Azitrox

Infecções superiores (faringite, amigdalite) e quanto mais baixo (bacteriano e SARS, bronquite) trato respiratório, Órgãos LOR (otite média, sinusite) pele e tecidos moles (cara, impetigo, dermatoses infectadas em segunda mão) trato urogenital (uretrite não complicada e / ou cervicite) Doença de Lyme (eritema migrans de tratamento) doenças do estômago e duodeno, associado ao Helicobacter pylori (como parte da terapia combinada).

Tratamento de infecções causadas por cepas sensíveis dos microrganismos listados, de gravidade leve a moderada :

sinusite bacteriano agudo causado Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ou Streptococcus pneumoniae;

pneumonia comunitária causada Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae ou Streptococcus pneumoniae (se a terapia oral for possível).

Hipersensibilidade (incluindo.h. a outros macrólidos), insuficiência hepática e / ou renal, amamentação, idade infantil até 1 ano.

hipersensibilidade à azitromicina, hemicina vermelha e quaisquer antibióticos macrólidos ou cetolídeos;

insuficiência hepática grave.

A eficácia e segurança do uso do medicamento 3-Micina em crianças de 12 anos ou menos não foram estudadas.

Com cautela :

distúrbios da função hepática (i.to. a azitromicina é derivada principalmente pelo fígado);

insuficiência renal terminal (incluindo velocidade de filtragem abaixo de 10 ml / min), t.to. a experiência de usar o medicamento nesses pacientes é limitada;

arritmias (é possível o alongamento do intervalo QT e o desenvolvimento de arritmias ventriculares).

Do lado do sistema nervoso e dos sentidos: ≤1% - tontura, dor de cabeça, sonolência; em crianças - hipercinesia, ansiedade, neurose, distúrbio do sono.

Do sistema cardiovascular e do sangue (sangue, hemostasia): ≤1% - batimentos cardíacos, dor no peito.

Do lado do LCD: diarréia (5%), náusea, dor abdominal (3%); ≤1% - dispepsia, meteorismo, vômito, melenas, icterícia colestática, aumento da atividade das transaminases hepáticas; em crianças - constipação, anorexia, gastrite.

Do sistema geniturinário: ≤1% - candidíase vaginal, jade.

Reações alérgicas: erupção cutânea, fotossensibilização, inchaço do Quinka.

De outros: aumento da fadiga em crianças - conjuntivite, coceira, urticária.

Ao tomar o medicamento 3-Micina uma vez na dose de 2 g, são mais frequentemente observadas reações indesejadas leves ou moderadamente expressas do trato gastrointestinal: diarréia / cadeira instável (11,6%), náusea (3,9%), dor abdominal (2,7%) , dor de cabeça (1,3%) e vômito (1,1%). A frequência de distúrbios gastrointestinais associados ao uso de 3-Micina e medicamentos de comparação foi de 17,2% e 9,7%, respectivamente. A frequência de outras reações indesejadas relacionadas à terapêutica em pacientes recebendo 3-Micina não excedeu 1%.

Eventos indesejados encontrados com uma frequência inferior a 1% em pacientes que tomam 3-Micina estão listados abaixo.

Do sistema cardiovascular: batimentos cardíacos, dor no peito, arritmia¹ (incluindo.h. taquicardia ventricular e hipotensão); raramente - alongamento do intervalo QT¹ e extrasistolismo como "piretute").

Do sistema digestivo: constipação, dispepsia, flatulência, gastrite, candidíase da cavidade oral, cadeira instável, anorexia¹vômito¹/ diarréia¹, em casos raros que levam à desidratação, colite pseudomembranosa¹pancreatite¹casos raros de mudança de cor da linguagem¹.

Do sistema geniturinário: vaginite, jade intersticial¹insuficiência renal aguda¹candidíase¹.

Do lado do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico : tonturas, cãibras¹dor de cabeça¹sonolência¹hiperatividade¹nervosismo¹agitação¹ e desmaiando¹reações agressivas¹ e ansiedade¹.

Do lado dos sentidos: perversão do paladar, deficiência auditiva¹ (incluindo.h. perda auditiva, surdez e / ou zumbido).

