Bevatas

Bevatas

Substância activa: bevatas (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado).

Bevatas é fornecido em frascos para injectáveis de 100 mg e 400 mg isentos de conservantes, para administração única, contendo 4 mL ou 16 mL de Bevatas (25 mg/mL).

Cada frasco para injectáveis de bevatas 100 mg contém 100 mg de Bevatas.

Bevatas não é formulado para utilização intravítrea.

Excipientes / Ingredientes Inactivos: α, α-trealose di-hidratada, dihidrogenofosfato de sódio mono-hidratado, fosfato dissódico anidro, polissorbato 20 e água estéril para preparações injectáveis.

Uma indicação é um termo usado para a lista de condição ou sintoma ou doença para o qual o medicamento é prescrito ou usado pelo paciente. Por exemplo, acetaminofeno ou paracetamol é usado para febre pelo paciente, ou o médico prescreve-o para uma dor de cabeça ou dores corporais. Agora febre, dor de cabeça e dores no corpo são as indicações de paracetamol. Um paciente deve estar ciente das indicações dos medicamentos usados para as condições comuns, porque eles podem ser tomados sobre o balcão na farmácia, ou seja, sem prescrição pelo médico.

Cancro Colorectal metastático (mCRC))

Bevatas está indicado no tratamento de primeira ou segunda linha de doentes com carcinoma metastático do cólon ou recto em associação com quimioterapia intravenosa à base de 5 fluorouracilo.

Bevatas, em associação com a quimioterapia à base de fluoropirimidina-irinotecano ou fluoropirimidina - oxaliplatina, está indicado no tratamento de segunda linha de doentes com cancro colorectal metastático que progrediram num regime contendo Bevatas de primeira linha.

Limitação de Utilização: Bevatas não está indicado no tratamento adjuvante do cancro do cólon.

Cancro do pulmão de células não pequenas não escamosas)

Bevatas está indicado no tratamento de primeira linha do cancro do pulmão de células não pequenas, localmente avançado, recorrente ou metastático, não-escamoso, localmente avançado, em associação com carboplatina e paclitaxel.

Glioblastoma

Bevatas está indicado no tratamento do glioblastoma com doença progressiva em doentes adultos após terapêutica prévia como agente único.

A eficácia do bevatas no glioblastoma baseia-se numa melhoria na taxa de resposta objectiva. Não existem dados que demonstrem uma melhoria nos sintomas relacionados com a doença ou um aumento da sobrevivência com Bevatas.

Carcinoma de células renais metastático (mRCC))

Bevatas está indicado no tratamento do carcinoma das células renais metastático em associação com o interferão alfa.

Carcinoma persistente, recorrente ou metastático do colo do útero

Bevatas em associação com paclitaxel, cisplatina ou paclitaxel e topotecano está indicado no tratamento do carcinoma persistente, recorrente ou metastático do colo do útero.

Ovário epitelial recorrente, resistente à platina, Tubo de Falópio ou cancro Peritoneal primário

Bevatas em associação com paclitaxel, doxorrubicina lipossómica peguilada ou topotecano está indicado no tratamento de doentes com ovário epitelial recorrente resistente à platina, tubo de Falópio ou cancro peritoneal primário que não receberam mais de 2 regimes de quimioterapia anteriores.

Bevatas a injecção é administrada com outros medicamentos para tratar doentes com carcinoma metastático (um cancro que se espalhou) do cólon ou recto. Bevatas também é usado para tratar um certo tipo de câncer de pulmão metastático chamado não-escamoso, câncer de pulmão de células não pequenas, e um certo tipo de tumor cerebral chamado glioblastoma.

Bevatas é uma substância que ajuda o corpo a combater o câncer. Previne o crescimento de certos tipos de vasos sanguíneos para células cancerígenas. Isso ajuda a diminuir o crescimento das células cancerosas, passando fome as células de nutrientes que são necessários para crescer.

A injecção de bevatas é também utilizada em associação com outros medicamentos (por exemplo, interferão alfa) para o tratamento de doentes com cancro do rim que se tenha espalhado para outras áreas do organismo. É também utilizado em associação com outros medicamentos (por exemplo, paclitaxel e cisplatina, ou paclitaxel e topotecano) para tratar doentes com cancro do colo do útero que se espalhou para outras áreas do organismo. Bevatas é também utilizado em associação com outros medicamentos (por exemplo, paclitaxel, doxorrubicina lipossómica peguilada ou topotecano) para tratar doentes com ovário epitelial recorrente, resistente à platina, tubo de Falópio ou cancro peritoneal primário.

Bevatas deve ser administrado apenas pelo seu médico ou sob a sua supervisão imediata.

Uma vez que um medicamento foi aprovado para comercialização para uma determinada utilização, a experiência pode mostrar que também é útil para outros problemas médicos. Embora estas utilizações não estejam incluídas na rotulagem do produto, O Bevatas é utilizado em certos doentes com as seguintes condições médicas::

• Sistema macular diabético (inchaço da parte de trás do olho em doentes diabéticos).
• Glioblastoma multiforme, recorrente, após a terapêutica com Temozolomida (um tipo de cancro do céu que está a piorar ou a não responder à terapêutica).
• Cancro colorectal metastático, terapeutica de primeira linha, em associação com capeitabina e oxaliplatina (cancro do cólon ou recto que se espalhou para outras águas do corpo).

