Aztor EZ

A terapia com agentes que alteram os lipídios deve ser apenas um componente da intervenção em múltiplos fatores de risco em indivíduos com risco significativamente aumentado de doença vascular aterosclerótica devido à hipercolesterolemia. A terapia medicamentosa é indicada como um complemento à dieta quando a resposta a uma dieta restrita em gordura saturada e colesterol e outras medidas não farmacológicas por si só foi inadequada.

Hiperlipidemia primária

Aztor EZ^® é indicado para a redução do colesterol total elevado (total-C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicerídeos (TG) e colesterol lipoproteína de alta densidade (não HDL-C) e aumentar pacientes com colesterol lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes familiares.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigota (HoFH)

Aztor EZ é indicado para a redução de C e LDL-C total elevados em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,., Aférese LDL) ou se esses tratamentos não estiverem disponíveis.

Limitações de uso

Nenhum benefício incremental do Aztor EZ na morbimortalidade cardiovascular além do demonstrado para a atorvastatina foi estabelecido. Aztor EZ não foi estudado nas dislipidemias Fredrickson tipo I, III, IV e V.

Dosagem recomendada

A faixa de dosagem de Aztor EZ é de 10/10 mg / dia a 10/80 mg / dia. A dose inicial recomendada de Aztor EZ é de 10/10 mg / dia ou 10/20 mg / dia. Aztor EZ pode ser administrado em dose única a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. A dose inicial recomendada para pacientes que necessitam de uma redução maior no LDL-C (superior a 55%) é de 10/40 mg / dia. Após o início e / ou após a titulação do Aztor EZ, os níveis lipídicos devem ser analisados dentro de 2 ou mais semanas e a dose ajustada de acordo.

Os pacientes devem engolir Aztor EZ comprimidos inteiros. Os comprimidos não devem ser esmagados, dissolvidos ou mastigados.

Pacientes com Hipercolesterolemia Familiar Homozigota

A dose de Aztor EZ em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota é de 10/40 mg / dia ou 10/80 mg / dia. Aztor EZ deve ser usado como um complemento para outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,., Aférese LDL) nesses pacientes ou se esses tratamentos não estiverem disponíveis.

Co-administração com outras drogas

Sequencientes de ácidos biliares

A dosagem de Aztor EZ deve ocorrer maior ou igual a 2 horas antes ou maior ou igual a 4 horas após a administração de um sequestrante de ácido biliar.

Ciclosporina, Claritromicina, Itraconazol ou Certos Agentes Antivirais do HIV / HCV

Nos doentes a tomar ciclosporina ou inibidores da protease do VIH (tipranavir mais ritonavir) ou inibidor da protease da hepatite C (telaprevir), deve ser evitada a terapêutica com Aztor EZ. Em doentes com VIH a tomar lopinavir mais ritonavir, deve ter-se precaução ao prescrever Aztor EZ e a dose mais baixa necessária empregada. Em doentes a tomar claritromicina, itraconazol, ou em doentes com VIH a tomar uma combinação de saquinavir mais ritonavir, darunavir mais ritonavir, fosamprenavir, ou fosamprenavir mais ritonavir, a terapêutica com Aztor EZ deve ser limitada a 10/20 mg, e recomenda-se uma avaliação clínica apropriada para garantir que a dose mais baixa necessária de Aztor EZ seja empregada. Nos doentes a tomar agentes antivirais da hepatite C que contêm elbasvir e grazoprevir, a terapêutica com Aztor EZ não deve exceder 10/20 mg. Nos doentes a tomar o inibidor da protease do VIH nelfinavir ou o inibidor da protease da hepatite C boceprevir, a terapêutica com Aztor EZ deve ser limitada a 10/40 mg e recomenda-se uma avaliação clínica adequada para garantir que a dose mais baixa necessária de Aztor EZ seja empregada.

Outra terapia concomitante de redução de lipídios

A combinação de Aztor EZ e gemfibrozil não é recomendada.

Doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicáveis dos níveis de transaminase hepática.

Hipersensibilidade a qualquer componente do Aztor EZ

Mulheres grávidas ou que podem engravidar. Aztor EZ pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O colesterol sérico e os triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal, e os derivados do colesterol ou colesterol são essenciais para o desenvolvimento fetal. A aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto no resultado da terapia prolongada da hipercolesterolemia primária. Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de Aztor EZ durante a gravidez; no entanto, em relatos raros, foram observadas anomalias congênitas após a exposição intra-uterina a estatinas. Nos estudos de reprodução de animais em ratos e coelhos, a atorvastatina não revelou evidência de teratogenicidade. Aztor EZ deve ser administrado a mulheres em idade fértil apenas quando é altamente improvável que esses pacientes concebam e foram informados dos riscos potenciais. Se o paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, Aztor EZ deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.

