Brimolol

Brimolol

Brimonidina, Timolol

Brimolol® (tartarato de brimonidina/timolol maleate ophthalmic solution) de 0,2%/0.5% é um alfa-agonista adrenérgico com um beta-adrenérgico inibidor indicado para a redução dos elevados de pressão intra-ocular (PIO) em pacientes com glaucoma ou hipertensão ocular, que exigem adjuvante ou terapia de reposição devido à inadequadamente controlada IOP, o IOP-redução de Brimolol® administrado duas vezes ao dia foi um pouco menor do que a observada com a administração concomitante de 0,5% timolol maleate oftálmica solução administrado duas vezes ao dia e 0,2% brimonidine tartrate oftálmica solução administrado três vezes por dia.

A dose recomendada é de uma gota de Brimolol® no(s) olho (s) afectado (s) duas vezes por dia, com aproximadamente 12 horas de intervalo. Se for utilizado mais do que um produto oftálmico tópico, os diferentes produtos devem ser instilados com um intervalo de pelo menos 5 minutos.

Doença reactiva das vias respiratórias, incluindo asma, DPOC

Brimolol® está contra-indicado em doentes com doença reactiva das vias respiratórias, incluindo asma brônquica, história de asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crónica grave.

Bradicardia sinusal, bloqueio AV, insuficiência cardíaca, choque cardiogénico

Brimolol® está contra-indicado em doentes com bradicardia sinusal, bloqueio auriculoventricular de segundo ou terceiro grau, insuficiência cardíaca evidente , choque cardiogénico.

Recém-nascidos e lactentes (com menos de 2 anos de idade))

Brimolol® está contra-indicado em recém-nascidos e lactentes (com menos de 2 anos de idade).

Reacções De Hipersensibilidade

Ocorreram reacções de hipersensibilidade Local após a utilização de diferentes componentes de Brimolol®.

Brimolol® está contra-indicado em doentes que tenham demonstrado uma reacção de hipersensibilidade a qualquer componente deste medicamento no passado.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Potencial De Reacções Respiratórias Ou Cardíacas Graves

Brimolol® contém maleato de timolol, e embora administrado topicamente pode ser absorvido sistemicamente. Assim, com a administração tópica podem ocorrer os mesmos tipos de reacções adversas encontradas com a administração sistémica de bloqueadores beta-adrenérgicos. Por exemplo, Foram notificadas reacções respiratórias graves e reacções cardíacas, incluindo morte devida a broncospasmo em doentes com asma, e raramente morte associada a insuficiência cardíaca, após a administração sistémica ou oftálmica do maleato de timolol. Adicionalmente, os beta-bloqueadores oftálmicos podem comprometer a taquicardia compensatória e aumentar o risco de hipotensão.

Insuficiência Cardíaca

A estimulação simpática pode ser essencial para o suporte da circulação em indivíduos com diminuição da contractilidade do miocárdio, e a sua inibição pelo bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos pode precipitar uma falência mais grave.

Em doentes sem história de insuficiência cardíaca, a depressão contínua do miocárdio com bloqueadores beta durante um período de tempo pode, em alguns casos, conduzir a insuficiência cardíaca. Ao primeiro sinal ou sintoma de insuficiência cardíaca, Brimolol® deve ser interrompido.

Doença Pulmonar Obstrutiva

Os doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica (por exemplo, bronquite crónica, enfisema) de gravidade ligeira ou moderada, doença broncospástica ou história de doença broncospástica (para além da asma brônquica ou história de asma brônquica, na qual Brimol® está contra-indicado ) não devem, em geral, receber agentes bloqueadores beta, incluindo Brimol®.

Potenciação Da Insuficiência Vascular

Brimolol® pode potenciar síndromes associadas à insuficiência vascular. Brimolol® deve ser utilizado com precaução em doentes com depressão, insuficiência cerebral ou coronária, fenómeno de Raynaud, hipotensão ortostática ou trombangiite obliterantes.

