Aspendos

Aspendos

Modafinilo

O aspendo está indicado em adultos para o tratamento da sonolência excessiva associada à narcolepsia com ou sem cataplexia.

Sonolência excessiva é definida como dificuldade em manter a vigília e uma maior probabilidade de adormecer em situações inapropriadas.

O tratamento deve ser iniciado por ou sob a supervisão de um médico com conhecimento adequado das doenças indicadas.

O diagnóstico da narcolepsia deve ser feito de acordo com a norma orientadora da Classificação Internacional de distúrbios do sono (ICSD2).

A monitorização do doente e a avaliação clínica da necessidade de tratamento devem ser realizadas periodicamente.

Posologia

A dose diária inicial recomendada é de 200 mg. A dose diária total pode ser tomada como uma dose única de manhã ou como duas doses, uma de manhã e outra ao meio-dia, de acordo com a avaliação médica do doente e da resposta do doente.

Podem ser utilizadas Doses até 400 mg em uma ou duas doses divididas em doentes com resposta insuficiente à dose inicial de 200 mg de modafinil.

Utilização a longo prazo

Os médicos que prescrevem o modafinil por um período prolongado devem reavaliar periodicamente a utilização a longo prazo para cada doente, uma vez que a eficácia a longo prazo do modafinil não foi avaliada (> 9 semanas).

Compromisso Renal

Não existe informação adequada para determinar a segurança e eficácia da dosagem em doentes com compromisso renal.

Hepatica

A dose de modafinil deve ser reduzida para metade em doentes com compromisso hepático grave.

Idoso

Os dados disponíveis sobre a utilização de modafinil em doentes idosos são limitados. Tendo em conta o potencial para uma depuração mais baixa e para um aumento da exposição sistémica, recomenda-se que os doentes com mais de 65 anos iniciem a terapêutica com 100 mg diários.

População pediátrica

O Modafinil não deve ser utilizado em crianças com idade inferior a 18 anos devido a problemas de segurança e eficácia.

Modo de administração

Via oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros.

Hipertensão moderada a grave não controlada e em doentes com arritmias cardíacas.

Diagnóstico de perturbações do sono

O Modafinil deve ser utilizado apenas em doentes que tiveram uma avaliação completa da sua sonolência excessiva e nos quais o diagnóstico de narcolepsia foi feito de acordo com os critérios de diagnóstico do ICSD. Tal avaliação geralmente consiste, além da história do paciente, em testes de medição do sono em um ambiente laboratorial e exclusão de outras possíveis causas da hipersônia observada.

Erupção cutânea grave, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos

Foi notificada erupção cutânea grave que requereu hospitalização e interrupção do tratamento, tendo a utilização de modafinil ocorrido 1 a 5 semanas após o início do tratamento. Foram também notificados casos isolados após tratamento prolongado (p.ex., 3 meses). Nos ensaios clínicos do modafinil, a incidência de erupção cutânea resultante na interrupção foi de aproximadamente 0, 8% (13 por 1.585) em doentes pediátricos (idade <17 anos), incluindo erupção cutânea grave. Não foram notificadas erupções cutâneas graves em ensaios clínicos em adultos (0 por 4.264) com modafinil. Modafinil deve ser interpretado ao primeiro final de erupção cutânea e não deve ser reinício.

Foram notificados casos raros de erupção cutânea grave ou potencialmente fatal, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN) e erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) em adultos e crianças, na experiência mundial pós-comercialização.

População pediátrica

Uma vez que a segurança e a eficácia em estudos controlados em crianças não foram estabelecidas e devido ao risco de hipersensibilidade cutânea grave e reacções adversas psiquiátricas, a utilização de modafinil não é recomendada.

Reacção de hipersensibilidad de multiplos órgãos

Ocorreram reacções de hipersensibilidade multi-orgânicas, incluindo pelo menos uma fatalidade na experiência pós-comercialização, em estreita associação temporal com o início do modafinil.

