, 8 meses na mediana fazê-lo, uma redução global de 28% no risco de morte, uma melhoria de 59% na sobrevivência de 1 ano e uma melhoria de 125% nas taxas de sobrevivência a 2 anos.

Figura 1: curva Kaplan-Meier da sobrevivência global (população com intenção de tratar))

Sistema operacional a partir use o menu filtro fazer tratamento nenhum PARA favoreceram o Braço cedol / gemcitabina na maioria dos subgrupos pré-definidos (incluindo sexo, KPS, região geográfica, localização primária fazer cancro pancreático, uma fase de diagnóstico, presença de metástases hepáticas, presença de carcinomatose peritoneal, procedimento de Whipple anterior, presença de stent biliar no início do estudo, presença de metástases pulmonares e número de locais metastáticos). Para doentes > 75 anos nos braços cedol / gemcitabina e gemcitabina, a taxa de risco de sobrevivência (HR) foi 1.08 (95% ) 0.653, 1. 797). Em dias com valores basais normais de ca 19-9, a taxa de sovrevivência foi de 1.07 (95% ) 0.692, 1.661).

Verificou - se uma melhoria estatisticamente significativa na PFS em doentes tratados com cedol/gemcitabina em comparação com a gemcitabina em monoterapia, com um aumento da PFS mediana de 1, 8 meses.

cancro do pulmão de células não pequenas

Foi realizado um estudo multicêntrico, aleatorizado, aberto, em 1052 doentes sem tratamento prévio com quimioterapia com cancro fazer pulmão de células não pequenas em estadios IIIb/IV. O estudo comparou o cedol em associação com carboplatina com paclitaxel com base em solvente em associação com carboplatina como tratamento inicial em doentes com cancro avançado fazer pulmão de células não pequenas. Mais de 99% dos doentes olham um estado de desemprego ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Foram excluídos doentes com neuropatia de grau > 2 preexistente ou com factores de risco médico graves que afectam um dos princípios sistemas de órgãos. O Cedol foi administrado a doentes (N = 521) por perfusão intravenosa durante 30 minutos, numa dose de 100 mg / m₂ nos dias 1, 8 e 15 de Dada ciclo de 21 dias sem pré-medicação com esteroides e sem profilaxia com factor estimado de granulócitos. Começando imediatamente após o final da administração de Cedol, um carboplatina foi administrada por via intravenosa numa dose de AUC = 6 mg-min / mL apenas no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Paclitaxel baseado no solvente foi administrado a doentes (N = 531) numa dose de 200 mg / m₂ administrada por perfusão intravenosa durante 3 horas com pré-medicação padrão, imediatamente seguida de carboplatina administrada por via intravenosa AUC = 6 mg-min / mL. Dada fármaco foi administrado no dia 1 de Dada ciclo de 21 dias. Em ambos os estudos, o tratamento foi administrado até à progressão da doença ou ao desenvolvimento de toxicidade inaceitável. Os doentes receberam uma média de 6 ciclos de tratamento em ambos os ramos do estudo.

O objectivo primário de eficácia foi a taxa de resposta global, definida como a percentagem de doentes que atingiram uma resposta completa uo resposta parcial objectiva confirmada com base num exame radiológico independente, central, cego, com RECIST (versão 1).) .0). Os doentes sem braço Cedol / carboplatina apresentam uma taxa global de resposta significativamente superior à dos doentes sem braço controlo: 33% vs. 25%, p = 0.005 (quadro 12)). Houve uma diferença significativa na taxa de resposta global sem braço cedol / carboplatina comparativamente ao braço controlo em doentes com cancro escamoso fazer pulmão de células (N = 450, 41% vs. 24%, p<0.001), mas esta diferença não levou a uma diferença na PFS ou NA OS. Não houve diferença na ORR entre os braços de tratamento em dias com história não escamosa (N = 602, 26% vs 25%, p = 0.808)

Tabela 12: taxa de resposta global no estudo aleatorizado do cancro do pulmão de células não poucas (população com intenção de tratar))

IC = intervalo de confiança, HR_Porta = relação de risco de Cedol / carboplatina com paclitaxel / carboplatina à base de solvente, p_A / p_Porta = Taxa de resposta do Cedol / carboplatina em relação ao paclitaxel / carboplatina à base de solvente.

_a O valor de P baseia-se num teste Qui-quadrado.

Não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevivência livre de progressão (avaliação radiológica em ocultação) e na sobrevivência global entre os dois braços de tratamento. Foi realizada uma análise de não-inferioridade para PFS e OS, com uma margem de não-inferioridade pré-determinada de 15%. O critério de não-inferioridade foi cumprido tanto para PFS como para OS, sendo que o limite superior do intervalo de confiança de 95% para as razões de perigo associadas inferiores 1,176 (Tabela 13).