Mães de enfermagem. Não se sabe se a atorvastatina é excretada no leite humano; no entanto, uma pequena quantidade de outra droga nesta classe passa para o leite materno. Como as estatinas têm potencial para reações adversas graves em lactentes, as mulheres que necessitam de tratamento com Aztor EZ não devem amamentar seus bebês.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Miopatia / Rabdomiólise

Atorvastatina

Casos raros de rabdomiólise com insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria foram relatados com atorvastatina e com outros medicamentos desta classe. Um histórico de insuficiência renal pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de rabdomiólise. Esses pacientes merecem um monitoramento mais próximo dos efeitos do músculo esquelético.

A atorvastatina, como outras estatinas, ocasionalmente causa miopatia, definida como dores musculares ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos nos valores de creatina fosfoquinase (CPK)> 10 vezes o limite superior do normal (LSN). O uso concomitante de doses mais altas de atorvastatina com certos medicamentos, como ciclosporina e inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,., claritromicina, itraconazol e inibidores da protease do HIV) aumenta o risco de miopatia / rabdomiólise.

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada (IMNM), uma miopatia autoimune, associada ao uso de estatina. O IMNM é caracterizado por: fraqueza muscular proximal e creatina quinase sérica elevada, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular mostrando miopatia necrosante sem inflamação significativa; melhora com agentes imunossupressores.

A miopatia deve ser considerada em qualquer paciente com mialgias difusas, sensibilidade ou fraqueza muscular, e / ou elevação acentuada de CPK. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar prontamente dores musculares inexplicáveis, ternura ou fraqueza, particularmente se acompanhado de mal-estar ou febre ou se os sinais e sintomas musculares persistirem após a interrupção do Aztor EZ. A terapia com Aztor EZ deve ser descontinuada se ocorrerem níveis de CPK marcadamente elevados ou se houver suspeita de miopatia.

O risco de miopatia durante o tratamento com estatinas é aumentado com a administração simultânea de ciclosporina, derivados do ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, os agentes antivirais da hepatite C telaprevir, uma combinação de elbasvir mais grazoprevir, combinações de inibidores da protease do HIV, incluindo saquinavir mais ritonavir, lopinavir mais ritonavir, tipranavir mais ritonavir, darunavir mais ritonavir, fosamprenavir, e fosamprenavir mais ritonavir, niacina, ou antifúngicos azólicos. Médicos que consideram terapia combinada com Aztor EZ e derivados do ácido métrico, eritromicina, claritromicina, uma combinação de elbasvir mais grazoprevir, uma combinação de saquinavir mais ritonavir, lopinavir mais ritonavir, darunavir mais ritonavir, fosamprenavir, ou fosamprenavir mais ritonavir, antifúngicos azólicos, ou doses modificadas por lipídios de niacina devem pesar cuidadosamente os benefícios e riscos potenciais e devem monitorar cuidadosamente os pacientes quanto a sinais ou sintomas de dor muscular, ternura, ou fraqueza, particularmente durante os meses iniciais da terapia e durante quaisquer períodos de titulação da dose para cima de qualquer medicamento. Doses mais baixas de partida e manutenção de Aztor EZ devem ser consideradas quando tomadas concomitantemente com os medicamentos mencionados. Determinações periódicas de CPK podem ser consideradas nessas situações, mas não há garantia de que esse monitoramento impeça a ocorrência de miopatia grave.

A prescrição de recomendações para agentes em interação está resumida na Tabela 1.

Tabela 1: Interações medicamentosas associadas ao aumento do risco de miopatia / rabdomiólise com atorvastatina

Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com atorvastatina co-administrada com colchicina, e deve-se ter cautela ao prescrever Aztor EZ com colchicina.

A terapia com Aztor EZ deve ser temporariamente suspensa ou descontinuada em qualquer paciente com uma condição aguda e grave sugestiva de miopatia ou com um fator de risco predisposto ao desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise (por exemplo,.infecção aguda grave, hipotensão, cirurgia importante, trauma, distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrólitos graves e convulsões não controladas).

Ezetimibe

Em ensaios clínicos, não houve excesso de miopatia ou rabdomiólise associada ao ezetimibe em comparação com o braço de controle relevante (placebo ou estatina isoladamente). No entanto, miopatia e rabdomiólise são reações adversas conhecidas a estatinas e outros medicamentos hipolipemiantes. Em ensaios clínicos, a incidência de creatina fosfoquinase (CPK)> 10 vezes a LSN foi de 0,2% para ezetimiba vs. 0,1% para placebo e 0,1% para ezetimibe co-administrado com estatina vs. 0,4% apenas para estatinas. O risco de toxicidade do músculo esquelético aumenta com doses mais altas de estatina, idade avançada (> 65), hipotireoidismo, insuficiência renal e, dependendo da estatina utilizada, uso concomitante de outros medicamentos.

Na experiência pós-comercialização com ezetimibe, foram relatados casos de miopatia e rabdomiólise. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise estava tomando estatina antes de iniciar o ezetimibe. No entanto, a rabdomiólise foi relatada com a monoterapia com ezetimiba e com a adição de ezetimiba a agentes conhecidos por estarem associados ao aumento do risco de rabdomiólise, como derivados do ácido fíbrico. Aztor EZ e um fenofibrato, se tomados concomitantemente, devem ser imediatamente descontinuados se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia. A presença de sintomas musculares e um nível de CPK> 10 vezes a LSN indica miopatia.