Embora tenha havido um número limitado de notificações, as reacções de hipersensibilidade de vários órgãos podem resultar em hospitalização ou pôr a vida em risco.. Não existem factores que possam prever o risco de ocorrência ou a gravidade das reacções de hipersensibilidade multi-orgânicas associadas ao modafinil.. Os sinais e sintomas desta doença foram diversos, no entanto, os doentes tipicamente, embora não exclusivamente, apresentaram febre e erupção cutânea associadas a outro envolvimento do sistema de órgãos.. Outras manifestações associadas incluíram miocardite, hepatite, anomalias nos testes da função hepática, anomalias hematológicas (e.g., eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia), prurido e astenia

Uma vez que a hipersensibilidade multi-órgão é variável na sua expressão, podem ocorrer outros sintomas e sinais do sistema de órgãos, não referidos aqui.

Se se suspeitar de uma reacção de hipersensibilidade de múltiplos órgãos, o modafinil deve ser interrompido.

Perturbações do foro psiquiátrico

Ansiedade

O Modafinil está associado ao início ou agravamento da ansiedade. Os doentes com ansiedade major só devem receber tratamento com modafinil numa unidade especializada.

Comportamento relacionado com suicídio

Foram notificados comportamentos relacionados com suicídio (incluindo tentativas de suicídio e ideação suicida) em doentes tratados com modafinil. Os doentes tratados com modafinil devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento ou agravamento de comportamentos relacionados com suicídio. Se se desenvolverem sintomas relacionados com suicídio em associação com modafinil, O tratamento deve ser interrompido.

Psicose ou sintomas maníacos

O Modafinil está associado ao início ou agravamento dos sintomas psicóticos ou dos sintomas maníacos (incluindo alucinações, delírios, agitação ou mania). Os doentes tratados com modafinil devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento ou agravamento de sintomas psicóticos ou maníacos. Se ocorrerem sintomas psicóticos ou maníacos, pode ser necessária a interrupção do modafinil.

Doenças bipolares

Deve ter-se cuidado ao utilizar modafinil em doentes com doença bipolar co-mórbida devido à preocupação com a possível precipitação de um episódio misto/maníaco nestes doentes.

Comportamento agrossivo ou hostil

O início ou agravamento do comportamento agressivo ou hostil pode ser causado pelo tratamento com modafinil. Os doentes tratados com modafinil devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento ou agravamento de comportamentos agressivos ou hostis. Se ocorrerem sintomas, poderá ser necessária a interrupção do modafinil.

Riscos cardiovasculares

Recomenda-se um ECG em todos os doentes antes do início do tratamento com Modafinil. Os doentes com resultados anómalos devem receber uma avaliação e tratamento mais especializados antes de se considerar o tratamento com Modafinil.

A pressão arterial e a frequência cardíaca devem ser monitorizadas regularmente em doentes a receber modafinil. Modafinil deve ser descontinuado em doentes que desenvolvam arritmia ou hipertensão moderada a grave e não deve ser reiniciado até a condição ter sido adequadamente avaliada e tratada.

Os comprimidos de Modafinil não são recomendados em doentes com história de hipertrofia ventricular esquerda ou cor pulmonale e em doentes com prolapso da válvula mitral que sofreram a síndrome de prolapso da válvula mitral quando receberam anteriormente estimulantes do SNC. Este síndrome pode apresentar alterações isquémicas no ECG, dor torácica ou arritmia.

Insónia

Uma vez que o modafinil promove a vigília, há que ter cuidado com os sinais de insónia.

Manutenção da hiiene do sono

Os doentes devem ser avisados de que o modafinil não substitui o sono e que deve ser mantida uma boa higiene do sono. Os passos para garantir uma boa higiene do sono podem incluir uma revisão da ingestão de cafeína.

Doentes a utilizar contraceptivos esteroides

As mulheres sexualmente activas em risco de engravidar devem ser estabelecidas num programa contraceptivo antes de tomarem modafinil. Uma vez que a eficácia dos contraceptivos esteróides pode ser reduzida quando utilizados com modafinil, recomenda-se a utilização de métodos de contracepção alternativos ou concomitantes, e durante dois meses após a interrupção do modafinil (ver também 4.5 no que respeita à potencial interacção com contraceptivos esteróides).

Abuso, mau uso, desvio

Embora os estudos com modafinil tenham demonstrado um baixo potencial de dependência, a possibilidade de dependência com o uso a longo prazo não pode ser totalmente excluída.

Deve ter-se precaução na administração de modafinil a doentes com antecedentes de abuso de álcool, droga ou substâncias ilícitas.