Geral: A substituição por qualquer outro medicamento biológico requer o consentimento do médico prescritor.

Bevatas deve ser preparado por um profissional de saúde usando técnica asséptica.

A dose inicial de Bevatas deve ser administrada durante 90 minutos por perfusão intravenosa. Se a primeira perfusão for bem tolerada, a segunda perfusão pode ser administrada durante 60 minutos. Se a perfusão de 60 minutos for bem tolerada, todas as perfusões subsequentes podem ser administradas durante 30 minutos.

Não se recomenda a redução da Dose de Bevatas para efeitos adversos. Se indicado, Bevatas deve ser permanentemente interrompido ou temporariamente suspenso (precauções).

Bevatas não é formulado para utilização intravítrea.

Metastático cancro Colorectal (mCRC))): A dose recomendada de Bevatas, administrada por perfusão IV, é a seguinte: tratamento de primeira linha: 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez de 2 em 2 semanas ou 7, 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez de 3 em 3 semanas. Tratamento de segunda linha: 10 mg/kg de peso corporal administrados de 2 em 2 semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrados de 3 em 3 semanas.

Recomenda-se que o tratamento com Bevatas seja continuado até à progressão da doença subjacente.

Cancro da mama locale recorrente ou metastático (hemograma completo)): A dose recomendada de Bevatas é de 10 mg/kg de peso corporal administrada uma vez de 2 em 2 semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez de 3 em 3 semanas por perfusão intravenosa. Recomenda-se que o tratamento com Bevatas seja continuado até à progressão da doença subjacente.

Cancro do pulmão de células não pequenas avançado, metastático ou recorrente (CPNPC)): Bevatas é administrado em associação com quimioterapia à base de Platina durante até 6 ciclos de tratamento seguidos de Bevatas como agente único até progressão da doença.

A dose recomendada de Bevatas, quando utilizado em associação com quimioterapia à base de cisplatina, é de 7, 5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez de 3 em 3 semanas, por perfusão intravenosa.

A dose recomendada de Bevatas para além da quimioterapia à base de carboplatina é de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez de 3 em 3 semanas por perfusão intravenosa.

Cancro das células renais avançado e / ou metastático (mRCC))): A dose recomendada de Bevatas é de 10 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez de 2 em 2 semanas por perfusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Bevatas seja continuado até à progressão da doença subjacente.

Glioma maligno ( grau IV da OMS) - Glioblastoma: A dose recomendada de Bevatas é de 10 mg/kg de peso corporal administrada uma vez de 2 em 2 semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez de 3 em 3 semanas por perfusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Bevatas seja continuado até à progressão da doença subjacente.

Ovário epitelial, Tubo de Falópio e cancro Peritoneal primário: Bevatas é administrado, além de carboplatin e paclitaxel para até 6 ciclos de tratamento seguido pelo uso contínuo de Bevatas como agente único para 15 meses ou até à progressão da doença, consoante o que ocorrer primeiro.

A dose recomendada de Bevatas é de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez de 3 em 3 semanas por perfusão intravenosa.

Instruções Especiais De Posologia: Crianças e adolescentes: A segurança e eficácia de Bevatas em crianças e adolescentes não foram estudadas.

Versao:
Qual é a informação mais importante que devo saber sobre Bevatas?

O tratamento com Bevatas pode causar-lhe problemas com a cicatrização da ferida, o que pode resultar em hemorragia ou infecção. Se necessitar de fazer qualquer tipo de cirurgia, terá de parar de receber Bevatas pelo menos 4 semanas antes do tempo. Não comece a utilizar Bevatas durante pelo menos 4 semanas após a cirurgia, ou até a sua incisão cicatrizar.

Antes de ser tratado com Bevatas, informe o seu médico se tiver uma hemorragia ou doença da coagulação sanguínea, doença cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, pressão arterial elevada, ou antecedentes de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, coágulos sanguíneos, ou hemorragia gástrica ou intestinal (incluindo perfuração).

Algumas pessoas que receberam uma injecção de Bevatas tiveram uma reacção à perfusão (quando o medicamento é injectado na veia). Informe imediatamente o seu prestador de cuidados se sentir tonturas, náuseas, tonturas, suadas, comichão, ou tiver um batimento cardíaco rápido, arrepios, pieira ou dor no peito durante a injecção.

Consulta o seu médico imediatamente se tiver: qualquer sangramento anormal ou hematomas, sangue na urina ou fezes, tosse com sangue, qualquer sangramento que não vai parar, dor de estômago grave, com febre e vômitos, dormência repentina ou fraqueza, dor nas pernas ou inchaço, dor no peito, dor de cabeça severa, problemas com a fala ou o equilíbrio, ou inchaço rápido ganho de peso, urinar menos que o habitual, perda de bexiga ou do intestino, controle, ou falta de períodos menstruais.