Enzimas hepáticas

Atorvastatina

As estatinas, como algumas outras terapias hipolipemiantes, têm sido associadas a anormalidades bioquímicas da função hepática. Elevações persistentes (> 3 vezes o LSN ocorrendo em 2 ou mais ocasiões) nas transaminases séricas ocorreram em 0,7% dos pacientes que receberam atorvastatina em ensaios clínicos. A incidência dessas anormalidades foi de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para 10, 20, 40 e 80 mg de atorvastatina, respectivamente.

Um paciente em ensaios clínicos de atorvastatina desenvolveu icterícia. Aumentos nos testes de função hepática (LFT) em outros pacientes não foram associados a icterícia ou outros sinais ou sintomas clínicos. Após a redução da dose, interrupção ou descontinuação do medicamento, os níveis de transaminase retornaram aos níveis pré-tratamento ou próximos a eles sem sequelas. Dezoito dos 30 pacientes com elevações persistentes da LFT continuaram o tratamento com uma dose reduzida de atorvastatina.

Ezetimibe

Em estudos clínicos controlados, a incidência de elevações consecutivas (≥3 vezes a LSN) nos níveis de transaminase hepática foi semelhante entre o ezetimibe (0,5%) e o placebo (0,3%).

Em estudos clínicos controlados de combinação de ezetimibe co-administrados com atorvastatina, a incidência de elevações consecutivas (≥3 vezes a LSN) nos níveis hepáticos de transaminase foi de 0,6% para pacientes tratados com ezetimibe administrado com atorvastatina. Essas elevações nas transaminases eram geralmente assintomáticas, não associadas à colestase, e retornavam à linha de base após a descontinuação da terapia ou com o tratamento continuado.

Aztor EZ

Recomenda-se a obtenção de testes de enzimas hepáticas antes do início da terapia com Aztor EZ e repetidos conforme indicado clinicamente. Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de estatinas, incluindo atorvastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Aztor EZ, interrompa imediatamente a terapia. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reinicie o Aztor EZ

Aztor EZ deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e / ou têm histórico de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicáveis de transaminase são contra-indicações ao uso de Aztor EZ

Função Endócrina

Aumentos nos níveis séricos de glicose em HbA1c e em jejum foram relatados com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo atorvastatina.

As estatinas interferem na síntese de colesterol e teoricamente podem afetar a produção de esteróides adrenais e / ou gonadais. Estudos clínicos demonstraram que a atorvastatina não reduz a concentração plasmática basal de cortisol ou prejudica a reserva adrenal e que o ezetimibe não prejudicou a produção adrenocortical de hormônios esteróides. Os efeitos das estatinas na fertilidade masculina não foram estudados em número adequado de pacientes. Os efeitos, se houver, no eixo hipofisário-gonadal em mulheres na pré-menopausa são desconhecidos. Deve-se ter cuidado se Aztor EZ for administrado concomitantemente com medicamentos que podem diminuir os níveis ou a atividade dos hormônios esteróides endógenos, como cetoconazol, espironolactona e cimetidina.

Use em pacientes com AVC recente ou AIT

Em uma análise post-hoc do estudo Prevenção de AVC por Redução Agressiva nos Níveis de Colesterol (SPARCL), onde atorvastatina 80 mg vs. placebo foi administrado em 4.731 indivíduos sem DCC que tiveram um derrame ou AIT nos 6 meses anteriores, uma incidência mais alta de acidente vascular cerebral hemorrágico foi observada no grupo atorvastatina 80 mg em comparação com placebo (55, 2,3% de atorvastatina vs. 33, placebo a 1,4%; HR: 1,68, IC 95%: 1,09, 2,59; p = 0,0168). A incidência de acidente vascular cerebral hemorrágico fatal foi semelhante entre os grupos de tratamento (17 vs. 18 para os grupos atorvastatina e placebo, respectivamente). A incidência de acidente vascular cerebral hemorrágico não fatal foi significativamente maior no grupo atorvastatina (38, 1,6%) em comparação com o grupo placebo (16, 0,7%). Algumas características basais, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico e lacunar na entrada do estudo, foram associadas a uma maior incidência de acidente vascular cerebral hemorrágico no grupo atorvastatina.