Tabela 13: Análise de não inferioridade da sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global de nenhum ensaio de carcinoma fazer pulmão de não-pequenas células aleatorizado (população com intenção de tratar))

IC = intervalo de confiança, HR_Porta = relação de risco de Cedol / carboplatina com paclitaxel / carboplatina à base de solvente, p_A / p_Porta = Taxa de resposta do Cedol / carboplatina em relação ao paclitaxel / carboplatina à base de solvente.

_A per EMA methodological considerations for PFS endpoint, missing observations or initiation of a subsequent new therapy were not used for censorship.

População pediátrica

A Agência Europeia de medicamentos renunciou à obrigação de apresentar os resultados dos estudos com cedol em todos os subgrupos da população pediátrica para o tratamento do cancro da mama metastizado, fazer adenocarcinoma pancreático e do cancro fazer pulmão de células não pequenas (para informação sobre o uso pediátrico, ver secção 4.2).

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos (taxanos), código ATC: L01C D01.

O Cedol é um agente anti-microbiano que promove a formação de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina e estabiliza microtúbulos impedindo uma despolimerização. Esta estabilidade leva à inibição da reorganização dinâmica normal porque microtúbula, que é essencial para as funções vitais da interfase e das células mitóticas considerado. Além disso, o Cedol induz matrizes uo feixes anormais de microtúbulos ao longo do ciclo celular e astros múltiplos de microtúbulos durante a mitose.

Ovário

Na quimioterápia de primeira linha do cancro do ovário, a segurança e eficácia do cedol em dois grandes, aleatórios, controlos (vs. ciclofosfosfosfosfosfamida 750 mg / m₂ / cisplatina 75 mg / m₂) Estudo. No estudo Intergrupo (BMS CA139-209), mais de 650 doentes com Fase II_{b c} O cancro do ovário primário, III ou IV recebeu um máximo de 9 embalagens de cedol (175 mg / m₂ durante 3 horas) seguida de cisplatina (75 mg / m₂), ou controle. O segundo estudo principal (GOG-111 / BMS CA139-022) avalou um máximo de 6 ciclos de cedol (135 mg / m₂ durante 24 horas) seguida de cisplatina (75 mg / m₂) ou controlo em mais de 400 pessoas com cancro do ovário primário de fase III / IV com uma doença residual > 1 cm após laparotomia ou com metástases remotas. Enquanto os dois diferentes cedol patologias não foram comparados diretamente, os pacientes tratados com cedol em combinação com cisplatina foram significativa mente mais altas taxas de resposta, mais tempo para progressão, e uma maior sobrevivência em comparação à terapia padrão em ambos os estudos. Neurotoxi cidade aumentada, artralgia / mialgia, mas observou-se uma diminuição da mielossupressão em doentes com cancro fazer ovário avançado aos quais foi gerido Strada uma perfusão de 3 horas de Cedol / cisplatina, em comparação com doentes que receberam ciclofosfamida/cisplatina.

Mae

Sem tratamento adjuvante fazer cancro da mama, 3121 doentes com cancro da mama nodo-positivo foram tratados com terapêutica adjuvante cedol ou sem quimioterapia após quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). A mediana do seguimento foi de 69 meses. Globalmente, os doentes com Cedol têm uma redução significativa de 18% no risco de recomendação da data em comparação com os doentes que recebem CA isolado (p = 0.0014) e uma redução significativa do risco de morte em 19% (p = 0.0044) relativa com doentes a receber AC isoladamente. . Análises retrospectivas mostram benefícios em todos os subgrupos de doentes. Em doenças com tumores hormonais negativos / descendência, o risco de recomendação da doença foi reduzido em 28% (95% IC: 0.59-0.86). No sub-grupo de doenças com tumores hormonais positivos para o receptor ,a redução do risco de recorrência da doença foi de 9% (95% IC: 0.78-1.07).

No entanto, a concepção do estudo não investigou o efeito da terapeutica de AC prolongada para além de 4 ciclos. Com base apenas neste estudo, não se pode excluir que os efeitos observados sejam parcialmente devidos à diferente duração da quimioterapia entre os dois braços (em 4 ciclos, CA Cedol 8 ciclos). Assim, o tratamento adjuvante com cedol deve ser considerado como uma alternativa à terapêutica avançada com AC.