As Bevatas podem causar uma doença neurológica rara mas grave que afecta o cérebro. Os sintomas incluem dor de cabeça, confusão, problemas de visão, sensação de fraqueza ou cansaço, desmaio e convulsões (desmaio ou convulsões). Estes sintomas raros podem ocorrer horas após a primeira dose de Bevatas, ou podem não aparecer até um ano após o início do tratamento. Contacte o seu médico imediatamente se tiver algum destes efeitos secundários.

Para ter a certeza que este medicamento não está a causar efeitos nocivos, a sua pressão arterial terá de ser verificada frequentemente. A sua urina também pode precisar de ser testada. Consulte o seu médico regularmente.

Bevatas pode fazer com que os ovários de uma mulher para parar de trabalhar corretamente. Os sintomas de falência ovárica incluem 3 ou mais períodos menstruais falhados seguidos. Isto pode afectar a sua fertilidade (capacidade para ter filhos). Fale com o seu médico sobre os seus riscos específicos.

Utilize a solução de Bevatas de acordo com as instruções do seu médico. Verifique o rótulo do medicamento para instruções de dosagem exactas.

• A solução de Bevatas é administrada sob a forma de Injecção no médico, no hospital ou na clínica. Contacte o seu médico se tiver alguma dúvida.
• Se esquecer de uma dose de solução de Bevatas, contacte imediatamente o seu médico para estabelecer um novo sistema posológico.

Pergunte ao seu prestador de cuidados de saúde quaisquer questões que possa ter sobre como utilizar a solução Bevatas.

There are specific as well as general uses of a drug or medicine. A medicine can be used to prevent a disease, treat a disease over a period or cure a disease. It can also be used to treat the particular symptom of the disease. The drug use depends on the form the patient takes it. It may be more useful in injection form or sometimes in tablet form. The drug can be used for a single troubling symptom or a life-threatening condition. While some medications can be stopped after few days, some drugs need to be continued for prolonged period to get the benefit from it.

Uso: Indicações Etiquetadas

Cancro do colo do útero, persistentes/recorrentes / metastáticos (bevatas e bevatas biossimilares): Tratamento do cancro do colo do útero persistente, recorrente ou metastático (em associação com paclitaxel e cisplatina ou topotecano).

Cancro Colorectal, metástases (bevatas e bevatas biossimilares)): Tratamento de primeira ou segunda linha do cancro colorectal metastático (CRC) (em combinação com quimioterapia à base de fluorouracilo), tratamento de segunda linha da CRC metastática (em combinação com fluoropirimidina - irinotecano-ou fluoropirimidina-oxaliplatina) após progressão num tratamento de primeira linha contendo Bevatas.

Limitações da utilização: não indicado no tratamento adjuvante do cancro do cólon.

Glioblastoma, biossimilares recorrentes (Bevatas e Bevatas)): Tratamento do glioblastoma recorrente em adultos.

Carcinoma do pulmão de células não pequenas, não-escamosos (bevatas e Bevatas biológicos semelhantes):Tratamento de primeira linha de carcinoma Não-pequeno do pulmão de células não-pequenas, localmente avançado, recorrente ou metastático, não ressecável (em associação com carboplatina e paclitaxel).

Ovário (epitelial), tubo de Falópio ou cancro peritoneal primário (apenas Bevatas))):

Doença de fase III ou IV, após ressecção cirgica inicial: Tratamento do ovário epitelial de fase III ou IV, tubo de Falópio ou cancro peritoneal primário após ressecção cirúrgica inicial (em combinação com carboplatina e paclitaxel, seguido de Bevatas com um único agente).

Recornte resistente à platina Tratamento do cancro epitelial recorrente resistente à platina, tubo de Falópio ou cancro peritoneal primário (em associação com paclitaxel, doxorrubicina [lipossomal] ou topotecano) em doentes que não receberam mais de 2 regimes de quimioterapia anteriores.

Recornte sensivel à platina: Tratamento do cancro epitelial recorrente, sensível à platina, tubo de Falópio ou cancro peritoneal primário (em combinação com carboplatina e paclitaxel ou carboplatina e gemcitabina e depois seguido de Bevatas com um único agente).

Carcinoma de células renais, metastático (bevatas e Bevatas biossimilares): Tratamento do carcinoma das células renais metastático (em associação com o interferão alfa).

Notar: Mvasi (Bevatas-awwb) e Bevatas (Bevatas-bvzr) são aprovados como biosimilares para Bevatas (Bevatas).

Utilizações Fora Do Rótulo

Degeneração macular relacionada com a idade

Os dados de ensaios multicêntricos, aleatórios e controlados suportam a utilização de bevatas intravítreas no tratamento da degeneração macular relacionada com a idade (DMA).

Versao:
Que outros medicamentos têm a ver com bevatas?