Maior Reactividade Aos Alergénios

Durante o tratamento com beta-bloqueadores, os doentes com história de atopia ou de reacções anafilácticas graves a uma variedade de alergénios podem ser mais reactivos a repetidos acidentes, diagnósticos ou desafios terapêuticos com tais alergénios. Estes doentes podem não responder às doses habituais de epinefrina utilizadas no tratamento de reacções anafilácticas.

Potenciação Da Fraqueza Muscular

Foi referido que o bloqueio beta-adrenérgico potencia a fraqueza muscular consistente com certos sintomas miasténicos (ex. diplopia, ptose e fraqueza generalizada). Foi notificado raramente que o Timolol aumenta a fraqueza muscular em alguns doentes com miastenia gravis ou sintomas miasténicos.

Dissimulação De Sintomas Hipoglicémicos Em Doentes Com Diabetes Mellitus

Os bloqueadores beta-adrenérgicos devem ser administrados com precaução em doentes sujeitos a hipoglicemia espontânea ou em doentes diabéticos (especialmente aqueles com diabetes labial) que estejam a receber insulina ou agentes hipoglicemiantes orais. Os bloqueadores dos receptores Beta-adrenérgicos podem mascarar os sinais e sintomas da hipoglicemia aguda.

Encobrimento Da Tirotoxicose

Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem mascarar certos sinais clínicos (por exemplo, taquicardia) de hipertiroidismo. Os doentes suspeitos de desenvolverem tirotoxicose devem ser cuidadosamente controlados para evitar a interrupção abrupta de bloqueadores betaadrenérgicos que possam precipitar uma tempestade tiroideia.

Hipersensibilidade Ocular

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade Ocular com soluções oftálmicas de tartarato de brimonidina 0, 2%, Algumas das quais relatadas como estando associadas a um aumento da pressão intra-ocular.

Contaminação Dos Produtos Oftálmicos Tópicos Após Utilização

Foram notificados casos de queratite bacteriana associada à utilização de recipientes de doses múltiplas de produtos oftálmicos tópicos. Estes recipientes foram inadvertidamente contaminados por doentes que, na maioria dos casos, apresentavam uma doença da córnea concomitante ou uma perturbação da superfície epitelial ocular.

Diminuição dos reflexos mediados pela Beta-adrenérgica durante a cirurgia

A necessidade ou a conveniência de retirar os bloqueadores beta-adrenérgicos antes da grande cirurgia é controversa.. Bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos prejudica a capacidade do coração para responder a estímulos de reflexo mediados por betaadrenergia. Isto pode aumentar o risco de anestesia geral em procedimentos cirúrgicos.. Alguns doentes a receber bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos sofreram hipotensão grave prolongada durante a anestesia. Também foi notificada dificuldade em reiniciar e manter o batimento cardíaco.. Por estas razões, em doentes submetidos a cirurgia electiva, algumas autoridades recomendam a retirada gradual dos bloqueadores dos receptores betaadrenérgicos.

Se necessário durante a cirurgia, os efeitos dos bloqueadores beta-adrenérgicos podem ser revertidos por doses suficientes de agonistas adrenérgicos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Com o tartarato de brimonidina, não foram observados efeitos carcinogénicos relacionados com o composto em ratinhos ou ratos, após um estudo de 21 meses e 24 meses, respectivamente. Nestes estudos, a dieta de administração de tartarato de brimonidina em doses de até 2,5 mg/kg/dia em ratos e 1 mg/kg/dia em ratos alcançado 150 e 210 vezes, respectivamente, o plasma Cmax concentração da droga em humanos tratados com uma gota de Brimolol® em ambos os olhos, duas vezes ao dia, a dose diária recomendada dose humana.

Em um estudo de dois anos de timolol maleate administrado por via oral para ratos, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de adrenal pheochromocytomas em ratos administrados 300 mg/kg/dia [cerca de 25.000 vezes a máxima recomendada para humanos ocular dose de 0,012 mg/kg/dia mg/kg base (MRHOD)].