Toxicidade do SNC

Atorvastatina

Hemorragia cerebral foi observada em uma cadela tratada por 3 meses a 120 mg / kg / dia. Hemorragia cerebral e vacuolação do nervo óptico foram observadas em outra cadela que foi sacrificada em condição moribunda após 11 semanas de doses crescentes de até 280 mg / kg / dia. A dose de 120 mg / kg resultou em uma exposição sistêmica aproximadamente 16 vezes a área plasmática humana sob a curva (AUC, 0-24 horas) com base na dose máxima humana de 80 mg / dia. Uma única convulsão tônica foi observada em cada um dos 2 cães machos (um tratado a 10 mg / kg / dia e outro a 120 mg / kg / dia) em um estudo de 2 anos. Não foram observadas lesões no SNC em camundongos após tratamento crônico por até 2 anos em doses de até 400 mg / kg / dia ou em ratos com doses de até 100 mg / kg / dia. Essas doses foram de 6 a 11 vezes (camundongo) e 8 a 16 vezes (rato) a AUC humana (0-24) com base na dose humana máxima recomendada de 80 mg / dia.

Lesões vasculares do SNC, caracterizadas por hemorragias perivasculares, edema e infiltração mononuclear de células dos espaços perivasculares, foram observadas em cães tratados com outros membros desta classe. Um medicamento quimicamente semelhante nessa classe produziu degeneração do nervo óptico (degeneração walleriana de fibras retinogeniculadas) em cães clinicamente normais de maneira dependente da dose, em uma dose que produziu níveis plasmáticos de medicamentos cerca de 30 vezes maiores que o nível médio de medicamento em humanos que tomam a dose mais alta recomendada.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Os pacientes devem ser aconselhados a aderir à dieta recomendada pelo Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP), um programa regular de exercícios e testes periódicos de um painel lipídico em jejum.

Dor muscular

Todos os pacientes que iniciam a terapia com Aztor EZ devem ser avisados do risco de miopatia e instruídos a relatar prontamente qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza, especialmente se acompanhada de mal-estar ou febre ou se esses sinais ou sintomas musculares persistirem após a interrupção do Aztor EZ. O risco de ocorrência disso aumenta ao tomar certos tipos de medicamentos ou consumir quantidades maiores (> 1 litro) de suco de toranja. Os pacientes devem discutir todos os medicamentos, tanto com receita quanto com o contador, com seu médico.

Enzimas hepáticas

Recomenda-se que os testes de enzimas hepáticas sejam realizados antes do início do Aztor EZ e se ocorrerem sinais ou sintomas de lesão hepática. Todos os pacientes tratados com Aztor EZ devem ser aconselhados a relatar prontamente quaisquer sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia.

Gravidez

As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a usar um método eficaz de controle de natalidade para evitar a gravidez enquanto estiver usando Aztor EZ. Discuta os planos futuros de gravidez com seus pacientes e discuta quando parar de tomar Aztor EZ se eles estão tentando conceber. Os pacientes devem ser avisados de que, se engravidarem, devem parar de tomar Aztor EZ e ligar para o profissional de saúde.

Amamentação

As mulheres que estão amamentando devem ser aconselhadas a não usar Aztor EZ. Pacientes com transtorno lipídico e amamentando devem ser aconselhados a discutir as opções com seus profissionais de saúde.

Instruções importantes de armazenamento e administração

Os pacientes devem ser aconselhados a ver a rotulagem do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Não esmague, dissolva ou mastigue comprimidos.

Se faltar uma dose, o paciente não deve tomar uma dose extra. Apenas retome a programação usual.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade ou fertilidade em animais com a combinação de ezetimiba e atorvastatina. A combinação de ezetimiba com atorvastatina não mostrou evidência de mutagenicidade in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) com Salmonella typhimurium e Escherichia coli com ou sem ativação metabólica. Nenhuma evidência de clastogenicidade foi observada in vitro num ensaio de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano com ezetimiba e atorvastatina com ou sem ativação metabólica. Não houve evidência de genotoxicidade em doses de até 250 mg / kg com a combinação de ezetimiba e atorvastatina (1: 1) no in vivo teste de micronúcleo do mouse.

Ezetimibe

Um estudo de carcinogenicidade dietética de 104 semanas com ezetimiba foi realizado em ratos com doses de até 1500 mg / kg / dia (homens) e 500 mg / kg / dia (mulheres) (~ 20 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base em AUC0-24 horas para o ezetimibe total). Também foi realizado um estudo de carcinogenicidade dietética de 104 semanas com ezetimibe em camundongos em doses de até 500 mg / kg / dia (> 150 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0-24 horas para o ezetimibe total). Não houve aumentos estatisticamente significativos nas incidências tumorais em ratos ou camundongos tratados com drogas.

Nenhuma evidência de mutagenicidade foi observada in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) com Salmonella typhimurium e Escherichia coli com ou sem ativação metabólica. Nenhuma evidência de clastogenicidade foi observada in vitro em um ensaio de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano com ou sem ativação metabólica. Além disso, não havia evidências de genotoxicidade no in vivo teste de micronúcleo do mouse.

Nos estudos de fertilidade oral (gavagem) do ezetimibe realizados em ratos, não houve evidência de toxicidade reprodutiva em doses de até 1000 mg / kg / dia em ratos machos ou fêmeas (~ 7 vezes a exposição humana a 10 mg por dia com base na AUC0- 24 horas para o ezetimibe total).