Efeito dos Agentes antineoplásicos na farmacocinética do Bevatas: Não foi observada qualquer interacção farmacocinética clinicamente relevante da quimioterapia co-administrada na farmacocinética do Bevatas com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional. Não havia nem significância estatística nem clinicamente relevante diferença no apuramento das Bevatas em pacientes recebendo Bevatas monoterapia em comparação a pacientes que recebem Bevatas em combinação com interferon α-2a ou outros agentes quimioterápicos (IFL, 5-FU/LV, carboplatin/paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina e cisplatina/gemcitabine).

Efeito de Bevatas na farmacocinética de outros agentes antineoplásicos: Resultados de um estudo de interacção fármaco-fármaco, AVF3135g não demonstrou qualquer efeito significativo do Bevatas na farmacocinética do irinotecano e do seu metabolito activo SN38.

Os resultados do NP18587 não demonstraram qualquer efeito significativo do Bevatas na farmacocinética da capecitabina e dos seus metabolitos e na farmacocinética da oxaliplatina, determinada pela medição da platina livre e total.

Os resultados do BO17705 não demonstraram qualquer efeito significativo do bevatas na farmacocinética do interferão α-2a.

Os resultados de BO17704 não demonstraram qualquer efeito significativo do Bevatas na farmacocinética da Cisplatina. Devido à elevada variabilidade inter-doentes e à amostragem limitada, os resultados do BO17704 não permitem tirar conclusões firmes sobre o impacto do Bevatas na farmacocinética da gemcitabina.

Combinação de Bevatas e Malato de Sunitinib: Em 2 estudos clínicos do carcinoma das células renais metastático, foi notificada anemia hemolítica microangiopática (MAHA) em 7 de 19 doentes tratados com bevatas (10 mg/kg de 2 em 2 semanas) e Malato de sunitinib (50 mg por dia) em associação.

Anemia hemolítica microangiopática é uma doença hemolítica que pode apresentar com fragmentação dos glóbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia. Adicionalmente, foram observadas hipertensão (incluindo crises hipertensivas), aumento da creatinina e sintomas neurológicos em alguns destes doentes. Todos estes resultados foram reversíveis após a descontinuação de Bevatas e Malato de sunitinib.

Radioterapia: A segurança e eficácia da administração concomitante de quimioterapia (Temozolomida), radioterapia e Bevatas foram avaliadas no estudo BO21990, um estudo de fase III, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, de 921 doentes com glioblastoma recentemente diagnosticado. Neste estudo não foram notificados novos acontecimentos adversos associados ao Bevatas.

A segurança e eficácia da administração concomitante de radioterapia e Bevatas não foram estabelecidas noutras indicações.

Incompatibilidade: Não se observaram incompatibilidades entre Bevatas e sacos de policloreto de vinilo ou poliolefina. Observou-se um perfil de degradação do Bevatas dependente da concentração quando diluído com soluções de dextrose (5%).

Versao:
Quais são os possíveis efeitos secundários de Bevatas?

clinico: Foram realizados ensaios clínicos em doentes com várias doenças malignas tratados com Bevatas, predominantemente em associação com quimioterapia. O perfil de segurança de uma população de aproximadamente 5200 doentes de ensaios clínicos é apresentado da seguinte forma. Para a experiência pós-comercialização, ver pós-comercialização da seguinte forma. Consultar os estudos clínicos / de eficácia para mais pormenores sobre os estudos principais, incluindo os projectos dos estudos e os principais resultados de eficácia.

As reacções adversas ao fármaco mais graves foram: perfurações gastrointestinais, hemorragia incluindo hemorragia pulmonar/hemoptise, que é mais comum em doentes com CPNPC, tromboembolismo arterial.

A análise dos dados de segurança clínica sugere que é provável que a ocorrência de hipertensão e proteinúria com o tratamento com Bevatas seja dependente da dose.

As reacções adversas medicamentosas mais frequentemente observadas em ensaios clínicos em doentes tratados com Bevatas foram hipertensão, fadiga ou astenia, diarreia e dor abdominal.

A tabela 16 lista as reacções adversas medicamentosas associadas à utilização de Bevatas em associação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações. Estas reacções ocorreram com, pelo menos, uma diferença de 2% em relação ao braço controlo (reacções de grau 3-5 da NCI-CTC) ou com, pelo menos, uma diferença de 10% em relação ao braço controlo (reacções de grau 1-5 da NCI-CTC), em pelo menos um dos principais ensaios clínicos.. As reacções adversas medicamentosas listadas na tabela 16 incluem-se nas seguintes categorias: Muito frequentes (≥10%) e frequentes (≥1% a <10%).%). As reacções adversas medicamentosas são adicionadas à categoria apropriada na tabela 16 de acordo com a incidência mais elevada observada em qualquer dos ensaios clínicos principais.. Para cada grupo de frequência, as reacções adversas medicamentosas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Algumas das reacções adversas são reacções frequentemente observadas com quimioterapia no entanto, Bevatas pode exacerbar estas reacções quando combinadas com agentes quimioterapêuticos. Exemplos incluem síndrome eritrodisestesia palmar-plantar com doxorrubicina lipossómica peguilada ou capecitabina, neuropatia sensorial periférica com paclitaxel ou oxaliplatina, e alterações das unhas ou alopécia com paclitaxel.