Do fígado e trato biliar: distúrbios da função hepática¹ (incluindo hepatite e icterícia colestática), casos raros de necrose hepática¹ e insuficiência hepática¹que às vezes levava à morte.

Reações alérgicas: erupção cutânea, comichão, urticária, artralgia¹inchaço¹inchaço angioneurótico¹, reações de fotosensibilidade¹; raramente - reações cutâneas graves¹ (incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica), anafilaxia¹ (em casos raros com resultado fatal).

Do lado do sistema formador de sangue : trombocitopenia¹neutropenia leve¹.

Reações gerais : astenia, pastezia¹fadiga¹mal-estar¹.

Em ensaios clínicos de 3-Micina, foram registrados os seguintes desvios clinicamente significativos dos indicadores laboratoriais (independentemente da conexão com o tratamento) nos seus valores iniciais normais: frequência ≥1% — uma diminuição no número de linfócitos e um aumento no número de eosinófilos; redução nos níveis de bicarbonato; frequência <1% — leucopenia, neutropenia, aumento da bilirrubina, AST, ALT, nitrogênio residual da uréia, creatinina, mudança no nível de potássio. Nos casos em que os resultados da observação eram conhecidos, os desvios laboratoriais eram reversíveis.

¹ fenômenos indesejados registrados na prática clínica, cuja relação com a azitromicina não está estabelecida

Sintomas : náusea grave, perda auditiva temporária, vômito, diarréia.

Com uma overdose, podemos esperar o desenvolvimento dos efeitos colaterais acima de uma forma mais pronunciada.

Tratamento: terapia sintomática e de suporte.

A gama de ações é ampla e inclui coco gram-positivo: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, estreptococos dos grupos CF e G, Staphylococcus aureus, Staphylococcus viridans, bactérias gram-negativas Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, H. ducreyi, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis, alguns microrganismos anaeróbicos: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., bem como Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi. Inativo em relação a bactérias gram-positivas resistentes a glóbulos vermelhos.

Antibiótico, o primeiro representante da subclasse de antibióticos macrólidos conhecidos como azalídeos. A azitromicina se liga aos ribos da subunidade 50S de microrganismos sensíveis e interrompe a síntese de proteínas sem afetar a síntese de ácidos nucleicos. A azitromicina se acumula em fibroblastos, células epiteliais, macrófagos e neutrófilos e monócitos circulantes. Após 1 hora de incubação, a razão de concentrações intra e extracelulares in vitro excedeu 30. Resultados da pesquisa in vivo indicar que o acúmulo do medicamento em macrófagos e leucócitos circulantes pode contribuir para a distribuição de antibióticos nos tecidos inflamados.

A azitromicina tem sido ativa na maioria das cepas dos seguintes microrganismos in vitro, e com infecções clínicas. Ativo em relação aos microrganismos gram-positivos aeróbicos e opcionais Streptococcus pneumoniae (microrganismos gram-positivos resistentes à reditromicina e penicilina podem ser resistentes à azitromicina); microrganismos gram-negativos aeróbicos e opcionais Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis; outros microorganismos Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. A produção de β-lactamaz por um microrganismo não afeta a atividade da azitromicina.

Em experimentos in vitro pelo menos 90% das cepas dos seguintes microrganismos foram observadas pelo IPC, indicando sensibilidade à azitromicina. Estes incluem microrganismos gram-positivos aeróbicos e opcionais Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci (grupos C, F, G), Streptococcus viridans; microrganismos gram-negativos aeróbicos e opcionais - Bordetella pertussis, Legionella pneumophila; microrganismos anaeróbicos - Peptostreptococcus spp.Prevotella bivia; outros microrganismos - Ureaplasma uurealyticum. No entanto, a segurança e a eficiência da azitromicina no tratamento de infecções causadas por esses microrganismos não são estabelecidas em estudos controlados adequados.