Num segundo grande ensaio clínico com cancro da mama adjuvante e positivo de criação semelhante, 3060 doentes foram aleatorizados para receber quatro ciclos de cedol com uma dose mais elevada de 225 mg/m.₂ após quatro velocidades de AC (NSABP B-28, BMS CA139-270) ou não). Num seguimento mediano de 64 meses, os doentes com Cedol tiveram uma quimíca uma quimíca uma redução significativa de 17% no risco de recorrência da doença, em comparação com os doentes que receberam CA isoladamente (p = 0.006), O tratamento com Cedol foi associado a uma redução do risco de morte de 7% (IC 95%: 0).78-1.12). Todas as análises dos subcontratados favoritos o ramo de Cedol. Neste estudo, os doentes com tumores hormonais positivos aos receptores têm uma redução de 23% no risco de recorrência da doença (95% IC: 0.6-0.92), no subgrupo de doentes com tumor negativo para o receptor hormonal, a redução do risco de recorrência da doença foi de 10% (IC 95%: 0.7-1.11).

-Não há tratamento de primeira linha do cancro da mama metastático, uma eficácia e segurança do cedol foram avaliadas em dois estudos centrais, aleatorizados e controlados, de fase III em fase aberta. No primeiro estudo (BMS CA139-278), a associação de doxorrubicina em bólus (50 mg / m₂), seguido após 24 horas de cedol (220 mg / m₂ por perfuração de 3 horas) (AT), em comparação com o regime FAC padrão (5-FU 500 mg / m₂, doxorrubicina 50 mg / m₂, Ciclofosfamida 500 mg / m₂), ambos administrados de três em três semanas durante oito ciclosamount in units (real)). Neste ensaio aleatorizado, foram incluídos 267 doentes com cancro da mama metastático que não tinham recebido quimioterapia prévia uo apenas quimioterapia não-antraciclina num contexto adjuvante. Os resultados mostram uma diferença significativa no tempo até à progressão dos doentes em comparação com os doentes, FAC( 8.2 vs. 6.2 meses, p = 0,.029). A sobrevivência mediana foi favorável ao Cedol / doxorrubicina vs. FAC (23.0 vs. 18.3 meses, p = 0,.004). Nos custos de tratamento no e FAC, 44% e 50% dos doentes receberam tratamento. 48% uma quimioterápia de seguimento,os taxanos em 7% ou. A taxa de resposta global foi igualmente significativa mais elevada no braço em comparação com o braço FAC (68% vs. 55%). Foram observadas respostas completas em 19% dos doentes do ramo Cedol / doxorrubicina . 8% dos doentes com FAC. Todos os resultados de eficácia foram confirmados posteriormente por uma revisão independente cega.

No segundo estudo piloto foram levadas a efeito a eficácia e segurança da Associação Cedol e Herceptin . _A®numa análise planeada de subgrupos (doentes com cancro da mama metastático a quem foram previa mente administradas antraciclinas adjuvantes) do estudo HO648g avaliado. A eficácia de Herceptin_A® em associação com cedol em dias que não receberam antraciclinas adjuvantes anteriores, não foram descobertas provas. A associação de trastuzumab (dose de carga de 4 mg / kg, seguida de 2 mg / kg semanalmente) e Cedol (175 mg / m₂) A perfeição de 3 horas foi administrada de três em três semanas com cedol (175 mg / m₂) Perfusão de 3 horas de três em três semanas, em comparação com 188 doentes com cancro da mama metastático que sobreexpressaram HER2 (2 ou 3 conforme medido por imunohistoquímica) que tinham sido previa mente tratados com antraciclinas. O Cedol foi administrado de três em três semanas durante pelo menos seis ciclos, enquanto o trastuzumab foi administrado semanalmente até à progressão da doença. O estudo demonstra um benefício significativo para a associação Cedol / trastuzumab em termos de tempo até ao progresso (6.9 vs. 3.0 meses), Taxa de renda (41% vs. 17%) e duração da resposta (10.5 vs. 4.5 meses) em comparação com o Cedol isolado. A toxicidade mais significativa observada com a associação cedol/trastuzumab foi desencanto cardíaca.

Cancro avançado do pulmão de células não pequenas

No tratamento do CPNPC avançado, o Cedol foi administrado 175 mg / m₂ seguido de cisplatina 80 mg / m₂ em dois estudos de fase III (367 doentes com terapêuticas conto cedol). Ambos foram sujeitos a processos aleatórios, um em comparação com o tratamento com cisplatina 100 mg / m₂, o outro usa teniposido 100 mg / m₂ seguido de cisplatina 80 mg / m₂ como comparador (367 dentes em comparador )). Os resultados em cada estudo foram semelhantes. Para o resultado primário da morte, não houve diferença significativa entre o regime conto cedol e o comparador (média da sobrevivência vedes 8).1 e 9.5 meses em terapêuticas contendo cedol, 8.6 e 9.9 meses com comparadores). Da mesma forma, não houve diferença significativa entre os tratamentos para a sobrevivência sem progresso. Houve uma vantagem significativa em termos de taxa de resposta clínica. Os resultados da qualidade de vida são sugestivos de benefício com cedol com regime relacionados com perda de apetite e evidência clara de inferioridade fazer cedol com terapêuticas relacionadas com neuropatia periférica (p < 0.008).

