Aromasil

Posologia

Doentes adultos e idososososoconstellation name (optional)))

A dose recomendada de Aromatasil é de um comprimido de 25 mg a tomar uma vez por dia, de preferência após uma reacção.

Em doentes com cancro da mama em fase precoce, o tratamento com Aromatasil deve continuar até ao final de cinco anos de terapêutica hormonal adjuvante combinada (tamoxifeno, seguido de Aromatasil), ou mais cedo se ocorrer uma recaída tumoral.

Em dias com cancro da mama avançado, o tratamento com Aromatasil deve continuar até que a progressão do tumor seja evidente.

Não são necessários ajustes de dose em doentes com segurança hepática ou renal.

População pediátrica

Não recomendado para utilização em campanhas.

Posologia

Doentes adultos e idososososoconstellation name (optional)))

A dose recomendada de Aromatasil é de um comprimido de 25 mg a tomar uma vez por dia, de preferência após uma reacção.

Em doentes com cancro da mama em fase precoce, o tratamento com Aromatasil deve continuar até ao final de cinco anos de terapêutica hormonal adjuvante combinada (tamoxifeno, seguido de Aromatasil), ou mais cedo se ocorrer uma recaída tumoral.

Em dias com cancro da mama avançado, o tratamento com Aromatasil deve continuar até que a progressão do tumor seja evidente.

Não são necessários ajustes de dose em doentes com segurança hepática ou renal.

População pediátrica

Não recomendado para utilização em campanhas.

Modo de administração

Os comprimidos revelados de aromatasil 25 mg destinados-se à administração oral.

- mulheres na menopausa e em mulheres grávidas ou lactantes.

O aromatasil não deve ser administrado a mulheres com estatuto endócrino pré-menopáusico. Assim, sempre que clinicamente apropriado, a situação pós-menopáusica deve ser determinada pela avaliação dos valores de LH, FSH e estradiol.

Aromatasil deve ser utilizado com precaução em doentes com comprometimento hepático ou renal.

Os comprimidos de Aromasil contêm sacarose e não devem ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose uo insuficiência de sacarase-isomaltase.

Os comprimidos de Aromasil contêm p-hidroxibenzoato de metilo que pode causar reacções alérgicas (possivelmente retardadas).

O aromatasil é um potencial agente redutor fazer estrogénio, tendo sido observada uma redução da densidade mineral óssea (DMO) e um aumento da taxa de frações após a administração. No início fazer o tratamento adjuvante com Aromasil, como mulheres com osteoporose ou em risco de osteoporose devem ter um tratamento de base de avaliação da saúde mineral óssea com base nas directrizes e práticas clínicas actuais.. Os doentes com a idada devem ter a sua densidade mineral óssea avalada caso a caso. Embora não estejam disponíveis dados adequados que demonstrem os efeitos da terapêutica não tratamento da perda de densidade mineral óssea causada pelo Aromatasil, os doentes tratados com Aromatasil devem ser cuidadosamente monitorizados e o tratamento uo profilaxia da osteoporose deve ser iniciado em doentes de risco.

Deve ser considerada uma avaliação de rotina dos níveis de 25 hidroxi-vitamina D antes do início fazer tratamento com inibidores da aromatase, devido à elevada prevalência de deficiência grave em mulheres com cancro da mama em fase precoce. As mulheres com deficiência em vitamina D devem receber um suplemento com vitamina D.

O aromatasil não deve ser administrado a mulheres com estatuto endócrino pré-menopáusico. Assim, sempre que clinicamente apropriado, a situação pós-menopáusica deve ser determinada pela avaliação dos valores de LH, FSH e estradiol.

Aromatasil deve ser utilizado com precaução em doentes com comprometimento hepático ou renal.

Os comprimidos de Aromasil contêm sacarose e não devem ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose uo insuficiência de sacarase-isomaltase.

O aromatasil é um potencial agente redutor fazer estrogénio, tendo sido observada uma redução da densidade mineral óssea (DMO)e um aumento da taxa de frações após a administração. No início fazer o tratamento adjuvante com Aromasil, como mulheres com osteoporose ou em risco de osteoporose devem ter um tratamento de base de avaliação da saúde mineral óssea, com base nas directrizes e práticas clínicas actuais. . Os doentes com a idade avançada devem ter a sua densidade mineral óssea avalada caso a caso. Embora não estejam disponíveis dados adequados que demonstrem os efeitos da terapêutica não tratamento da perda de densidade mineral óssea causada por Aromatasil, os doentes tratados com Aromatasil devem ser cuidadosamente monitorizados e o tratamento uo profilaxia da osteoporose deve ser iniciado em doentes de risco.