Outras informações sobre reacções adversas medicamentosas seleccionadas:

Perfuração Gastrointestinal e fístulas

: Bevatas tem sido associado com casos graves de perfuração gastrointestinal. Foram notificadas perfurações gastrointestinais em ensaios clínicos com uma incidência inferior a 1% em doentes com cancro da mama metastático ou cancro do pulmão de células não pequenas não escamosas, e até 2% em doentes com cancro das células renais metastático, glioblastoma recentemente diagnosticado ou cancro do ovário em tratamento de primeira linha, e até 2, 7% (incluindo fístula gastrintestinal e abcesso) em doentes com cancro colorectal metastático. Foram também observados casos de perfurações GI em doentes com glioblastoma recidivante.

De um ensaio clínico em doentes com cancro do colo do útero persistente, recorrente ou metastático (estudo GOG-0240), foi notificada perfuração gastrointestinal (todos os graus) em 3, 2% dos doentes, todos eles com antecedentes de radiação pélvica prévia.

A ocorrência destes acontecimentos variou em termos de tipo e gravidade, desde o ar livre observado no raio-X abdominal simples, que se resolveu sem tratamento, até perfuração intestinal com abcesso abdominal e desfecho fatal. Em alguns casos, esteve presente inflamação intra-abdominal subjacente, quer de úlcera gástrica, necrose tumoral, diverticulite ou colite associada a quimioterapia. Não foi estabelecida uma associação causal entre o processo inflamatório intra-abdominal e a perfuração gastrointestinal a Bevatas.

Foi notificado um desfecho Fatal em aproximadamente um terço dos casos graves de perfurações gastrointestinais, o que representa entre 0, 2-1% de todos os doentes tratados com Bevatas.

Nos ensaios clínicos de Bevatas, foram notificadas fístulas gastrintestinais (de todos os graus) com uma incidência até 2% em doentes com cancro colorectal metastático e cancro do ovário, mas também foram notificadas menos frequentemente em doentes com outros tipos de cancro.

Num ensaio de doentes com cancro do colo do útero persistente, recorrente ou metastático, a incidência de fístulas GI-vaginais foi de 8, 3% nos doentes tratados com Bevatas e de 0, 9% nos doentes de controlo, todos eles com antecedentes de radiação pélvica anterior. Pacientes que desenvolvem fístulas GI-vaginais também podem ter obstruções intestinais e requerem intervenção cirúrgica, bem como desviar ostomias.

Fístulas não GI : O uso de Bevatas tem sido associado a casos graves de fístulas, incluindo eventos que resultam em morte.

De um ensaio clínico em doentes com cancro do colo do útero persistente, recorrente ou metastático (GOG-240), 1, 8% dos doentes tratados com Bevatas e 1, 4% dos doentes de controlo apresentaram fístulas vaginais, vesicais ou do tracto genital feminino não gastrointestinais.

Foram observadas notificações pouco frequentes (≥0, 1% a <1%) de fístulas que envolvem áreas do corpo que não o tracto gastrointestinal (por exemplo, broncopleural, fístulas biliares) em várias indicações. Foram também notificadas fístulas na experiência pós-comercialização.

Foram notificados acontecimentos em vários pontos temporais durante o tratamento, que variaram entre uma semana e mais de 1 ano desde o início do tratamento com Bevatas, ocorrendo a maioria dos acontecimentos nos primeiros 6 meses de terapêutica.

Hemorragia: Em ensaios clínicos em todas as indicações, a incidência global de acontecimentos hemorrágicos de grau 3-5 da NCI-CTC variou entre 0, 4-6, 9% nos doentes tratados com Bevatas, comparativamente a 0-4, 5% dos doentes no grupo de controlo da quimioterapia. Os acontecimentos hemorrágicos observados nos estudos clínicos de Bevatas foram predominantemente hemorragia associada a tumores e hemorragia mucocutânea menor (por exemplo, epistaxe).

Hemorragia Associada Ao Tumor: Foi observada hemorragia pulmonar/hemoptise Major ou massiva principalmente em estudos em doentes com CPNPC.. Os possíveis factores de risco incluem histologia celular escamosa, tratamento com anti-reumáticos / anti-inflamatórios, tratamento com anticoagulantes, radioterapia prévia, terapêutica com Bevatas, história clínica prévia de aterosclerose, localização central do tumor e cavitação de tumores antes ou durante o tratamento. As únicas variáveis que mostraram correlações estatisticamente significativas com hemorragia foram a terapêutica com Bevatas e histologia celular escamosa.. Os doentes com CPPC com histologia celular escamosa conhecida ou com tipo de células mistas com histologia celular escamosa predominante foram excluídos dos estudos subsequentes, enquanto foram incluídos doentes com histologia tumoral desconhecida.