Sarcoma de Kaposi relacionado com a SIDA

Nenhum tratamento da SK relacionada com a SIDA, a eficácia e segurança do cedol foram investigadas num estudo não comparativo em doentes com SK avançado que foram previamente tratados com quimioterapia sistémica. O objectivo primário foi a melhor resposta tumoral. Dos 107 doentes, 63 foram considerados resistentes às antraciclinas lipossímicas. Este sub-grupo, é considerado a população de eficácia principal. A taxa global de sucesso (resposta completa / parcial) após 15 ciclos de tratamento foi de 57% (CI, 44-70%) em doentes lipossómicos resistentes às antraciclinas. Mais de 50% das respostas foram óbvias após os primeiros 3 ciclosname. Em dias lipossímicos resistentes às antraciclinas, como taxas de resposta foram comparáveis em dias que nunca receberam um inibidor da protease (55.6%) e aqueles que recebem um pelo menos 2 meses antes do tratamento com Cedol (60.9%). O tempo médio até à evolução na população principal foi de 468 dias (95% IC 257-NE). A mediana da sobrevivência não pôde ser calculada, mas o limite inferior de 95% foi de 617 dias em dias do número.

Farmacocinética do paclitaxel total após perfusões de cedol aos 30 e 180 minutos em doses de 80 a 375 mg / m₂ foi determinada em ensalos clínicos. A exposição ao paclitaxel (AUC) aumentou linearmente de 2653 em 16736 ng.hr/ml can de 80 a 300 mg / m₂.

Num estudo em doentes com tumores sólidos divulgados, foram investigadas as propriedades farmacocinéticas do paclitaxel após administração intravenosa de cedol a 260 mg / M.₂ cerca de 30 minutos com os que seguem a 175 mg / m₂ comparado com a injecção de paclitaxel com base em solvente, durante 3 horas. Com base numa análise de CP não compartimentalizada, uma depuração plasmática fazer paclitaxel com cedol foi maior (43%) do que após uma injecção de paclitaxel com base em solvente, e o volume de distribuição também foi maior (53%). Não há diferenças no terminal semi-vida.

Num estudo de dose repetida com 12 doentes que receberam Cedol por via intravenosa a 260 mg / m₂ a variabilidade intrapatient da AUC foi de 19% (intervalo = 3, 21% - 37, 70%). Não há evidência de acumulação de paclitaxel com ciclos de tratamento múltiplos.

Distribuição

Após a administração de cedol uma doentes com tumores sólidos, o paclitaxel distribui-se uniformemente nas células sanguíneas e no plasma e liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (94%).

A ligação proteica do paclitaxel ao cedol foi investigada por ultrafiltração num estudo comparativo no doente. A proporção de paclitaxel livre foi significativamente maior com cedol (6).2%) do que com paclitaxel com base de solvente (2, 3%). Isto resultou numa exposição significativamente mais elevada ao paclitaxel não ligado com cedol em comparação com o paclitaxel à base de solvente, embora uma exposição global seja comparável. Isto pode dever-se ao facto de o paclitaxel não está incluído no cremophorus micelles, como acontece com o paclitaxel à base de solvente. Baseado na literatura publicada, in vitro Estudos sobre a ligação às proteínas séricas humanas (utilizando o paclitaxel em concentrações de 0, 1, 50 µg / ml) indicam que a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona uo difenidramina não afecta a ligação proteica fazer paclitaxel.

Com base na análise farmacocinética da população, o volume total de distribuição é de aproximadamente 1741 L, O grande volume de distribuição indica uma extensa distribuição extravascular e/ou ligação tecidular fazer paclitaxel.

Biotransformação e eliminação

Baseado na literatura publicada in vitro Estudos com Micros avós hepáticos humanos e fatias de tecidos que o paclitaxel é metabolizado principalmente em 6α-hidroxi-paclitaxel, e em dois metabolitos menores, 3'-p- hidroxipaclitaxel e 6α-3"-p - dihidroxipaclitaxel. A formação destina-se a metabolitos hidroxilados é catalisada pelas isoenzimas CYP2C8, CYP3A4 e CYP2C8 e CYP3A4, respectivamente.

Em doentes com cancro da mama metastático, após uma perfuração de 30 minutos de cedol a 260 mg / m,₂ o valor médio para a excreção cumulativa da substância activa inalterada na urina é de 4% da dose total gerido Strada com menos de 1% como metabolitos 6α - hidroxipaclitaxel e 3'-p- hidroxipaclitaxel, indica uma diminuição não renal. O Paclitaxel é eliminado principalmente por metabolismo hepático e excreção biliar.