Intolerância à Lactose

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Os doentes com níveis anormais de sonolência que tomam modafinil devem ser avisados de que o seu nível de vigília pode não voltar ao normal. Os doentes com sonolência excessiva, incluindo os que tomam modafinil, devem ser frequentemente reavaliados quanto ao seu grau de sonolência e, se apropriado, aconselhados a evitar a condução ou qualquer outra actividade potencialmente perigosa. Os efeitos indesejáveis, tais como visão turva ou tonturas, podem também afectar a capacidade de conduzir.

Foram notificadas as seguintes reacções adversas em ensaios clínicos e/ou na experiência pós-comercialização. A frequência das reacções adversas consideradas pelo menos possivelmente relacionados ao tratamento, em ensaios clínicos envolvendo 1561 doentes a tomar modafinil, foram como segue: muito frequentes (>1/10), comum (>1/100, ≤1/10), incomum (>1/1000, para ≤1/100), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

A reacção adversa medicamentosa mais frequentemente notificada é cefaleias, afectando aproximadamente 21% dos doentes. Esta situação é geralmente ligeira a moderada, dependente da dose e desaparece dentro de alguns dias.

Infecções e infestações

Pouco frequentes: faringite, sinusite

Doenças do sangue e do sistema linfático

Pouco frequentes: eosinofilia, leucopenia

Doenças do sistema monetário

Pouco frequentes: reacção alérgica menor (p. ex., sintomas de febre dos fenos).)

Desconhecido: Angioedema, urticária.Reacções de hipersensibilidade (caracterizadas por características tais como febre, exantema, linfadenopatia e evidência de outro envolvimento concomitante de órgãos), anafilaxia

Alterações do metabolismo e da nutrição

Frequentes: diminuição do apetite

Pouco frequentes: hipercolesterolemia, hiperglicemia, diabetes mellitus, aumento do apetite,

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes: nervosismo, insónia, ansiedade, depressão, pensamentos anormais, confusão, irritabilidade

Pouco frequentes: alterações do sono, instabilidade emocional, diminuição da libido, hostilidade, despersonalização, alterações da personalidade, sonhos anormais, agitação, agressão, ideação suicida, hiperactividade psicomotora

Raros: alucinações, mania, psicose

Desconhecido: delírios

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: cefaleias

Frequentes: tonturas, sonolência, parestesia

Pouco frequentes: discinesia, hipertonia, hiperquinesia, amnésia, enxaqueca, tremor, vertigem, estimulação do SNC, hipoestesia, incoordinação, alterações do movimento, alterações do discurso, Alteração do paladar

Operações oculares

Frequentes: visão turva

Pouco frequentes: visão anormal, olho seco

Cardiopatias

Frequentes: taquicardia, palpitações

Pouco frequentes: extrasístoles, arritmia, bradicardia

Vasculopatias

Frequentes: vasodilatação

Pouco frequentes: hipertensão, hipotensão

Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes: dispneia, aumento da tosse, asma, epistaxis, rinite

Doenças gastrointestinais

Frequentes: dor abdominal, náuseas, boca seca, diarreia, dispepsia, obstipação

Pouco frequentes: flatulência, refluxo, vómitos, disfagia, glossite, úlceras na boca

Operações dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Pouco frequentes: sudação, erupção cutânea, acne, prurido

Desconhecido: reacções cutâneas graves, incluindo eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS).

Operações musculosqueléticas e dos tecidos conjugativos

Pouco frequentes: dor nas costas, dor no pescoço, mialgia, miastenia, cãibras nas pernas, artralgia, contracção

Doenças renais e urinarias

Pouco frequentes: urina anormal, frequência urinária

Doenças dos órgãos gerais e da mama

Pouco frequentes: perturbações menstruais

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes: astenia, dor torácica

Pouco frequentes: edema periférico, sede

Investigacao

Frequentes: testes anormais da função hepática, aumentos relacionados com a dose da fosfatase alcalina e da gama glutamil transferase.

Pouco frequentes: ECG anormal, aumento de peso, diminuição de peso

Notificação de suspeições de acções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema de cartões amarelos em: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Sintoma

A morte ocorreu com a sobredosagem com modafinil em monoterapia ou em associação com outros fármacos. Os sintomas mais freqüentemente acompanham o modafinil overdose, sozinho ou em combinação com outras drogas incluem: insônia, sistema nervoso central sintomas tais como inquietação, agitação, desorientação, confusão, agitação, ansiedade, excitação e alucinações, distúrbios digestivos, como náuseas e diarreia, e alterações cardiovasculares, tais como taquicardia, bradicardia, hipertensão e dor no peito.