Não foram observadas diferenças semelhantes em ratos que receberam doses orais equivalentes a aproximadamente 8.300 vezes a dose diária de Brimolol® no ser humano.

Na vida oral estudo de timolol maleate em camundongos, não foram estatisticamente significativos aumentos na incidência de benignas e malignas pulmonares, neoplasias benignas do útero pólipos e adenocarcinomas mamários em ratos do sexo feminino a 500 mg/kg/dia (aproximadamente 42.000 vezes o MRHOD), mas não no nível de 5 ou 50 mg/kg/dia (aproximadamente 420 4.200 vezes maior, respectivamente, do que o MRHOD). Num estudo subsequente realizado em ratinhos fêmea, no qual os exames post mortem se limitaram ao útero e aos pulmões, foi novamente observado um aumento estatisticamente significativo da incidência de tumores pulmonares com 500 mg/kg/dia.

O aumento da ocorrência de adenocarcinomas mamários foi associado a elevações da prolactina sérica que ocorreram em ratinhos fêmea aos quais foi administrado timolol por via oral a 500 mg/kg/dia, mas não em doses de 5 ou 50 mg/kg/dia.. Um aumento na incidência de adenocarcinomas mamários em roedores tem sido associado com a administração de vários outros agentes terapêuticos que elevam séricos de prolactina, mas nenhuma correlação entre os níveis de prolactina sérica e tumores mamários foi estabelecida em humanos. Além disso, em indivíduos humanos do sexo feminino adultos que receberam doses orais até 60 mg de maleato de timolol (a dose máxima recomendada no ser humano), não houve alterações clinicamente significativas na prolactina sérica

O tartarato de brimonidina não foi mutagénico nem clastogénico numa série de in vitro e estudos in vivo, incluindo o teste de reversão bacteriana de Ames, o ensaio de aberração cromossómica em células de ovário de Hamster chinês (CHO) e três estudos in vivo em ratinhos CD-1: um ensaio mediado pelo hospedeiro, estudo citogenético e ensaio de letalidade dominante.

O maleato de Timolol foi desprovido de potencial mutagénico quando testado in vivo (ratinho) no ensaio de micronúcleos e no ensaio citogenético (doses até 800 mg/kg) e in vitro num ensaio de transformação de células neoplásicas (até 100 mcg/mL). Nos testes de Ames, as concentrações mais elevadas de timolol utilizadas, 5000 ou 10 000 mcg/placa, foram associadas a elevações estatisticamente significativas dos revertentes observadas com a estirpe tester TA100 (em sete ensaios replicados), mas não nas três estirpes restantes. Nos ensaios com a estirpe tester TA100, não se observou uma relação consistente de resposta à dose e a relação entre o ensaio e os revertentes de controlo não atingiu os 2. Um rácio de 2 é normalmente considerado o critério para um teste de Ames positivo.

Estudos de reprodução e fertilidade em ratos com maleato de timolol e em ratos com tartarato de brimonidina não demonstraram qualquer efeito adverso na fertilidade masculina ou feminina em doses até aproximadamente 100 vezes superiores à exposição sistémica após a dose oftálmica humana máxima recomendada de Brimolol®.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Foram realizados estudos de teratogenicidade em animais. O tartarato de brimonidina não foi teratogénico quando administrado por via oral durante os dias 6 a 15 de gestação em ratos e os dias 6 a 18 em coelhos. As doses mais elevadas de tartarato de brimonidina em ratos (2, 5 mg/kg/dia) e coelhos (5 mg/kg/dia) atingiram valores de exposição à AUC 580 e 37 vezes superiores, respectivamente, aos valores similares estimados em seres humanos tratados com Brimol®, 1 gota em ambos os olhos duas vezes por dia.