Não existem intervalos de doses clínicas de 80 a 300 mg / m₂ a depuração plasmática média do paclitaxel situação-se entre 13 e 30 L / h / m₂ e a semi-vida terminal média entre 13 e 27 horas.

insuficiência hepática

É grátis! da insuficiência hepática na farmacocinética da populaçãode Cedol foi investigado em doentes com tumores seguros. Esta análise incluiu doentes com função hepática normal (n = 130) e disfunção hepática pré-existente ligeira (n = 8), moderada (n = 7) ou grave (n = 5) (de acordo com os critérios do grupo de trabalho para a disfunção de órgãos NCI). Os resultados mostram que falha hepática ligeira (bilirrubina total >1 a â‰1.5 x LSN) não tem efeito clínico significativo na farmacocinética do paclitaxel. Doentes com bilirrubina moderada (total >1.Compromisso hepático grave (bilirrubina total >3 â‰5 x LSN), diminuição de 22% a 26% na taxa máxima de eliminação fazer paclitaxel e aumento de aproximadamente 20% na AUC média fazer paclitaxel em comparação com doentes com função hepática normal. Fonte hepática não tem efeito no meu paclitaxel C_maximo. Além disso, a eliminação do paclitaxel apresenta uma correlação inversa com a bilirrubina total e uma correlação positiva com a albumina série.

Uma modelagem,, farmacocinética / farmacodinâmica indica que não existe correlação entre a função é o hepática (tal como indicado pelos níveis basais de albumina uo bilirrubina total) e a neutropenia após adaptação à exposição ao cedol.

Não estão disponíveis dados farmacocinéticos para doentes com bilirrubina total >5 x LSN ou para doentes com adenocarcinoma pancreático metastático.

Insuficiência Renal

Uma análise farmacocinética populacional incluiu doentes com função renal normal (n=65) e compromisso renal pré-existente ligeiro (n = 61), moderado (n = 23) ou grave (n = l) (FDA orientação critérios de 2010 projecto). Compromisso renal ligeiro a moderado (depreciação da creatina > 30 a < 90 ml/ min) não tem efeito clínico importante na taxa de eliminação máxima e na exposição estatística (AUC e C_maximo) por paclitaxel. Os dados farmacêuticos são seguros para doentes com compromisso renal grave e indispensável para doentes com doença renal terminal.

velho

A análise farmacocinética populacional do Cedol incluiu doentes com idênticas empresas entre os 24 e os 85 anos e mostra que a idade tem a taxa máxima de eliminação e a exposição estatística (AUC e c)._maximo) não significativamente afectado pelo paclitaxel.

Modelos farmacocinéticos / farmacodinâmicos utilizando dados de 125 doentes com tumores sólidos avançados, mostram que os doentes com mais de 65 anos de idade podem ser mais susceptíveis ao desenvolvimento de neutropenia durante o primeiro ciclo de tratamento, porém, uma exposição plasmática ao paclitaxel não seja afectada pela idade.

Outros factores internos

Como análises de farmacocinética da população para o cedol mostram que o Sexo, a raça (asiática vs. branca) e o tipo de tumores sólidos não têm um efeito clinicamente importante na exposição sistémica (AUC e C)._maximo) de paclitaxel. Os doentes com peso de 50 kg apresentaram AUC de paclitaxel cerca de 25% inferior à dos doentes com peso de 75 kg. A relevante clínica desde achado é incerta.

Após administração intravenosa, o cedol apresenta uma diminuição em duas fases das operações plasmáticas. A farmacocinética do cedol foi avaliada após perfusões de 3 e 24 horas com doses de 135 e 175 mg/M.₂determinar. Significa terminal de meia-vida estimativas variaram de 3.0 52,7 horas e significa " não-compartimentado valores derivados para a total libertação do corpo variou de 24,0 11,6 l / h / M₂ a deportação corporal total pareceu diminuir com realizações plasmáticas de cedol mais elevadas. O volume de distribuição estatal médio variou entre 198 e 688 l / m₂ o que indica extensão distribuição extravascular e/ou ligação aos tecnológicos. Com a perfuração de 3 horas, o aumento das doses leva a uma farmacocinética não linear. Para o aumento de 30% da dose de 135 mg / m₂ 175 mg / m₂ aumento dos valores C_maximo AUC_{↠" âž}por 75%..

Dose de após uma intraventosa de 100 mg / m₂ como uma perfuração de 3 horas para 19 pessoas com SK, o que significa C_maximo 1,530 ng/ml (faixa de 761 - de 2.860 ng/ml) e a média da AUC 5,619 ng foi.hr/ml (intervalo de 2,609 - 9,428 ng.hr/ml). Uma Folga de 20,6 l/h/ m foi ₂ volume de distribuição 291 l / m₂ (Selection 121-638). A semi-vida terminal foi, em média, de 23, 7 horas (intervalo 12 - 33).