Atorvastatina

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos com doses de 10, 30 e 100 mg / kg / dia, 2 tumores raros foram encontrados no músculo em mulheres com altas doses: em um, houve um rabdomiossarcoma e, em outro , houve um fibrosarcoma. Esta dose representa um valor plasmático de AUC0-24 horas de aproximadamente 16 vezes a exposição média ao medicamento no plasma humano após uma dose oral de 80 mg.

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos que receberam 100, 200 ou 400 mg / kg / dia resultou em um aumento significativo de adenomas hepáticos em machos com altas doses e carcinomas hepáticos em mulheres com altas doses. Esses achados ocorreram em valores plasmáticos de AUC0-24 horas de aproximadamente 6 vezes a exposição média ao medicamento no plasma humano após uma dose oral de 80 mg.

In vitro, a atorvastatina não foi mutagênica ou clastogênica nos seguintes testes com e sem ativação metabólica: o teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli, o ensaio de mutação direta HGPRT nas células pulmonares de hamster chinês e o ensaio de aberração cromossômica nas células pulmonares de hamster chinês. A atorvastatina foi negativa no in vivo teste de micronúcleo do mouse.

Estudos em ratos realizados em doses de até 175 mg / kg (15 vezes a exposição humana) não produziram alterações na fertilidade. Houve aplasia e aspermia no epidídimo de 2 de 10 ratos tratados com 100 mg / kg / dia de atorvastatina por 3 meses (16 vezes a AUC humana na dose de 80 mg) os pesos dos testículos foram significativamente mais baixos em 30 e 100 mg / kg e o peso epididimal foi menor em 100 mg / kg. Ratos machos que receberam 100 mg / kg / dia durante 11 semanas antes do acasalamento tiveram diminuição da motilidade espermática, concentração da cabeça espermática e aumento do esperma anormal. A atorvastatina não causou efeitos adversos nos parâmetros do sêmen ou na histopatologia de órgãos reprodutivos em cães que receberam doses de 10, 40 ou 120 mg / kg por dois anos.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez X .

Aztor EZ

Aztor EZ está contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar. O colesterol sérico e os triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal. Os medicamentos hipolipemiantes não oferecem benefícios durante a gravidez, porque são necessários derivados do colesterol e colesterol para o desenvolvimento fetal normal. A aterosclerose é um processo crônico, e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto nos resultados a longo prazo da terapia primária com hipercolesterolemia.

Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de Aztor EZ durante a gravidez. Houve raros relatos de anomalias congênitas após exposição intra-uterina a estatinas. Em uma revisão de cerca de 100 gestações prospectivamente seguidas em mulheres expostas a outras estatinas, as incidências de anomalias congênitas, abortos espontâneos e mortes / natimortos fetais não excederam a taxa esperada na população em geral. No entanto, este estudo só conseguiu excluir um risco aumentado de três a quatro vezes de anomalias congênitas sobre a incidência de fundo. Em 89% desses casos, o tratamento medicamentoso começou antes da gravidez e parou durante o primeiro trimestre, quando a gravidez foi identificada.

As estatinas podem causar danos fetais quando administradas a uma mulher grávida. Como o Aztor EZ contém atorvastatina, o Aztor EZ deve ser administrado a mulheres com potencial para engravidar somente quando é altamente improvável que esses pacientes concebam e foram informados dos riscos potenciais. Se a mulher engravidar enquanto estiver a tomar Aztor EZ, deve ser interrompida imediatamente e o paciente deve ser avisado novamente sobre os riscos potenciais para o feto e a falta de benefício clínico conhecido com o uso continuado durante a gravidez.

Ezetimibe

Nos estudos orais de desenvolvimento embrião-fetal (gavagem) de ezetimibe realizados em ratos e coelhos durante a organogênese, não houve evidência de efeitos embrioletários nas doses testadas (250, 500, 1000 mg / kg / dia). Em ratos, foram observadas incidências aumentadas de achados esqueléticos fetais comuns (par extra de costelas torácicas, centra vertebral cervical não ossificado, costelas encurtadas) a 1000 mg / kg / dia (~ 10 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0- 24 horas para o ezetimibe total). Nos coelhos tratados com ezetimibe, foi observada uma incidência aumentada de costelas torácicas extras a 1000 mg / kg / dia (150 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0-24 horas para o ezetimibe total). Ezetimibe atravessou a placenta quando ratos e coelhos prenhes receberam várias doses orais.

Estudos de doses múltiplas de ezetimiba administrados em combinação com estatinas em ratos e coelhos durante a organogênese resultam em exposições mais altas de ezetimiba e estatina. Os achados reprodutivos ocorrem em doses mais baixas na terapia combinada em comparação à monoterapia.

Atorvastatina

A atorvastatina atravessa a placenta do rato e atinge um nível no fígado fetal equivalente ao do plasma materno. A atorvastatina não era teratogênica em ratos com doses de até 300 mg / kg / dia ou em coelhos com doses de até 100 mg / kg / dia. Essas doses resultaram em múltiplos de cerca de 30 vezes (rato) ou 20 vezes (coelho) a exposição humana com base na área da superfície (mg / m²).