Teratogenicidade em estudos com timolol em camundongos, ratos e coelhos em doses orais de até 50 mg/kg/dia [de 4.200 vezes a máxima recomendada para humanos ocular dose de 0,012 mg/kg/dia mg/kg base (MRHOD)] demonstraram nenhuma evidência de malformações fetais. Embora se tenha observado uma ossificação fetal retardada com esta dose em ratos, não houve efeitos adversos no desenvolvimento pós-natal da descendência. Doses de 1.000 mg/kg/dia (83. 000 vezes o MRHOD) foram maternotóxicas em ratinhos e resultaram num aumento do número de reabsorções fetais. Foram também observados aumentos das reabsorções fetais em coelhos com doses 8.300 vezes superiores ao MRHOD, sem uma aparente maternotoxicidade.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, No entanto, em estudos em animais, a brimonidina atravessou a placenta e entrou na circulação fetal numa extensão limitada. Uma vez que os estudos de reprodução em animais nem sempre são preditivos da resposta humana, Brimol® só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício para a mãe justificar o potencial risco para o feto.

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O Timolol foi detectado no leite humano após administração oral e oftálmica de medicamentos. Desconhece-se se o tartarato de brimonidina é excretado no leite humano, embora em estudos em animais tenha sido demonstrado que o tartarato de brimonidina é excretado no leite materno. Devido ao potencial de reacções adversas graves de Brimolol® em lactentes, deve ser tomada a decisão de interromper o aleitamento ou de interromper o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

Brimolol® está contra-indicado em crianças com menos de 2 anos de idade. Durante a vigilância pós-comercialização, foram notificados casos de apneia, bradicardia, coma, hipotensão, hipotermia, hipotonia, letargia, palidez, depressão respiratória e sonolência em lactentes medicados com brimonidina. A segurança e eficácia do tartarato de brimonidina e do maleato de timolol não foram estudadas em crianças com idade inferior a 2 anos.

A segurança e eficácia de Brimolol® foram estabelecidas nos grupos etários dos 2 aos 16 anos de idade.. A utilização de Brimolol® nestes grupos etários é apoiada pela evidência de estudos adequados e bem controlados de Brimolol® em adultos, com dados adicionais de um estudo da utilização concomitante de solução oftálmica de tartarato de brimonidina 0.2% e maleato de timolol solução oftálmica em doentes com glaucoma pediátrico (idades entre 2 e 7 anos)). Neste estudo, a solução oftálmica de tartarato de brimonidina 0.2% foi administrado três vezes ao dia como terapêutica adjuvante aos beta-bloqueadores. As reacções adversas mais frequentemente observadas foram sonolência (50% - 83% em doentes dos 2 aos 6 anos) e diminuição do Estado de alerta.. Em doentes pediátricos com 7 anos de idade ou mais ( > 20 kg), a sonolência parece ocorrer menos frequentemente (25%). Aproximadamente 16% dos doentes tratados com solução oftálmica de tartarato de brimonidina interromperam o estudo devido à sonolência.

Uso Geriátrico

Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre doentes idosos e outros doentes adultos.

Experiência Em Estudos Clínicos

Uma vez que os estudos clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos estudos clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos estudos clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Brimolol®

Em ensaios clínicos com duração de 12 meses com Brimolol®, as reacções mais frequentes associadas ao seu uso ocorreram em aproximadamente 5% a 15% dos doentes: conjuntivite alérgica, foliculose conjuntival, hiperemia conjuntival, prurido ocular, queimadura ocular e picadas. As seguintes reações adversas foram relatadas em 1% a 5% dos pacientes: astenia, blefarite, erosão corneal, depressão, epiphora, olho de descarga, secura ocular, irritação ocular, dor ocular, pálpebras, edema de pálpebras, eritema palpebral, prurido, sensação de corpo estranho, dor de cabeça, hipertensão, oral, pele seca, sonolência, superficial punctate ceratite, e distúrbios visuais

Outras reacções adversas que foram notificadas com os componentes individuais estão listadas abaixo.