A variabilidade intrapatient da exposição estatística ao cedol foi mínima. Não há evidência de acumulação de Cedol com ciclos de tratamento múltiplos.

in vitro Estudos sobre a ligação às proteinas séries humanas mostram que 89-98% do cármaco se League. A presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidrina não afetou a ligação às proteinas do cedol.

A disposição do cedol não foi completamente elucidada no ser humano. Os valores médicos para a recuperação cumulativa do cármaco na urina situaram-se no intervalo de 1.3 a 12.6% da dose, indicando extensa depuração não renal. O metabolismo hepático e a depuração da bílis podem ser o principal mecanismo para a eliminação do cedol. O Cedol paroce ser principalmente metabolizado pelas enzimas do citocromo P450. Após a administração de uma marcadas rádio Activa mente cedol, uma média de 26, 2 e 6%, desde a rádio atividade foi excretada nas fezes como 6α-hydroxyCedol, 3'-p-hydroxyCedol e 6α-3'-P-di-hidroxi-cedol. A formação destina - se a metabolitos hidroxilados é catalisada pela CYP2C8, CYP3A4 e CYP2C8 e CYP3A4. O efeito do compromisso renal ou hepático sobre a disposição do cedol após uma perfuração de 3 horas não foi investigado. Parâmetros farmacocinéticos obtidos a partir de um doente hemodialisado, submetido a uma perfusão de 3 horas de Cedol 135 mg / m₂ os pacientes que receberam o tratamento estão na faixa dos definidos em pacientes não-diálise.

Em ensaios clínicos nos quais o cedol e a doxorrubicina foram administrados simultaneamente, uma distribuição e eliminação da doxorrubicina e dos seus metabolitos foi prolongada. Uma exposição plasmática Total à doxorrubicina foi de 30% mais elevada quando o Cedol seguiu imediatamente um doxorrubicina do que quando houve um intervalo de 24 horas entre os fármacos.

Para a utilização de Cedol em associação com outras terapêuticas, consultar o resumo das características do medicamento da Cisplatina, doxorrubicina uo trastuzumab para informação sobre a utilização destes medicamentos.

O potencial carcinogénico do paclitaxel não foi investigado. Com base na literatura publicada, o paclitaxel é um potencial cancerígeno e genotóxico em doses tipo, com base no seu mecanismo de Acção farmacodinâmica. O Paclitaxel demonstrou clastogénio in vitro (aberrações cromossómicas em linfócitos humanos) correio in vivo (most do micronúcleo em ratinhos). Foi demonstrado que o paclitaxel é genotóxico. in vivo (teste de micronúcleos em ratinhos), mas não induziu mutagenicidade cidade cidade cidade sem teste de Ames nem nenhum teste de mutação genética fazer ovário de hamster chinês/hipoxantina-guanina-fosforibosiltransferase (CHO/HGPRT).

O Paclitaxel em doses inferiores à dose terapeutica humana foi associado a uma baixa fertilização e toxicidade fetal em ratos. Os estudos em animais com cedol mostram resultados técnicos não reverseis nos órgãos reproductores a níveis de exposição clínica relevante.

O potencial cancerígeno do Cedol não foi julgado. Com base na literatura publicada, o Cedol é, no entanto, um potencial carcinogénico e genotóxico em doses tipo, com base no seu mecanismo de Acção farmacodinâmica. O Cedol desvolveu-se em ambos in vitro assim como em in vivo os sistemas de ensino em mamíferos demonstraram ser mutagénicos.

Tambémfoi demonstrado que o cedol é simultanea mente embriotóxico e fetotóxico em coelos e comprometido com a fertilização em ratos.

Foram observados efeitos adversos nos órgãos reproductores masculinos com doses baixas, com doses diferentes, diminuição da fertilização masculina e feminina. Toxicidade embrião-feto tal como indicado pela mortalidade intra-uterina, aumento, como reabsorções e aumento das mortes fetais foram observados com doses materna mente tóxicas em ratos e coelhos. Foram observados efeitos teratógenos em coelos com doses inferiores a toxicidade materna. Observou-se uma excreção limitada de cedol no leite de ratos lactantes. O Cedol não foi mutagénico, mas Picasso Picasso causou espanto com aberrações cromossímicas in vitro e in vivo. O potencial cancerígeno do Cedol não foi investigado. os do menu Filtro neurotóxicos retardados por muitos observados histopatologicamente apenas administração repetida sem / sem jamais limitados de recuperação

Precauções de preparação e administração

O Paclitaxel é um fármaco cancerígeno citotóxico e, tal como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve ter-se precaução na manipulação fazer cedol. Recomendação-se o uso de luvas, cantos e vestuário de proteção. Se a suspensão tocar na pele, a pele deve ser lavada imediatamente e cuidadosamente com água e sabão. Se tocar nas membranas mucosas, as membranas devem ser completamente enxaguadas com água. O Cedol só deve ser produzido e administrado por pessoa especialmente treinado na manipulação de agentes citotóxicos. As mulheres gravidas não devem manuscript Cedol.