Em um estudo em ratos que receberam 20, 100 ou 225 mg / kg / dia, desde o dia 7 da gestação até o dia 21 da lactação (desmame), houve diminuição da sobrevida do filhote ao nascer, neonato, desmame e maturidade em filhotes de mães dosadas com 225 mg / kg / dia. O peso corporal diminuiu nos dias 4 e 21 em filhotes de mães dosadas a 100 mg / kg / dia; o peso corporal do filhote diminuiu ao nascer e nos dias 4, 21 e 91 a 225 mg / kg / dia. O desenvolvimento da xícara foi atrasado (desempenho do rotorod a 100 mg / kg / dia e sobressalto acústico a 225 mg / kg / dia; descolamento de pinnae e abertura ocular a 225 mg / kg / dia). Essas doses correspondem a 6 vezes (100 mg / kg) e 22 vezes (225 mg / kg) a AUC humana a 80 mg / dia. Relatos raros de anomalias congênitas foram recebidos após exposição intra-uterina a inibidores da estatina redutase.

Mães de enfermagem

Em estudos com ratos, a exposição ao ezetimibe total em filhotes de amamentação foi até metade da observada no plasma materno. Não se sabe se o ezetimibe é excretado no leite materno humano.

Não se sabe se a atorvastatina é excretada no leite humano, mas uma pequena quantidade de outra droga nesta classe passa para o leite materno. Os filhotes de ratos em enfermagem apresentaram níveis plasmáticos e hepáticos de atorvastatina de 50% e 40%, respectivamente, dos do leite materno. Devido ao potencial de reações adversas em lactentes, as mulheres que tomam Aztor EZ não devem amamentar.

Uso pediátrico

Aztor EZ

Segurança e eficácia não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Ezetimibe

Com base no ezetimibe total (ezetimiba + ezetimiba-glucuronido), não há diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Dados farmacocinéticos na população pediátrica <10 anos de idade não estão disponíveis.

Atorvastatina

Dados farmacocinéticos na população pediátrica não estão disponíveis.

Uso geriátrico

Dos pacientes que receberam ezetimibe co-administrados com atorvastatina em estudos clínicos, 1166 tinham 65 anos ou mais (incluindo 291 com 75 anos ou mais). A eficácia e segurança do Aztor EZ foram semelhantes entre esses pacientes e indivíduos mais jovens. Maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada. Como a idade avançada (≥65 anos) é um fator predisponente para a miopatia, o Aztor EZ deve ser prescrito com cautela em idosos.

Em pacientes geriátricos, não é necessário ajuste posológico de Aztor EZ.

Compromisso hepático

Aztor EZ está contra-indicado em pacientes com doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicáveis nos níveis hepáticos de transaminase.

Compromisso renal

Um histórico de insuficiência renal pode ser um fator de risco para miopatia associada à estatina. Esses pacientes merecem um monitoramento mais próximo dos efeitos do músculo esquelético.

Em doentes com compromisso renal, não é necessário um ajuste posológico de Aztor EZ.

As seguintes reações adversas graves são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Rabdomiólise e miopatia
• Anormalidades das enzimas hepáticas

Experiência em ensaios clínicos

Aztor EZ

Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Em um Aztor EZ (ezetimiba e atorvastatina) ensaio clínico controlado por placebo, 628 pacientes (faixa etária de 18 a 86 anos, 59% de mulheres, 85% caucasianos, 6% de negros, 5% de hispânicos, 3% de asiáticos) com uma duração média do tratamento de 12 semanas, 6% dos pacientes em Aztor EZ e 5% dos pacientes em uso de placebo foram descontinuados devido a reações adversas.

As reações adversas mais comuns no grupo tratado com Aztor EZ que levaram à descontinuação do tratamento e ocorreram a uma taxa maior que o placebo foram:

• Mialgia (0,8%)
• Dor abdominal (0,8%)
• Enzimas hepáticas aumentadas (0,8%)

As reações adversas mais comumente relatadas (incidência ≥2% e maior que o placebo) neste estudo foram: aumento da ALT (5%), aumento da AST (4%) e dor músculo-esquelética (4%).

O Aztor EZ foi avaliado quanto à segurança em 2403 pacientes em 7 ensaios clínicos (um estudo controlado por placebo e seis ensaios controlados por ativos).

A Tabela 2 resume a frequência das reações adversas clínicas relatadas em ≥2% dos pacientes tratados com Aztor EZ (n = 255) e em uma incidência maior que o placebo, independentemente da avaliação da causalidade, do estudo controlado por placebo.

Tabela 2 *: Reações adversas clínicas e de laboratório selecionadas que ocorrem em ≥2% dos pacientes tratados com Aztor EZ e em uma incidência maior que o placebo, independentemente da causalidade

Após a conclusão do estudo de 12 semanas, pacientes elegíveis foram designados para ezetimiba e atorvastatina co-administrados equivalentes a Aztor EZ (10 / 10-10 / 80) ou atorvastatina (10-80 mg / dia) por mais 48 semanas. A administração concomitante a longo prazo de ezetimibe mais atorvastatina teve um perfil geral de segurança semelhante ao da atorvastatina isoladamente.