Tartarato De Brimonidina (0, 1% - 0, 2%)

Timolol (Administração Ocular)

Corpo como um todo: dor, Cardiovascular: Arritmia, bradicardia, parada cardíaca, insuficiência cardíaca, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, claudicação, mãos e pés frios, edema, bloqueio cardíaco, palpitações, edema pulmonar, fenômeno de Raynaud, síncope, e o agravamento da angina de peito, Digestivo: anorexia, diarreia, náuseas, Imunologico: Lúpus eritematoso sistémico, Doenças Do Sistema Nervoso/Perturbações Do Foro Psiquiátrico: Aumento dos sinais e sintomas de miastenia gravis, insônia, pesadelos, parestesia, alterações comportamentais e distúrbios psíquicos, incluindo confusão, alucinações, ansiedade, desorientação, nervosismo e perda de memória, Pele: Alopécia, erupção de psoriasiforme ou exacerbação da psoríase, Hipersensibilidade: Sinais e sintomas de reacções alérgicas sistémicas, incluindo anafilaxia, angioedema, urticária e erupção cutânea generalizada e localizada, Respiratório: Broncospasmo ( predominantemente em doentes com doença broncospástica pré-existente), dispneia, congestão nasal, insuficiência respiratória, infecções respiratórias superiores, Endócrino: Sintomas mascarados de hipoglicemia em pacientes com diabetes , Sentidos Especiais: diplopia, descolamento coroidal após cirurgia de filtração, edema macular cistóide, sensibilidade córnea diminuída, pseudopemphigóide, ptose, alterações refrativas, zumbido, Urogenital: diminuição da libido, impotência, doença de Peyronie, fibrose retroperitoneal.

Frequente (≥1 / 10)

Foram identificadas as seguintes reacções durante a utilização pós-comercialização de soluções oftálmicas de tartarato de brimonidina, soluções oftálmicas de timolol, ou ambas em combinação, na prática clínica. Uma vez que são reportados voluntariamente de uma população de tamanho Desconhecido, as estimativas de frequência não podem ser feitas. As reações, que foram escolhidos para inclusão devido à sua gravidade, frequência de relatórios de possível conexão causal de tartarato de brimonidina soluções oftálmicas, timolol soluções oftálmicas, ou uma combinação destes fatores, que incluem: eritema palpebral, estendendo-se até a bochecha ou na testa, hipersensibilidade, irite, ceratoconjuntivite sicca, miose, náuseas, reacções cutâneas (incluindo eritema, erupção cutânea, e vasodilatação) e taquicardia. Em lactentes, apneia, bradicardia, coma, hipotermia, hipotonia, letargia, palidez, depressão respiratória e sonolência foram notificadas

Timolol / bloqueadores Beta orais

As seguintes reacções adversas adicionais Foram notificadas na experiência clínica com maleato de timolol ou outros bloqueadores beta orais e podem ser consideradas como potenciais efeitos do maleato oftálmico de timolol.: Alergico: Erupção cutânea eritematosa, febre associada a dor de garganta e dor de garganta, laringospasmo com dificuldade respiratória, Corpo como um todo: Diminuição da tolerância ao exercício, extremidades dor, perda de peso, Cardiovascular: Vasodilatação, agravamento da insuficiência arterial, Digestivo: Dor Gastrointestinal, hepatomegalia, colite isquémica, trombose arterial mesentérica, vómitos, Hematológico: Agranulocitose, púrpura não-trombocitopénica, púrpura trombocitopénica, Endócrino: Hiperglicemia, hipoglicemia, Pele: Aumento da pigmentação, prurido, irritação cutânea, sudação, Esqueletico: Artralgia, Doenças Do Sistema Nervoso/Perturbações Do Foro Psiquiátrico: Uma síndrome reversível aguda caracterizada por desorientação no tempo e no local, diminuição do desempenho em neuropsicometria, diminuição da concentração, instabilidade emocional, fraqueza local, depressão mental reversível progredindo para catatonia, sensorium ligeiramente nublado, vertigem, Respiratório: Obstrução brônquica, rugas, Urogenital: Dificuldades de urinar.