Em doentes com carcinoma do pulmão de não-pequenas células, excluindo histologia escamosa predominante, foram observados acontecimentos de todos os graus com uma frequência até 9% quando tratados com Bevatas e quimioterapia, em comparação com 5% nos doentes tratados apenas com quimioterapia. Foram observados acontecimentos de grau 3-5 em até 2, 3% dos doentes tratados com Bevatas mais quimioterapia, comparativamente com <1% dos doentes tratados apenas com quimioterapia. Hemorragia pulmonar/hemoptise grave ou maciça pode ocorrer subitamente e até dois terços das hemorragias pulmonares graves resultaram num desfecho fatal.

Foram notificadas hemorragias gastrintestinais, incluindo hemorragia rectal e melena em doentes colorectais, e foram avaliadas como hemorragias associadas a tumores.

Observaram-se também, raramente, hemorragias associadas a tumores noutros tipos e localizações tumorais e incluíram casos de hemorragia do SNC em doentes com hepatoma com metástases no SNC e em doentes com glioblastoma.

A incidência de hemorragia do SNC em doentes com metástases do SNC não tratadas a receber Bevatas não foi avaliada prospectivamente em estudos clínicos aleatorizados. Em um estudo exploratório retrospectivo de análise de dados a partir de 13 de concluídos os experimentos randomizados em pacientes com vários tipos de tumor, 3 pacientes fora de 91 (3.3%) com metástases cerebrais experientes CNS sangramento (todos de Grau 4) quando tratados com Bevatas, em comparação com 1 caso (Grau 5), em 96 pacientes (1%) que não foram expostos a Bevatas. Em dois estudos subsequentes em doentes com metástases cerebrais tratadas (que incluíram cerca de 800 doentes), foi notificado um caso de hemorragia do SNC de grau 2.

Pode ocorrer hemorragia intracraniana em doentes com glioblastoma recidivante. No estudo AVF3708g, CNS hemorragia foi relatado em 2,4% (2/84) dos pacientes no Bevatas sozinho braço (Grau 1), e em 3,8% (3/79) dos pacientes tratados com Bevatas e irinotecan (Graus 1, 2 e 4).

Em todos os ensaios clínicos de Bevatas, observaram-se hemorragias mucocutâneas em até 50% dos doentes tratados com Bevatas. Estes foram mais comumente epistaxe de grau 1 NCI-CTC que durou menos de 5 minutos, resolvido sem intervenção médica e não requereu qualquer alteração no regime de tratamento de Bevatas. Os dados de segurança clínica sugerem que a incidência de hemorragia mucocutânea menor (por exemplo, epistaxe) pode ser dependente da dose.

Houve também acontecimentos menos comuns de hemorragia mucocutânea menor em outros locais, tais como, hemorragia gengival ou hemorragia vaginal.

Hipertensao : Foi observado um aumento da incidência de hipertensão (todos os graus) até 42, 1% em doentes tratados com Bevatas comparativamente com até 14% no braço comparador. Em ensaios clínicos em todas as indicações, a incidência global de hipertensão NCI-CTC de grau 3 e 4 em doentes a receber Bevatas variou entre 0, 4 e 17, 9%. Ocorreu hipertensão de grau 4 (crise hipertensiva) em até 1% dos doentes tratados com Bevatas, em comparação com até 0, 2% dos doentes tratados apenas com a mesma quimioterapia.

A hipertensão foi geralmente adequadamente controlada com antihipertensivos orais, tais como inibidores da enzima de conversão da angiotensina, diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio. Raramente resultou na interrupção do tratamento com Bevatas ou hospitalização.

Foram notificados casos muito raros de encefalopatia hipertensiva, alguns dos quais fatais. O risco de hipertensão associada a Bevatas não se correlacionou com as características basais dos doentes, com a doença subjacente ou com a terapêutica concomitante.

Sondrome De Encefalopatia Reversível Posterior : Num estudo clínico foram notificados dois casos confirmados (0, 8%) de PRES. Os sintomas desaparecem habitualmente ou melhoram em dias, embora alguns doentes tenham tido sequelas neurológicas.

Tromboembolismo Arterial: Foi observado um aumento da incidência de acontecimentos tromboembólicos arteriais em doentes tratados com Bevatas ao longo das indicações, incluindo acidentes cerebrovasculares, enfarte do miocárdio, crises isquémicas transitórias e outros acontecimentos tromboembólicos arteriais.

Em ensaios clínicos, a incidência global variou até 5, 9% nos braços contendo Bevatas, comparativamente com 1, 7% nos braços de controlo de quimioterapia. Foi notificado um desfecho Fatal em 0, 8% dos doentes a receber Bevatas em associação com quimioterapia, comparativamente com 0, 5% dos doentes a receber quimioterapia isoladamente. Foram notificados acidentes vasculares cerebrais (incluindo crises isquémicas transitórias) em até 2, 3% dos doentes tratados com Bevatas versus 0, 5% dos doentes no grupo controlo. Foi notificado enfarte do miocárdio em 1, 4% dos doentes tratados com Bevatas versus 0, 7% dos doentes no grupo controlo observado.