Gestao

Deve ser considerada a emese induzida ou lavagem gástrica. Hospitalização e vigilância do estado psicomotor, monitorização cardiovascular ou vigilância até que os sintomas do doente estejam resolvidos, são recomendados.

Grupo farmacoterapêutico: Psicanalépticos, simpaticomiméticos de acção central, código ATC: N06BA07

Mecanismo de Acção

Modafinil promove a vigília em uma variedade de espécies, incluindo o homem. O(s) mecanismo (s) preciso (s) através do qual o modafinil promove a vigília é Desconhecido.

Efeitos farmacodinâmicos

Em modelos não clínicos, o modafinil tem interacções fracas a negligenciáveis com os receptores envolvidos na regulação dos estados de sono/despertar (por exemplo, adenosina, benzodiazepina, dopamina, GABA, histamina, melatonina, norepinefrina, orexina e serotonina). O Modafinil também não inibe as actividades da adenil ciclase, da catecol-o-metiltransferase, da descarboxilase do ácido glutâmico MAO-A ou B, da óxido nítrico sintetase, das fosfodiesterases II-VI ou da tirosina hidroxilase. Enquanto o modafinil não é um agonista do receptor de dopamina de acção directa, in vitro e in vivo os dados indicam que o modafinil se liga ao transportador da dopamina e inibe a recaptação da dopamina. Os efeitos de promoção da Vigília do modafinil são antagonizados pelos antagonistas dos receptores D1/D2, sugerindo que tem actividade agonista indirecta.

Modafinil não parece ser um α₁- agonista adrenoceptor. No entanto, o modafinil liga-se ao transportador da norepinefrina e inibe a captação da norepinefrina, mas estas interacções são mais fracas do que as observadas com o transportador da dopamina. Embora a vigília induzida pelo modafinil possa ser atenuada pela α ₁- Antagonista dos adrenoceptores, prazosina, noutros sistemas de doseamento (por exemplo, vas deferens) sensíveis aos agonistas dos adrenoceptores, o modafinil está inactivo.

Em modelos não clínicos, doses iguais de metilfenidato e anfetamina aumentam a ativação neuronal em todo o cérebro, enquanto que o modafinil, ao contrário dos estimulantes psicomotores clássicos, afeta predominantemente as regiões cerebrais implicadas na regulação da excitação, sono, despertar e vigilância.

Em seres humanos, o modafinil restaura e / ou melhora o nível e a duração da vigília e da vigília diurna de uma forma relacionada com a dose. A administração do modafinil resulta em mudanças eletrofisiológicas indicativas de maior alerta e melhorias em medidas objetivas de capacidade de manter a vigília.

Eficácia clínica e segurança

A eficácia de modafinil em doentes com apneia obstrutiva do sono (OSA) que exibe sonolência diária excessiva apesar do tratamento com pressão contínua positiva das vias respiratórias (CPAP) foi estudada em ensaios clínicos controlados e aleatorizados de curto prazo. Embora tenham sido observadas melhorias estatisticamente significativas na sonolência, a magnitude do efeito e a taxa de resposta ao modafinil foi pequena quando avaliada por medições objectivas e limitada a uma pequena sub-população dos doentes tratados. À luz disto, e devido ao seu perfil de segurança conhecido, o benefício demonstrado é superado pelos riscos.

Foram realizados três estudos epidemiológicos, todos utilizando um desenho de coorte observacional a longo prazo, em bases de dados administrativas que avaliaram o risco cardiovascular e cerebrovascular do modafinil. Um dos três estudos sugeriu um aumento na taxa de incidência de acidente vascular cerebral em doentes tratados com modafinil comparativamente com doentes não tratados com modafinil, no entanto, os resultados obtidos nos três estudos não foram consistentes.

O Modafinil é um composto racémico, e os enantiómeros têm uma farmacocinética diferente onde a eliminação t1/2 do isómero R é três vezes superior à do isómero S em seres humanos adultos.

Absorcao

O Modafinil é bem absorvido, atingindo a concentração plasmática máxima aproximadamente duas a quatro horas após a administração.

Os alimentos não têm efeito na biodisponibilidade global do modafinil, no entanto, a absorção (tmax) pode ser retardada em aproximadamente uma hora se tomado com alimentos.