Dada a possibilidade de extravasamento, é possível monitorizar cuidadosamente o local de perfuso para poder informar durante a administração do medicamento. Limitar a perfeição de cedol a 30 minutos reduz a probabilidade de reacções relacionadas com a perfeição.

Reconstituição e administração do medicamento

O Cedol é fornecido sob a forma de pó liofilizado Esterel para reconstituição antes de ser utilizado. Após reconstituição, cada ml de suspensão contém 5 mg de paclitaxel formulado sob a forma de nanopartículas ligadas à albumina.

Fracasso para injectáveis de 100 mg: com uma seringa estéril, 20 ml de solução para perfusão de cloreto de sódio 9 mg/ml (0, 9%) deve ser lentamente injectada num frasco para injectáveis de cedol durante um período de 1 minuto.

Fracasso para injectáveis de 250 mg: com uma seringa estéril, 50 ml de solução para perfusão de cloreto de sódio 9 mg/ml (0, 9%) deve ser lentamente injectada num frasco para injectáveis de cedol durante um período de 1 minuto.

A solução deve ser na parece interna do fracasso para injectáveisseja encomendado. A solução não deve ser injectada directamente no pó, uma vez que produz à formação de espuma.

Assim que a data limite completa, o fracasso para injectá-los deve ficar de pé durante pelo menos 5 minutos para garantir a confirmação adequada do válido. Em seguida, o frasco para injectáveis deve ser balançado suavemente e lentamente e/ou invertido durante pelo menos 2 minutos até ocorrer uma ressuspensão completa fazer pó. A produção de espuma deve ser evitada. Em caso de formação de espuma ou de aglomeração, a solução deve permanecer em repouso durante, pelo menos, 15 minutos até que a espuma desapareça.

A suspensão reconstituída deve ser leitosa e homogénea sem partes visíveis. Pode ocorrer alguma interrupção da suspensão reconstituída. Se a precipitação ou os depósitos forem visíveis, o fracasso para injectáveis deve ser cuidadosamente virado para trás antes de ser utilizado para assegurar a ressuspensa completa.

Verificique se a suspensão no fracasso para injectáveis contém partes. A suspensão reconstituída não deve ser administrada se forem observadas partes no fracasso para injectáveis.

O volume total exacto de dose de 5 mg / ml de suspensão necessário para o doente ser calculado e uma quantidade adequada de cedol reconstituída injectada num saco intravenoso vazio, Esterel, de PVC uo não de PVC.

A utilização de dispositivos médicos que contenham óleo de silicone como lubrificante (istoé, seringas e sacos em em IV) para reconstituir e administrar cedol pode levar à formação de cadeias contendo proteínas. Administrar Cedol com um conjunto de perfeição com um filtro de 15µm, para evitar a administração destas cadeias. A utilização de um filtro de 15 Cadeias de eliminação e não altera as propriedades físicas ou químicas do produto reconstituído.

O uso de filhos com um tamano de poro inferior a 15µm pode levar a um bloqueio do filtro.

Não é necessária a utilização de recipientes de solução, isentos de di (2-Etilhexil)especial para a preparação uo administração de perfurações de Cedol.

Após a administração, recomenda-se lavar a via intravenosa com uma solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0, 9%) para assegurar a administração da dose completa.

Os produtos não utilizados ou os recursos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Tratamento: tal como com todos os agentes antineoplásicos, é necessário precaução ao manusear cedol. A diluição deve ser realizada em condições assépticas por pessoal treinado numa área específica. Devem ser utilizadas luvas de protecção adequadas. Devem ser tomadas precauções para evitar o contacto com a pele e as membranas mucosas. Em caso de contacto com a pele, a zona deve ser lavada com água e sabão. Após exposição tópica, foram observados formigueiro, queimadura e vermelhidão. Em caso de contacto com as membranas mucosas, devem ser cuidadamente lavadas com água. Dispneia, dor tórica, ardor na gargnta e náuseas forçadas notificadas por inalação. Se os frutos para injetáveis pechados forem atrasados, pode formar-se um precipitado que se dissolva, com pouco ou nenhum movimento quando se atinge a temperatura ambiente. A qualidade do produto não é afectada. Se a solução ficar turva ou se notar um precipitado insolúvel, o fracasso para injectáveis deve ser rejeitado. . Após múltiplas entradas de agulhas e retiradas fazer o produto, os frascos para injectáveis mantêm a estabilidade microbiana, química e física, a 25°C durante um período máximo de 28 dias. Outros tempos de conservação e condições de Utilização são da responsabilidade do utilizador. Não deve ser utilizado o dispositivo da caneta que dispensa Quimio uo dispositivos semelhantes com picos, uma vez que podem causar o colapso da tampa fazer frasco para injectáveis, resultando numa perda de integridade estéril