Firme em um ambiente ácido, lipofílico, absorvido rapidamente pelo LCD. Após tomar uma dose de 500 mg C_máx no plasma é de 0,4 mg / L e é alcançado após 2,5-2,96 horas. Biodisponibilidade - 37%. Ele penetra bem no trato respiratório, órgãos e tecidos do trato urogenital (em particular, a próstata), na pele, nos tecidos moles. A concentração nos tecidos e células é 10 a 50 vezes maior que no plasma e nos focos da infecção é 24 a 34% maior que nos tecidos saudáveis (correlaciona-se com o grau de edema inflamatório). É transportado por fagócitos para o foco da infecção, onde é liberado durante a fagocitose. O volume aparente de distribuição é de 31,1 l / kg. Um alto nível antibacteriano é mantido na ignição por 5 a 7 dias. Metabolizado no fígado por desmetilação com a formação de metabólitos inativos. A retirada ocorre em 2 etapas; T_1/2 é de 14 a 20 h (no intervalo de 8 a 24 h após tomar o medicamento) e 41 h (no intervalo de 24 a 72 h).

3-Micina é uma forma de dosagem especial que contém microesferas que garantem a liberação tardia da substância ativa. Voluntários saudáveis C_máx azitromicina sérica e AUC_0-24 após um único medicamento do medicamento, 3-Micina para dentro na dose de 2 g foi superior ao uso de azitromicina em comprimidos na dose total de 1,5 g por 3 dias (500 mg / dia) ou 5 dias (500 mg por primeiro dia, e depois 250 mg / dia). Dada a diferença na farmacocinética, o medicamento 3-Micina não é intercambiável com azitromicina na forma de comprimidos (esquemas de 3 e 5 dias).

Os parâmetros farmacocinéticos médios da azitromicina no primeiro dia após uma ingestão única de 3-Micina na dose de 2 g e após o uso de azitromicina em comprimidos em uma dose total de 1,5 g por 3 dias (500 mg / dia) ou 5 dias (500 mg no primeiro dia, e depois 250 mg / dia) em voluntários adultos saudáveis. Entre parênteses estão seus desvios padrão (CO).

Quadro 1

Os parâmetros farmacocinéticos médios da azitromicina

^a Os parâmetros farmacêuticos do medicamento 3-Micina e azitromicina na forma de comprimidos (dentro de 3 e 5 dias) foram obtidos em vários estudos

^b n = 21 para a AUC_{0 - ∞} e T_1/2

^c C_máx, T_máx e AUC_0-24 - apenas no primeiro dia

^d valor médio (intervalo)

^e AUC total para recepção única, recepção por 3 e 5 dias

Sucção

Em um interrogatório, 16 voluntários adultos saudáveis receberam 3-Micina (um pó para preparar suspensões com liberação tardia para ingestão) e azitromicina na forma de pó para preparar suspensão oral (PIC) (2 embalagens). 1 g). Médio C_máx e AUC_{0 - t} a azitromicina ao tomar o medicamento 3-Micina foi respectivamente 57 e 17% menor do que ao tomar a azitromicina de PIC. A biodisponibilidade de 3-Micina contra PIC foi de 83%. Depois de tomar o medicamento 3-Micina C_máx a azitromicina foi atingida em média 2,5 horas depois do que após tomar a azitromicina da PIC. Assim, doses de 3-Micina e PIC azitromicina, que são 2 g uma vez, não são bioequivalentes e intercambiáveis.

Ao tomar o medicamento 3-Micina na dose de 2 g após alimentos gordurosos (150 kcal de proteínas, 250 kcal de carboidratos e 500–600 kcal de gorduras) em 15 voluntários saudáveis de C médio_máx a azitromicina aumentou 115% e a AUC média_0-4 - em 23% em comparação com esse natoshchak. Ao usar o medicamento 3-Micina em uma dose de 2 g após alimentos padrão (56 proteínas kcal, 316 carboidratos kcal e 207 gorduras kcal) em 88 adultos, a média C_máx a azitromicina aumentou 119% e a AUC média_{0-72 horas} - 12% em comparação com aqueles que tomam uma vagabunda.

Num interrogatório de 39 voluntários adultos saudáveis, apenas 3-Micina foram admitidos em doses de 2 ge 3-Micina, combinadas com 20 ml de antiácido contendo hidróxidos de alumínio e magnésio em doses padrão. O uso de antaceto não afetou a velocidade e o grau de absorção da azitromicina.