Distribuição

O Modafinil liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas (aproximadamente 60%), principalmente à albumina, o que indica que existe um baixo risco de interacção com fármacos fortemente ligados.

Biotransformação

O Modafinil é metabolizado pelo fígado. O principal metabolito (40 - 50% da dose), o ácido modafinil, não tem actividade farmacológica.

Eliminacao

A excreção do modafinil e dos seus metabolitos é principalmente renal, sendo eliminada uma pequena proporção inalterada (< 10% da dose).

A semi-vida de eliminação efectiva do modafinil após doses múltiplas é de cerca de 15 horas.

Linearidade / não linearidade

As propriedades farmacocinéticas do modafinil são lineares e independentes do tempo. A exposição sistémica aumenta proporcionalmente à dose no intervalo de 200-600 mg.

Compromisso Renal

A insuficiência renal crónica grave (depuração da creatinina até 20 mL/min) não afectou significativamente a farmacocinética do modafinil administrado a 200 mg, mas a exposição ao ácido modafinil aumentou 9 vezes. Não existe informação adequada para determinar a segurança e eficácia da dosagem em doentes com compromisso renal.

Hepatica

Em doentes com cirrose, a depuração oral do modafinil diminuiu cerca de 60%, e a concentração no estado estacionário duplicou, em comparação com valores em indivíduos saudáveis. A dose de modafinil deve ser reduzida para metade em doentes com compromisso hepático grave.

População idosa

Os dados disponíveis sobre a utilização de modafinil em doentes idosos são limitados. Tendo em conta o potencial para uma depuração mais baixa e para um aumento da exposição sistémica, recomenda-se que os doentes com mais de 65 anos iniciem a terapêutica com 100 mg diários.

População pediátrica

Para os doentes dos 6 aos 7 anos de idade, a semi-vida estimada é de aproximadamente 7 horas e aumenta com o aumento da idade até os valores da semi-vida se aproximarem dos valores dos adultos (aproximadamente 15 horas). Esta diferença na depuração é parcialmente compensada pelo menor tamanho e peso dos doentes mais jovens, o que resulta numa exposição comparável após a administração de doses comparáveis. Estão presentes em crianças e adolescentes concentrações mais elevadas de um dos metabolitos circulantes, a modafinil sulfona, em comparação com os adultos.

Além disso, após a administração de doses repetidas de modafinil a crianças e adolescentes, observa-se uma redução da exposição sistémica dependente do tempo, a qual se observa o planalto em aproximadamente 6 semanas. Uma vez atingido o estado estacionário, as propriedades farmacocinéticas do modafinil não parecem alterar-se com a administração continuada durante até 1 ano.

Psicanalépticos, simpaticomiméticos de acção central, código ATC: N06BA07

Os estudos toxicológicos de dose única e repetida não revelaram qualquer acção tóxica específica em animais.

O Modafinil não é considerado mutagénico ou carcinogénico.

Estudos de toxicidade reprodutiva realizados em ratos e coelhos, mostrou um aumento da incidência em esquelético variações (mudanças no número de costelas e atrasada ossificação), embrião-feto letalidade (peri-implante e perda de resorptions) e algumas evidências de um aumento de natimortos (ratos), em ausência de toxicidade materna, no clinicamente relevantes exposições. Não houve efeito na fertilidade nem evidência de potencial teratogénico com exposições sistémicas equivalentes à dose humana máxima recomendada.

Os estudos de toxicidade reprodutiva não revelaram qualquer efeito sobre a fertilidade, nem qualquer efeito teratogénico, nem qualquer efeito sobre a viabilidade, o crescimento ou o desenvolvimento da descendência.

A exposição Animal ao modafinil, com base nos níveis plasmáticos reais nos estudos gerais de toxicologia, reprodução e carcinogenicidade, foi inferior ou semelhante à esperada no ser humano. Esta circunstância é o resultado da auto-indução metabólica observada nos estudos pré-clínicos. No entanto, nos estudos gerais de toxicologia, reprodução e carcinogenicidade, a exposição dos animais, com base na dose de mg/kg, ao modafinil, foi superior à exposição esperada, calculada numa base semelhante, no ser humano.

No estudo Peri-pós-natal no rato, a concentração de modafinil no leite foi cerca de 11, 5 vezes mais elevada do que no plasma.

Não aplicável.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.