Foram notificados casos de sobredosagem inadvertida com a solução oftálmica de timolol, resultando em efeitos sistémicos semelhantes aos observados com bloqueadores beta-adrenérgicos sistémicos, tais como tonturas, cefaleias, falta de ar, bradicardia, broncospasmo e paragem cardíaca.. Com excepção da hipotensão, a informação sobre a ingestão acidental de brimonidina em adultos é muito limitada.. Foram notificados sintomas de sobredosagem com brimonidina em recém-nascidos, lactentes e crianças a tomar soluções oftálmicas de brimonidina como parte do tratamento médico do glaucoma congénito ou por ingestão oral acidental. O tratamento de uma sobredosagem oral inclui terapêutica de suporte e sintomática, devendo manter-se uma via aérea patenteada.

Absorcao

A absorção sistémica da brimonidina e do timolol foi avaliada em voluntários saudáveis e em doentes após administração tópica de Brimolol®. Voluntários normais dosado com uma gota de Brimolol® duas vezes ao dia, em ambos os olhos, durante sete dias, apresentaram pico de plasma de brimonidina e timolol concentrações de 30 pg/mL e 400 pg/mL, respectivamente. As concentrações plasmáticas de brimonidina atingiram um pico de 1 a 4 horas após a administração ocular. As concentrações plasmáticas máximas de timolol ocorreram aproximadamente 1 a 3 horas após a administração.

Num estudo cruzado de Brimolol®, tartarato de brimonidina 0.2% e timolol 0.5%, administrado duas vezes ao dia, durante 7 dias em voluntários saudáveis, a média de brimonidina área-sob-a-plasma-concentração de tempo de curva (AUC) para Brimolol® foi de 128 ± 61 pg•h/mL versus 141 ± 106 pg•h/mL para o respectivo monoterapia tratamentos, com média de Cmax valores de brimonidina foram comparáveis seguinte Brimolol tratamento® versus monoterapia (32.7 ± 15 pg / mL versus 34.7 ± 22.6 pg / mL, respectivamente). A AUC média do timolol para o Brimolol®foi semelhante à do respectivo tratamento em monoterapia (2919 ± 1679 pg * hr / mL versus 2909 ± 1231 pg * hr / mL, respectivamente), a Cmax média do timolol foi aproximadamente 20% mais baixa após o tratamento com Brimolol® versus monoterapia.

Em um estudo paralelo em pacientes administrado duas vezes ao dia com Brimolol®, duas vezes por dia com timolol a 0,5%, ou três vezes ao dia, com tartarato de brimonidina a 0,2%, de uma hora pós-dose concentrações plasmáticas de timolol e brimonidine foram cerca de 30 a 40% menor com Brimolol® de seus respectivos monoterapia valores. As concentrações plasmáticas mais baixas de brimonidina com Brimolol®parecem dever-se à administração de 2 doses diárias de Brimolol® versus 3 doses de tartarato de brimonidina 0, 2%.

Distribuicao

A ligação do timolol às proteínas é de aproximadamente 60%. A ligação da brimonidina às proteínas não foi estudada.

Metabolismo

Em humanos, a brimonidina é extensivamente metabolizada pelo fígado. O Timolol é parcialmente metabolizado pelo fígado.

Excrecao

No estudo crossover em voluntários saudáveis, a concentração plasmática da brimonidina diminuiu com uma semi-vida sistémica de aproximadamente 3 horas. A semi-vida sistémica aparente do timolol foi de cerca de 7 horas após a administração ocular.

A excreção urinária é a principal via de eliminação da brimonidina e dos seus metabolitos. Aproximadamente 87% de uma dose radioactiva de brimonidina administrada por via oral foi eliminada em 120 horas, com 74% encontrados na urina. O timolol inalterado e os seus metabolitos são excretados pelo rim.