Distribuição

O grau de ligação da azitromicina com proteínas séricas depende da concentração e diminui de 51% a uma concentração de 0,02 μg / ml para 7% a 2 μg / ml. Após a ingestão, a azitromicina é amplamente distribuída no tecido, enquanto o volume de distribuição em equilíbrio é de 31,1 l / kg.

As concentrações de azitromicina nos tecidos excederam as do plasma e soro. A distribuição ativa do medicamento no tecido pode ser importante por sua eficácia clínica. A atividade antimicrobiana da azitromicina depende do pH e diminui quando diminui. Portanto, altas concentrações de tecido podem não se correlacionar quantitativamente com a eficiência clínica. As concentrações de azitromicina nos tecidos individuais (líquidos) e sua razão com as concentrações no plasma / soro são mostradas na tabela. 2).

Quadro 2

Concentrações de azitromicina após tomar 500 mg em adultos^a

^a as concentrações de azitromicina nos tecidos foram determinadas após tomar cápsulas a 250 mg

^b amostragem após 2-4 horas após tomar a primeira dose

^c amostragem após 10-12 horas após tomar a primeira dose

^d modo de dosagem - duas doses de 250 mg às 12 h

^e amostragem após 19 horas após uma única recepção de 500 mg

A distribuição ativa no tecido foi confirmada pelo estudo de tecidos e fluidos adicionais, como ossos, ejaculação, próstata, ovários, útero, apêndices, estômago, fígado e vesícula biliar. No entanto, o valor clínico da concentração do medicamento nesses tecidos não foi estabelecido, t.to. a eficácia da azitromicina no tratamento de infecções dessas localizações não foi estudada em estudos controlados adequados.

Após um curso de 5 dias de uso de azitromicina em comprimidos (500 mg por primeiro dia e 250 mg / dia pelos 4 dias restantes), a concentração do medicamento no líquido cefalorraquidiano na ausência de inflamação das conchas meníngeas foi muito baixa ( <0,01 μg / ml).

Metabolismo

O metabolismo da azitromicina na pesquisa in vitro e in vivo não estudado.

A conclusão

As concentrações de azitromicina no soro após uma ingestão única de 3-Micina na dose de 2 g são reduzidas em várias fases com T_1/2 - 59 horas. T longo_1/2 considerado uma conseqüência de um grande volume de distribuição. A azitromicina é derivada principalmente inalterada com a bílis. Após um curso semanal de terapia, aproximadamente 6% da dose aceita é exibida inalterada com a urina.

Farmacocinética em casos clínicos especiais

A farmacocinética da azitromicina foi estudada em 42 adultos (21 a 85 anos) com função renal comprometida de graus variados de gravidade. Após uma única ingestão dentro de 1 g de azitromicina (4 cápsulas). 250 mg cada) em pacientes com velocidade de filtração do emaranhado (SKF) 10–80 ml / min médio C_máx e AUC_0-120 foram respectivamente 5,1 e 4,2% superiores aos pacientes com função renal normal (SKF> 80 ml / min). Em doentes com insuficiência renal terminal (SKF <10 ml / min) C_máx e AUC_0-120 foram 61 e 35%, respectivamente, superiores aos pacientes com função renal normal (SKF> 80 ml / min). Com base em dados sobre o estudo da farmacocinética da azitromicina em pacientes com insuficiência renal, não é necessária a correção da dose de 3-Micina em pacientes com SCF> 10 ml / min.

Parâmetros farmacocinéticos da azitromicina em pacientes com insuficiência hepática não foram estudados.

O efeito do piso na farmacocinética do medicamento 3-Micina não foi estudado. No entanto, em estudos anteriores, nenhuma diferença significativa na farmacocinética da azitromicina em homens e mulheres foi revelada. A este respeito, a correção da dose de azitromicina em pacientes de diferentes sexos não é recomendada.

A farmacocinética do 3-Micina em idosos não foi estudada.

3-Micina não está registrado para uso em pediatria.

Antiácidos (contendo alumínio e magnésio), etanol e alimentos diminuem a velocidade e reduzem a absorção.

Aumenta a concentração de digoxina, diminui a velocidade da excreção e aumenta a concentração plasmática e a toxicidade da ciclosporina, anticoagulantes indiretos, metilprednisolona, felodipina, carbamazepina, terfenadina, hexobarbital, alcalóides espinhais, ácido walprosílico, dizopiramidina, bromocripotina.