Deve ser considerada uma avaliação de rotina dos níveis de 25 hidroxi-vitamina D antes do início fazer tratamento com inibidores da aromatase, devido à elevada prevalência de deficiência grave em mulheres com cancro da mama em fase precoce. As mulheres com deficiência em vitamina D devem receber um suplemento com vitamina D.

Os atletas devem estar cientes de que este medicamento pode causar uma reacção positiva aos testes "anti-doping".

O aromatasil foi geralmente bem tolerado em todos os estudos clínicos realizados com o Aromatasil numa dose padrão de 25 mg/dia, e os efeitos indesejáveis foram geralmente ligeiros a moderados.

A taxa de interrupção devido a expectativas # adversos foi de 7, 4% em doentes com cancro da mama em fase precoce receber um tratamento adjuvante com Aromatasil após uma terapêutica adjuvante inicial com tamoxifeno. Como reacções adversas mais frequentemente notificadas por am afrontamentos (22%), artralgia (18%) e fadiga (16%).

A taxa de interrupção devida a factos adversos foi de 2, 8% na população total de doentes com cancro da mama avançado. As reacções adversas mais frequentemente notificadas por am afrontamentos (14%) e náuseas (12%).

A maioria das reacções adversas pode ser atribuída às consequências farmacêuticas normais da privatização de estrogénios (por exemplo, afrontamentos).

Como reacções adversas notificadas nos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização estão mencionadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência.

As freqüências são definidas como: Muito comum (>1/10), Comum (>1/100, <1/10), Incomum (>1/1 .000, <1 / 100), Raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10,000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

^(*) Inclui: artralgia e menos frequentemente dor nas extremidades, osteoartrite, dor nas costas, artrite, mialgia e rigidez articular.

⁽**⁾ Foram notificados muito raramente trombocitopénia e leucopénia em dentes com cancro da mamã avançado. Observou-se uma diminuição de ocasional dos linfócitos em aproximadamente 20% dos doentes tratados com Aromatasil, particularmente em doentes com linfopenia pré-existente, no entanto, os valores médios dos linfócitos nestes doentes não se alteraram significativamente ao longo do tempo e não foi observado um aumento correspondente das infecções virais. Estes efeitos não foram observados em diferentes tratados em estudos oficiais de cancro da mama.

^{(a€ )} Frequentemente válido por região de 3 / X.

O quadro abaixo apresenta uma frequência de expectativas # adversos e doenças pré-especificados nenhum estudo fazer cancro da mama em fase precoce do Intergrupo Exemestane (S), empregatício da causalidade, notificados em doentes a receber terapêutica experimental e até 30 dias após a cessação da terapêutica experimental.

Nenhum estudo IES, uma frequência de contactos cardíacos isquímicos nos braços de tratamento com exigestano e tamoxifeno foi de 4, 5% versus 4, 2%, respectivamente. Nenhuma diferença significativa foi observada para qualquer indivíduo de eventos cardiovasculares, incluindo a hipertensão (de 9,9% em relação a 8,4%), infarto fazer miocárdio (de 0,6% versus 0,2%) e insuficiência cardíaca (1,1% versus 0.7%).

Nenhum estudo IES, o exemestano foi associado a uma maior incidência de hipercolesterolemia em comparação com o tamoxifeno (3, 7% versus. 2.1%).

Num estudo separado, em dupla ocultação, aleatorizado, de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama em fase precoce com baixo risco tratado com exemestano (n=73) ou placebo (n=73) durante 24 meses, o exemestano foi associado a uma redução média de 7 a 9% do colesterol HDL plasmático, contra um aumento de 1% com placebo. Houve tambémuma redução de 5-6% na apolipoproteína A1 no grupo do exemestano versus 0-2% para o placebo. O efeito nos outros parâmetros lipídicos analisados (colesterol total, colesterol LDL, triglicerídeos, apolipoproteína-B e lipoproteína-A) foi muito semelhante nos dois grupos de tratamento. O significado clínico destes resultados não é claro

No estudo IES, a última gástrica foi observada com uma frequência mais elevada no braço do exemestano comparativamente ao tamoxifeno (0, 7% versus <0, 1%). A maioria dos doentes tratados com sémen com úlcera gástrica receberam tratamento concomitante com agentes anti-inflamatórios não esteroides e/ou tiveram uma quimíca antecedentes anteriores.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartas amarelos em www.mhra.gov.uk/yellowcard

O aromatasil foi geralmente bem tolerado em todos os estudos clínicos realizados com o Aromatasil numa dose padrão de 25 mg/dia, e os efeitos indesejáveis foram geralmente ligeiros a moderados.