Num ensaio clínico, AVF2192g, foram incluídos doentes com cancro colorectal metastático que não foram candidatos ao tratamento com irinotecano. Neste ensaio, foram observados acontecimentos tromboembólicos arteriais em 11% (11 / 100) dos doentes com Bevatas, em comparação com 5, 8% (6 / 104) no grupo de controlo da quimioterapia. Em uma descontrolada de ensaios clínicos, AVF3708g, em pacientes com recidiva de glioblastoma, eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 6,3% (5/79) dos pacientes que receberam Bevatas em combinação com irinotecan comparado com 4,8% (4/84) dos pacientes que receberam Bevatas sozinho.

Tromboembolismo Venoso : Em ensaios clínicos através de indicações, a incidência global de acontecimentos tromboembólicos venosos variou entre 2, 8 e 17, 3% nos braços contendo Bevatas, em comparação com 3, 2 a 15, 6% nos braços de controlo de quimioterapia. Os acontecimentos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Foram notificados acontecimentos tromboembólicos venosos de grau 3-5 em até 7, 8% dos doentes tratados com quimioterapia mais Bevatas, comparativamente com 4, 9% em doentes apenas com quimioterapia. Os doentes que tenham sofrido um acontecimento tromboembólico venoso podem apresentar um risco Superior de recorrência se receberem Bevatas em associação com quimioterapia versus quimioterapia isoladamente.

De um ensaio clínico em doentes com cancro do colo do útero persistente, recorrente ou metastático (estudo GOG-0240), foram notificados acontecimentos tromboembólicos venosos de grau 3-5 em até 10, 6% dos doentes tratados com quimioterapia e Bevatas, em comparação com 5, 4% em doentes apenas com quimioterapia.

Em ensaio clínico BO21990, condicoes dos veiculos 3-5 eventos tromboembólicos venosos foram observados em 7,6% dos pacientes diagnosticados com glioblastoma tratados com Bevatas em combinação com a quimioterapia e a radioterapia, em comparação com 8% dos pacientes tratados com quimioterapia e radioterapia sozinha.

Instituto cardíaca congestiva (ICC))): Em ensaios clínicos com Bevatas, foi observada insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em todas as indicações cancerígenas estudadas até à data, mas ocorreu predominantemente em doentes com cancro da mama metastático.. Em 5 estudos de fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 e AVF3694g e AVF3693g) em pacientes com câncer de mama metastático, CHF, de grau 3 ou superior, foi relatada em até 3.5% dos doentes tratados com Bevatas em associação com quimioterapia em comparação com até 0.9% nos braços de controlo. Para os doentes no estudo AVF3694g que receberam antraciclinas concomitantemente com Bevatas, as incidências de ICC de grau 3 ou superior para os respectivos bevatas e braços de controlo foram semelhantes às dos outros estudos no cancro da mama metastático: 2.9% no braço de antraciclina Bevatas e 0% no braço de antraciclina placebo. Além disso, no estudo AVF3694g, as incidências de ICC de todos os graus foram semelhantes entre as antraciclinas Bevatas (6.2%) e os braços placebo da antraciclina (6%)

A maioria dos doentes que desenvolveram ICC durante os ensaios com hemograma demonstrou melhoria dos sintomas e/ou da função ventricular esquerda após terapêutica médica apropriada.

Na maioria dos ensaios clínicos com Bevatas, foram excluídos doentes com ICC pré-existente da NYHA II-IV, pelo que não existe informação disponível sobre o risco de ICC nesta população.

A exposição prévia às antraciclinas e/ou a radiação prévia à parede torácica podem ser factores de risco para o desenvolvimento de ICC.

Foi observado um aumento da incidência de ICC num ensaio clínico em doentes com linfoma difuso de grandes células B quando tratados com Bevatas com uma dose cumulativa de doxorrubicina superior a 300 mg / m². Este ensaio clínico de fase III comparou rituximab/ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina / prednisona (R-CHOP) Bevatas a R-CHOP sem Bevatas. Embora a incidência de ICC tenha sido, em ambos os braços, superior à anteriormente observada para a terapêutica com doxorrubicina, a taxa foi mais elevada no braço de R-CHOP Bevatas.

cicatrizacao : Uma vez que Bevatas pode ter um impacto negativo na cicatrização da ferida, os doentes que foram sujeitos a grande cirurgia nos últimos 28 dias antes do início do tratamento com Bevatas foram excluídos da participação em ensaios de fase III.

Ao longo dos ensaios clínicos mCRC, não houve aumento do risco de hemorragia pós-operatória ou de complicações na cicatrização de feridas observadas em doentes que foram submetidos a grande cirurgia entre 28-60 dias antes do início da terapêutica com Bevatas. Foi observado um aumento da incidência de hemorragias pós-operatórias ou complicações na cicatrização de feridas que ocorreram nos 60 dias seguintes à cirurgia principal, se o doente estava a ser tratado com Bevatas na altura da cirurgia. A incidência variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15).

Foram notificados casos de complicações graves na cicatrização de feridas durante a utilização de Bevatas, alguns dos quais fatais.

Nos ensaios com carcinoma da mama localmente recorrente e metastático, foram observadas complicações de cicatrização de feridas de Grau 3-5 em até 1, 1% dos doentes a receber Bevatas, em comparação com até 0, 9% dos doentes nos braços controlo.