Ezetimibe

Em 10 ensaios clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, 2396 pacientes com hiperlipidemia primária (faixa etária de 9 a 86 anos, 50% de mulheres, 90% de caucasianos, 5% de negros, 3% de hispânicos, 2% de asiáticos) e LDL-C elevado foram tratados com ezetimiba 10 mg / dia por uma duração média do tratamento de 9 semanas.

As reações adversas relatadas em ≥2% dos pacientes tratados com ezetimiba e com uma incidência maior que o placebo, independentemente da avaliação da causalidade, são mostradas na Tabela 3.

Tabela 3: Reações adversas clínicas que ocorrem em ≥2% dos pacientes tratados com Ezetimibe e em uma incidência maior que o placebo, independentemente da causalidade

Atorvastatina

Em um banco de dados de ensaios clínicos controlados por placebo de atorvastatina de 16.066 pacientes (8755 atorvastatina vs. 7311 placebo; faixa etária 10,93 anos, 39% de mulheres, 91% de caucasianos, 3% de negros, 2% de asiáticos, 4% de outros) com duração média do tratamento de 53 semanas, 9,7% dos pacientes em atorvastatina e 9,5% dos pacientes em uso de placebo descontinuado devido a reações adversas, independentemente da causalidade.

As reações adversas mais comumente relatadas (incidência ≥2% e maior que o placebo), independentemente da causalidade, em pacientes tratados com atorvastatina em ensaios controlados por placebo (n = 8755) foram: nasofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarréia (6,8%), dor na extremidade (6,0%) e trato urinário.

A Tabela 4 resume a frequência de reações adversas clínicas, independentemente da causalidade, relatadas em ≥2% e a uma taxa maior que o placebo em pacientes tratados com atorvastatina (n = 8755), de dezessete ensaios controlados por placebo.

Tabela 4: Reações adversas clínicas que ocorrem em> 2% em pacientes tratados com qualquer dose de atorvastatina e com uma incidência maior que o placebo, independentemente da causalidade (% dos pacientes).

Experiência pós-comercialização

Como as reações abaixo são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Os eventos adicionais descritos abaixo foram identificados durante o uso pós-aprovação de ezetimiba e / ou atorvastatina.

Doenças do sangue e do sistema linfático : trombocitopenia

Distúrbios do sistema nervoso: dor de cabeça; tontura; parestesia; neuropatia periférica

Houve raros relatórios pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo,., perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento da memória, confusão) associada ao uso de estatina. Esses problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. Os relatórios são geralmente não-sérios e reversíveis após a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Distúrbios gastrointestinais : pancreatite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : angioedema; erupções cutâneas bolhosas (incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica); erupção cutânea; urticária

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : miosite; miopatia / rabdomiólise

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada associada ao uso de estatina.

Lesões, envenenamentos e complicações processuais : ruptura do tendão

Distúrbios do sistema imunológico : anafilaxia; reações de hipersensibilidade

Distúrbios hepatobiliares: hepatite; colelitíase; colecistite; insuficiência hepática fatal e não fatal

Distúrbios psiquiátricos : depressão Respiratória: doença pulmonar intersticial

Anormalidades laboratoriais : creatina fosfoquinase elevada

Perturbações gerais e alterações no local de administração : fadiga

Aztor EZ

Não é possível recomendar tratamento específico de superdosagem com Aztor EZ. No caso de uma overdose, o paciente deve ser tratado de forma sintomática e devem ser instituídas medidas de suporte, conforme necessário.

Ezetimibe

Em estudos clínicos, a administração de ezetimibe, 50 mg / dia a 15 indivíduos saudáveis por até 14 dias, 40 mg / dia a 18 pacientes com hiperlipidemia primária por até 56 dias e 40 mg / dia a 27 pacientes com sitosterolemia homozigota por 26 semanas, foi geralmente bem tolerado. Uma paciente do sexo feminino com sitosterolemia homozigosa tomou uma overdose acidental de ezetimiba 120 mg / dia por 28 dias, sem eventos adversos clínicos ou laboratoriais relatados.

Atorvastatina

Devido à extensa ligação de medicamentos às proteínas plasmáticas, não se espera que a hemodiálise melhore significativamente a depuração da atorvastatina.

Estudos clínicos demonstraram que níveis elevados de C total, LDL-C e Apo B, o principal constituinte protéico do LDL, promovem a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbimortalidade cardiovascular varia diretamente com o nível de C e LDL-C total e inversamente com o nível de HDL-C. Como LDL, lipoproteínas ricas em triglicerídeos enriquecidas com colesterol, incluindo lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e restos, podem promover. O efeito independente de aumentar o HDL-C ou diminuir o TG no risco de morbimortalidade coronariana e cardiovascular não foi determinado.