A taxa de interrupção devido a expectativas # adversos foi de 7, 4% em doentes com cancro da mama em fase precoce receber um tratamento adjuvante com Aromatasil após uma terapêutica adjuvante inicial com tamoxifeno. Como reacções adversas mais frequentemente notificadas por am afrontamentos (22 %), artralgia (18%) e fadiga (16%).

A taxa de interrupção devida a factos adversos foi de 2, 8% na população total de doentes com cancro da mama avançado. As reacções adversas mais frequentemente notificadas por am afrontamentos (14 %) e náuseas (12%).

A maioria das reacções adversas pode ser atribuída às consequências farmacêuticas normais da privatização de estrogénios (por exemplo, afrontamentos).

Como reacções adversas notificadas nos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização estão mencionadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência.

As freqüências são definidas como: muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1 .000, <1 / 100), raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10,000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

^(*) Inclui: artralgia e menos frequente dor nas extremidades, osteoartrite, dor nas costas, artrite, mialgia e rigidez articulares

^(**) Foram notificados muitos casos raros de trombocitopénia e leucopénia em dentes com cancro da mamã avançado. Observou-se uma diminuição de ocasional dos linfócitos em aproximadamente 20% dos doentes tratados com Aromatasil, particularmente em doentes com linfopenia pré-existente, no entanto, os valores médios dos linfócitos nestes doentes não se alteraram significativamente ao longo do tempo e não foi observado um aumento correspondente das infecções virais. Estes efeitos não foram observados em diferentes tratados em estudos oficiais de cancro da mama.

^{(a€ )} Cálculo frequente por região de 3 / X

A tabela abaixo apresenta uma frequência de expectativas # adversos e doenças pré-especificados (S) estudo (S) inicial (AIS) do cancro da mama, empregatício da causalidade, notificado em doentes a receber terapêutica em ensaio e até 30 dias após a cessação da terapêutica em ensaio.

Nenhum estudo IES, uma frequência de contactos cardíacos isquemos nos braços de tratamento com Aromatasil e tamoxifeno foi de 4, 5% versus 4, 2%, respectivamente. Nenhuma diferença significativa foi observada para qualquer indivíduo de eventos cardiovasculares, incluindo a hipertensão (de 9,9% em relação a 8,4%), infarto fazer miocárdio (de 0,6% versus 0,2%) e insuficiência cardíaca (1,1% versus 0.7%).

Nenhum estudo IES, o Aromatasil foi associado a uma maior incidência de hipercolesterolemia em comparação com o tamoxifeno (3, 7% vs. 2, 1%).

Num estudo separado, em dupla ocultação, aleatorizado, de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama em fase precoce com baixo risco tratado com Aromatasil (n=73) ou placebo (n=73) durante 24 meses , o Aromatasil foi associado a uma redução média de 7 a 9% do colesterol HDL plasmático, contra um aumento de 1% com placebo. Houve tambémuma redução de 5-6% na apolipoproteína A1 no grupo Aromasil versus 0-2% para o placebo. O efeito nos outros parâmetros lipídicos analisados (colesterol total, colesterol LDL, triglicerídeos, apolipoproteína-B e lipoproteína-A) foi muito semelhante nos dois grupos de tratamento. O significado clínico destes resultados não é claro

No estudo IES, observou-se úlcera gástrica com uma frequência mais elevada no braço de Aromasil comparativamente ao tamoxifeno (0, 7% versus <0, 1%). A maioria dos doentes tratados com Aromatasil com úlcera gástrica receberam tratamento concomitante com agentes anti-inflamatórios não esteróides e/ou tiveram uma quimíca uma quimíca antecedentes anteriores.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas ao sistema de cartão Amarelo em www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Foram realizados ensaios clínicos com Aromatasil administrado até 800 mg numa dose única de um voluntários saudáveis fazer sexo feminino e até 600 mg por dia uma mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, estas doses foram bem toleradas. Desconhece-se a dose única de Aromatasil que pode resultar em sintomas de perigo de vida. Em ratos e cães, observou-se letalidade após doses orais únicas equivalentes, respectivamente, em 2000 e 4000 vezes a dose humana recomendada em mg / m² baear. Não existe antídoto específico para a sobredosagem, pelo que o tratamento deve ser sintomático. Está indicada a utilização de cuidados gerais de apoio, incluindo a monitorização frequente dos sinais vitais e a observação cuidada do doente.