Em um estudo de pacientes com recidiva de glioblastoma (estudo AVF3708g), a incidência de cicatrização de feridas, pós-operatório complicações (incluindo craniotomia site deiscência da ferida e fuga de líquido cefalorraquidiano) foi de 3,6% em pacientes tratados com um único agente Bevatas e de 1,3% em pacientes tratados com Bevatas mais irinotecan.

Em pacientes diagnosticados com glioblastoma (estudo BO21990) a incidência de grau 3-5 cicatrização de feridas, pós-operatório complicações (incluindo complicações após a craniotomia) foi de 3,3%, quando tratados com Bevatas em combinação com a quimioterapia e a radioterapia, em comparação com 1,6% quando tratadas com quimioterapia e radioterapia sozinha.

Proteinúria : Em ensaios clínicos, a proteinúria foi notificada dentro do intervalo de 0, 7 a 38% dos doentes a receber Bevatas. A proteinúria variou em gravidade desde proteinúria clinicamente assintomática, transitória e vestigial até síndrome nefrótica. Proteinúria de grau 3 Foi notificada em até 8, 1% dos doentes tratados, proteinúria de grau 4 (síndrome nefrótica) foi observada em até 1, 4% dos doentes tratados. A proteinúria observada nos ensaios clínicos de Bevatas não esteve associada a compromisso renal e raramente exigiu a interrupção permanente da terapêutica com Bevatas.

Os doentes com história de hipertensão podem estar em maior risco de desenvolvimento da proteinúria quando tratados com Bevatas. Existem evidências que sugerem que a proteinúria de grau 1 pode estar relacionada com a dose de Bevatas. Recomenda-se a realização de testes para a proteinúria antes do início da terapêutica com Bevatas. Na maioria dos estudos clínicos, níveis de proteínas urinárias ≥2 g/24 h levaram à retenção de Bevatas até recuperação para <2 g/24 hrs.

Reacções de hipersensibilidadee de perfusão : Em alguns ensaios clínicos, as reacções anafilácticas e do tipo anafilactóide foram notificadas mais frequentemente em doentes a receber Bevatas em associação com quimioterapias do que apenas com quimioterapia. A incidência destas reacções em alguns ensaios clínicos com Bevatas é frequente (até 5% em doentes tratados com Bevatas).

Falência Ovárica/Fertilidade : Foi avaliada a incidência de novos casos de falência ovárica, definidos como amenorreia com duração de 3 ou mais meses, nível de FSH ≥30 mUI/mL e teste de gravidez β-HCG sérico negativo. Foram notificados mais frequentemente novos casos de falência ovárica em doentes a receber Bevatas. Após interrupção do tratamento com Bevatas, a função ovárica recuperou na maioria das mulheres. Desconhecem-se efeitos a longo prazo do tratamento com Bevatas na fertilidade.

Infeccao : Em ensaio clínico BO21990, um ensaio aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de fase III estudo de Bevatas em combinação com quimioterapia e radioterapia para o tratamento de pacientes diagnosticados com glioblastoma, a incidência de todas grau e de grau 3 a 5 infecções foi de 54,4% e de 12,8% no Bevatas além de quimioterapia e radioterapia braço versus 39,1% e 7,8% no de quimioterapia e radioterapia só braço, respectivamente.

Doentes Idosos: Em ensaios clínicos aleatorizados, >65 anos foi associado a um aumento do risco de desenvolvimento de acontecimentos tromboembólicos arteriais incluindo acidentes cerebrovasculares, isquémia transitória e enfarte do miocárdio em comparação com os ≤65 anos quando tratados com Bevatas.

Outras reacções com maior frequência observadas em doentes com mais de 65 anos foram leucopenia e trombocitopenia de Grau 3-4 e neutropenia de todos os graus, diarreia, náuseas, cefaleias e fadiga.

A partir de um ensaio clínico em pacientes com câncer colorretal metastático (estudo AVF2107), nenhum aumento na incidência de outras reações, incluindo perfuração gastrointestinal, cicatrização de feridas complicações, insuficiência cardíaca congestiva e hemorragia, foi observado em pacientes idosos (>65 anos) receber Bevatas em comparação com aqueles ≤65 anos tratados com Bevatas.

Alterações Laboratoriais: A diminuição da contagem de neutrófilos, a diminuição da contagem de glóbulos brancos e a presença de proteínas na urina podem estar associadas ao tratamento com Bevatas.

Em ensaios clínicos, as seguintes grau 3 e 4 anormalidades laboratoriais foram vistos com um aumento (≥2%) a incidência em pacientes tratados com Bevatas comparadas com as dos grupos de controle: Hiperglicemia, diminuição dos níveis de hemoglobina, hipocalemia, hiponatremia, diminuição da contagem de glóbulos brancos, aumento do tempo de protrombina (PT), normalizada relação.

Pós-Comercialização: Ver Quadro 17.

Alterações Laboratoriais: Nenhuma mensagem.