As lincosamidas enfraquecem a eficiência, a tetraciclina e o aumento do cloranfenicol. Farmaceuticamente incompatível com a heparina.

Estudos farmacocinéticos estudaram a interação da azitromicina na forma de cápsulas e comprimidos (em doses de 500 a 1200 mg) com medicamentos que poderiam ser usados simultaneamente com ela. O efeito da azitromicina na farmacocinética de outros medicamentos é dado na tabela. 3 e outros medicamentos para farmacocinética azitromicina - na tabela. 4).

O uso de azitromicina em cápsulas e comprimidos em doses terapêuticas teve um leve efeito na farmacocinética dos medicamentos listados na tabela. 3). Embora a interação do 3-Micina com outros medicamentos não tenha sido estudada, podemos assumir a ausência de interação potencial, t.to. os valores da azitromicina total da AUC ao usar o medicamento 3-Micina e outras formas de azitromicina são comparáveis. Nesse sentido, a correção das doses de medicamentos listadas na tabela. 3, quando usado simultaneamente com 3-Micina, não é recomendado.

A epavireção e o flukonazol tiveram um ligeiro efeito na farmacocinética da azitromicina utilizada na forma de comprimidos. O nelfinavir causou um aumento significativo em C_máx e azitromicina da AUC. Resultados semelhantes podem ser esperados ao usar o medicamento 3-Micina. Embora a correção das doses do medicamento 3-Micina com seu uso simultâneo com os medicamentos listados na tabela. 4, no entanto, não é recomendado quando combinado com não-lfinavir, é aconselhável monitorar cuidadosamente os efeitos colaterais conhecidos da azitromicina, como aumento da atividade de enzimas hepáticas e deficiência auditiva.

A azitromicina não afetou a alteração do PV na ingestão única de varfarina. No entanto, com o uso simultâneo de azitromicina com varfarina, é aconselhável monitorar cuidadosamente o PV. O uso simultâneo de macrólidos e varfarina na prática clínica foi acompanhado por um aumento no efeito anticoagulante.

Estudos farmacocinéticos descobriram que, em doses terapêuticas, a azitromicina tem um efeito fraco na farmacocinética da atorvastatina, carbamazepina, cetirina, didanosina, epavirez, flukonazol, indianavira, midazolam, rhipubutin, sildenafilam, teofilina (in / in e in),. O uso simultâneo de epavireção ou flukonazol teve um leve efeito na farmacocinética da azitromicina. A correção das doses desses medicamentos com seu uso simultâneo com azitromicina não é necessária.

Quadro 3

Parâmetros farmacocinéticos dos medicamentos utilizados simultaneamente com azitromicina

^a cápsulas e comprimidos de azitromicina, salvo indicação em contrário

^b Intervalo de confiança de 90% não especificado

^c as concentrações médias de riabutina após 12 horas após tomar a última dose de riabutina foram de 60 ng / ml enquanto usadas com azitromicina e 71 ng / ml enquanto simultaneamente usadas com placebo

Quadro 4

Parâmetros farmacocinéticos da azitromicina enquanto usados com outros medicamentos

^a cápsulas e comprimidos de azitromicina, salvo indicação em contrário

^b Intervalo de confiança de 90% não especificado

^c as concentrações médias de azitromicina 1 dia após tomar a última dose foram de 53 ng / ml enquanto usadas com ryabutyn na dose de 300 mg / dia e 49 ng / ml enquanto foram usadas com placebo

Em estudos clínicos, a interação dos seguintes medicamentos com azitromicina não foi estabelecida, mas não foram realizados estudos especiais sobre sua interação. No entanto, foram registrados casos de interação com o uso simultâneo com outros macrólidos. Antes de receber dados adicionais sobre a interação com azitromicina, ao tomar os seguintes medicamentos, recomenda-se um monitoramento cuidadoso dos pacientes

- digoxina - aumentando a concentração de digoxina;

- ergotamina e di-hidroergotamina - toxicidade aguda caracterizada por vasoespasmo periférico grave ou disestesia;

- ciclo-esporos, hexa-arbital e fenitoína (monitoramento da concentração).