A atorvastatina, bem como alguns de seus metabólitos, são farmacologicamente ativos em humanos. O fígado é o principal local de ação e o principal local de síntese de colesterol e depuração de LDL. A dosagem do medicamento, em vez da concentração sistêmica do medicamento, se correlaciona melhor com a redução do LDL-C. A individualização da dose do medicamento deve ser baseada na resposta terapêutica.

Aztor EZ

O Aztor EZ demonstrou ser bioequivalente à administração concomitante de doses correspondentes de comprimidos de ezetimiba e atorvastatina.

Absorção

Ezetimibe

Após administração oral, o ezetimibe é absorvido e extensamente conjugado a um glucuronido fenólico farmacologicamente ativo (ezetimiba-glucuronido).

Atorvastatina

As concentrações plasmáticas máximas de atorvastatina após administração oral ocorrem dentro de 1 a 2 horas. A extensão da absorção aumenta proporcionalmente à dose de atorvastatina. A biodisponibilidade absoluta da atorvastatina (medicamento precursor) é de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistêmica da atividade inibidora da HMG-CoA redutase é de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistêmica é atribuída à depuração pré-sistêmica na mucosa gastrointestinal e / ou metabolismo hepático de primeira passagem. As concentrações plasmáticas de atorvastatina são mais baixas (aproximadamente 30% para Cmax e AUC) após a administração noturna do medicamento em comparação com a manhã. No entanto, a redução do LDL-C é a mesma, independentemente da hora do dia da administração do medicamento.

Efeito dos alimentos na absorção oral

Aztor EZ

Quando o comprimido Aztor EZ 10/80 foi administrado com uma refeição rica em gordura, a Cmax da atorvastatina diminuiu 7% e não foi observado efeito na AUC da atorvastatina. Uma refeição rica em gordura não teve efeito na farmacocinética do ezetimibe não conjugado.

Aztor EZ pode ser tomado com ou sem alimentos.

Distribuição

Ezetimibe

O ezetimibe e o ezetimibe-glucuronido estão altamente ligados (> 90%) às proteínas plasmáticas humanas.

Atorvastatina

O volume médio de distribuição da atorvastatina é de aproximadamente 381 litros. A atorvastatina está ≥98% ligada às proteínas plasmáticas. Uma proporção sangue / plasma de aproximadamente 0,25 indica baixa penetração de drogas nos glóbulos vermelhos. Com base em observações em ratos, é provável que a atorvastatina seja secretada no leite humano.

Metabolismo e excreção

Ezetimibe

O ezetimibe é metabolizado principalmente no intestino delgado e no fígado via conjugação de glucuronídeo com excreção biliar e renal subsequente. Metabolismo oxidativo mínimo foi observado em todas as espécies avaliadas.

Nos seres humanos, o ezetimibe é rapidamente metabolizado em ezetimiba-glucuronido. Ezetimibe e ezetimibeglucuronida são os principais compostos derivados de drogas detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10 a 20% e 80 a 90% do total de medicamentos no plasma, respectivamente. O ezetimibe e o ezetimibe-glucuronido são eliminados do plasma com uma meia-vida de aproximadamente 22 horas para o ezetimibe e o ezetimibeglucuronido. Os perfis de concentração-tempo plasmático exibem vários picos, sugerindo reciclagem entero-hepática.

Após administração oral de ¹⁴C-ezetimibe (20 mg) para indivíduos humanos, o ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba-glucuronido) representou aproximadamente 93% da radioatividade total no plasma. Após 48 horas, não houve níveis detectáveis de radioatividade no plasma.

Aproximadamente 78% e 11% da radioatividade administrada foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, durante um período de coleta de 10 dias. O ezetimibe foi o principal componente nas fezes e representou 69% da dose administrada, enquanto o ezetimibe-glucuronido foi o principal componente na urina e representou 9% da dose administrada.

Atorvastatina

A atorvastatina é extensamente metabolizada em derivados orto e para-hidroxilados e em vários produtos de beta-oxidação. In vitro a inibição da HMG-CoA redutase por metabólitos orto e para-hidroxilados é equivalente à da atorvastatina. Aproximadamente 70% da atividade inibitória circulante da HMG-CoA redutase é atribuída aos metabólitos ativos. In vitro estudos sugerem a importância do metabolismo da atorvastatina pelo citocromo P450 3A4, consistente com o aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina em humanos após a administração concomitante de eritromicina, um inibidor conhecido dessa isozima. Nos animais, o metabolito orto-hidroxi sofre mais glucuronidação.

A atorvastatina e seus metabólitos são eliminados principalmente na bílis após o metabolismo hepático e / ou extra-hepático; no entanto, o medicamento não parece sofrer recirculação entero-hepática. A meia-vida média de eliminação plasmática da atorvastatina em humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da atividade inibitória da HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas devido à contribuição dos metabólitos ativos. Menos de 2% de uma dose de atorvastatina é recuperada na urina após administração oral.