Foram realizados ensaios clínicos com Aromatasil administrado até 800 mg numa dose única de um voluntários saudáveis fazer sexo feminino e até 600 mg por dia uma mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, estas doses foram bem toleradas. Desconhece-se a dose única de Aromatasil que pode resultar em sintomas de perigo de vida. Em ratos e cães, observou-se letalidade após doses orais únicas equivalentes, respectivamente, em 2000 e 4000 vezes a dose humana recomendada em mg / m² baear.

Não existe antídoto específico para a sobredosagem, pelo que o tratamento deve ser sintomático. Está indicada a utilização de cuidados gerais de apoio, incluindo a monitorização frequente dos sinais vitais e a observação cuidada do doente.

Grupo farmacoterapêutico: inibidor da aromatase esteróide, agente anti-neoplásico

ATC: L02BG06

Mecanismo de Acção

O exemestano é um inibidor da aromatase esteróide irreversivel, estraturalmente associado com o substrato natural androstenediona. Em mulheres pós-menopáusicas, os estrogénios são produzidos principalmente a partir da conversa de androgénios em estrogénios através da enzima aromatase nos tecidos periféricos. Uma privação de estrogénios através da inibição da aromatase é um tratamento eficaz e selectivo para o cancro da mama hormono-dependente em mulheres pós-menopáusicas. Em mulheres pós-menopáusicas, Aromatasil p.o. diminuiu significativamente as concentrações séricas de estrogénios a partir de uma dose de 5 mg, atingindo a supressão máxima (>90%) com uma dose de 10-25 mg. Em dias com cancro da mama pós-menopáusico tratados com a dose diária de 25 mg, a aromatização corporal total foi reduzida em 98%

O pedido não pode qualquer actividade progressiva ou estrogénica. Foi observada uma ligeira activa androgénica, provavelmente devida ao derivado 17-hidro, principalmente com doses elevadas. Em ensaios com doses diárias múltiplas, o Aromatasil não teve efeitos detectáveis na biossíntese adrenal fazer cortisol ou da aldosterona, medidos antes uo após a activação fazer ACTH, demonstrando assim a sua selectividade em relação às outras enzimas envolvidas na Via esteroidogénica.

Por conseguinte, não são necessárias substituições de glucocorticóides ou mineralocorticóides. Foi observado um ligeiro aumento dos níveis séricos de LH e FSH não dependente da dose, mesmo com doses baixas: este efeito é, no entanto, o esperado para a classe farmacológica e é provavelmente o resultado de fazer feedback ao nível da pituitária devido à redução dos níveis de estrogénios que estimulam a secreção pituitária de gonadotropinas também em mulheres pós-menopáusicas.

Eficácia clínica e segurança

Tratamento adjuvante do cancro da mama em fase precoce

Em um multicêntricos, randomizados, duplo-cego, estudo (IES), realizado em 4724 pós-menopausa pacientes com combinación combinación estrógeno-receptor-positivo uo desconhecido primária do câncer de mama, pacientes que haviam permanecido livre de doença após receber terapia adjuvante com tamoxifeno por 2 a 3 anos foram randomizados para receber de 3 para 2 anos de Aromasil (25 mg/dia) ou tamoxifeno (20 uo 30 mg/dia) para completar um total de 5 anos de terapia hormonal.

Mediana do seguimento de 52 meses

Após uma mediana de duração da terapia de cerca de 30 meses e mediana de acompanhamento de cerca de 52 meses, os resultados mostraram que o tratamento sequencial com Aromasil depois de 2 a 3 anos de terapia adjuvante com tamoxifeno foi associado com um clinicamente e estatisticamente significativa melhoria na sobrevivência livre de doença (DFS) em comparação com a continuação da terapia com tamoxifeno. Uma análise mostrou que, sem período de estudo de estudo observado, o Aromatasil refuziu o risco de recomendação fazer cancro da mama em 24% em comparação com o tamoxifeno (taxa de risco 0.76, p = 0.00015). O efeito benéfico do exemestano sobre o tamoxifeno no que diz respeito aos DFS foi aparentemente independente do estado nodal ou da quimioterápia prévia

O aromatasil tambémreduziu significativamente o risco de cancro da mama contralateral (taxa de risco 0, 57, p = 0, 04158).