Preparação para a administração IV: antes da infusão, cedol concentrado deve ser diluído em sódio a 0,9% de cloreto de injeção ou de dextrose a 5% de injeção ou de dextrose a 5% de injeção ou de sódio a 0,9% de cloreto de injeção ou de dextrose a 5% de injeção para uma concentração final de 0,3 a 1,2 mg/ml, utilizando técnicas assépticas.

A estabilidade química e física da solução para perfusão foi de demonstração Strada a 5°C e 25°C durante 7 dias, quando diluída em solução de dextrose a 5% e durante 14 dias, quando diluída em solução de cloreto de sódio 0, 9% para injectáveis. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediata mente, os tempos e condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não são normalmente superiores a 24 horas entre 2 e 8 ° C, excepto se a diluição for efectuada em condições assépticas controladas e validadas.

Após diluição, a solução destino-se apenas a uma única utilização.

Durante a produção, as soluções podem apresentar uma produção que é atribuída ao veículo de formulação e não é removida por filtração. Cedol 6 mg/ml Concentrado para preparação de uma solução para perfusão deve ser administrado através de um filtro em linha com uma membrana microporosa â‰0.22 Îüm.após a simulação da solução por mangueiras IV com um filtro em linha, não foram detectadas ondas de energia significativas.

Foram notificados casos raros de precipitação durante as perfusões de Cedol, normalmente não definitivo de um período de perfuso de 24 horas. Embora a causa desta precipitação não tenha sido elucidada, provavelmente está relacionada com a amizade da solução diluída. Para reduzir o risco de precipitação, deve utilizar-se Cedol o mais rapidamente possível após a diluição, devendo evitar-se movimentos, vibrações uo tremores excessivos. Os conjuntos de perfuso devem ser apresentados cuidadosamente antes de serem utilizados. Durante a perfuração, o aspecto da solução deve ser verificado regularmente e a perfuração interrompida se a precipitação estiver presente

Para um fim de minimizar a exposição do paciente ao DEHP, o que pode ser lixiviado de PVC plastificado infusão sacos em em conjuntos uo outros instrumentos médicos, diluído cedol soluções devem ser armazenados em não-PVC, garrafas (vidro, plástico de polipropileno) ou de sacos em em plástico (polipropileno, poliolefina) e administrado através de polietileno-forrada de administração de conjuntos. A utilização de dispositivos de filtração (por exemplo, IVEX-2) que contenham Mangueiras curtas de entrada e/ou de saída de PVC plastificado não resultou numa significativa lixiviação fazer DEHP.

Eliminação: o medicamento não utilizado ou os recursos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Instruções para a preparação da solução para execução de Cedol

1. Deve utilizar-se uma câmara de proteção e deve usar-se luvas de proteção, bem como vestuário de proteção. Se não é suficiente disponivel uma câmara de protecção, devem utilizar-se protetores bucais e outros.

2. As mulheres pagas ou as mulheres que têm sido gravados não devem ser manipulados este medicamento.

3. Recipientes abertos, tais como frascos para injectáveis e frascos para perfusão, bem como cânulas, seringas, cateteres, tubos e resíduos citostáticos usados devem ser considerados resíduos perigosos e eliminados de acordo com as orientações locais para a manipulação de resíduos perigosos.

4. Siga instruções a seguir em caso de derramamento: - vestuário de protecção deve ser usado o vidro quebrado deve ser coletado em um recipiente para RESÍDUOS PERIGOSOS - superfícies contaminadas devem ser devidamente lavados com bastante água fria-a lavado, a superfície deve, em seguida, ser cuidadosamente varrida e os materiais de limpeza utilizados devem ser eliminados como RESÍDUOS PERIGOSOS

5.Em caso de contacto fazer concentrado de cedol para a preparação de uma solução para perfusão com a pele, a área deve ser lavada com muita água corrente e depois lavada com água e sabão. Em caso de contacto com as membranas mucosas, lave cuidadosamente a área de contacto com água. Se tiver quaisquer queixas, contacte um médico.

6. Ao entrar em contacto com a solução de cedol concentrado para perfusão, lave abundantemente com água fria e abundantemente com os olhos. Contacte um oftalmologista imediatamente.