Em toda a população do estudo, observou-se uma tendência para a melhoria da sobrevivência global do exemestano (222 mortes) em comparação com o tamoxifeno (262 mortes) com uma taxa de risco de 0, 85 (teste log-rank: p = 0, 07362), representando uma redução de 15% do risco de morte de um favor fazer exemestano. Observou-se uma redução estatisticamente significativa de 23% no risco de morte (taxa de risco para a sobrevivência global de 0, 77, fazer Teste qui Wald: p = 0, 0069) para o exemestano em comparação com o tamoxifeno, quando se ajustou para os factores de prognóstico pré-especificados (istoé, o estado de EMERGÊNCIA, estado nodal, quimioterapia prévia, utilização de TSH e utilização de bifosfonatos)

Resultados principais de eficácia em todos os doentes (população com intenção de tratar) e doentes positivos para o receptor de estrogénio

* Teste Log-rank, doentes ER = doentes com receptor de estrogénio positivo,

^a A sovrevivência sem doença é definida como a primeira experiência de exploração local ou distante, câncer de mama contralateral, ou morte por qualquer causa,

^B A sobrevivência livre de cancro da mama é definida como a primeira experiência de exploração local ou distante, cancro da mama contralateral ou morte do cancro da mama,

^C Sobrevivência livre de recomendação distante é definida como a primeira tarefa de recomendação distante ou morte de câncer de mama,

^D A sobrevivência global é definida como a prática de morte por qualquer causa.

Na análise adicional para o subgrupo de doentes com estado positivo uo desconhecido fazer receptor de estrogénio, uma taxa de risco de sobrevivência global não ajustada foi de 0, 83 (teste log-rank: p = 0, 04250), representando uma redução clínica e estatisticamente significativa de 17% no risco de morte.

Os resultados do sub-estudo IES ósseo demonstraram que as mulheres tratadas com Aromatasil após 2 a 3 anos de tratamento com tamoxifeno apresentaram uma redução moderada da densidade mineral óssea. Nenhum estudo, os resultantes fazer tratamento, a incidência de fraturas avaliado durante os 30 meses o período de tratamento foi maior nos pacientes tratados com Aromasil comparado com tamoxifeno (4.5% e 3,3%, respectivamente, p = 0,038).

Os resultados do sub-estudo fazer endométrio IES indicam que, após 2 anos de tratamento, houve uma redução média de 33% da espessura fazer endométrio nos doentes tratados com Aromasil, em comparação com nenhuma variação notável nos doentes tratados com tamoxifeno. O desenvolvimento do endométrio, notificado no início do tratamento do estudo, foi revertido para o normal (<5 mm) em 54% dos doentes tratados com Aromatasil.

Seguimento mediano de 87 meses da IES

Após uma duração mediana da terapêutica de cerca de 30 meses e de um seguimento mediano de cerca de 87 meses, os resultados mostraram que o tratamento sequencial com exemestano após 2 a 3 anos de terapêutica adjuvante com tamoxifeno foi associado a uma melhoria clínica e estatisticamente significativa na DFS em comparação com a continuação da terapêutica com tamoxifeno. Os resultados mostraram que, sem período de estudo observado, o Aromatasil reduziu significativamente o risco de recorrência fazer cancro da mama em 16% em comparação com o tamoxifeno (taxa de risco 0, 84, p = 0, 002).

De um modo geral, o efeito benéfico do exemestano sobre o tamoxifeno no que diz respeito aos DFS foi aparentemente independente do estado nodal ou quimioterápia prévia ou terapêutica hormonal. A significância estatística não foi mantida em algumas subvenções com poucas medidas de amostra. Estes mostram uma tendência favorável ao aumento em dias com mais de 9 não positivos ou CMF de quimioterápia anterior. Em dias com estado nodal descoberto, observou-se uma tendência não estatisticamente significativa a favor do tamoxifeno.

Além disso, o exemestano também prolongou significativamente a sobrevivência livre de cancro da mama (taxa de risco 0, 82, p = 0, 00263) e a sobrevivência livre de recorrência distante (taxa de risco de 0, 85, p = 0, 02425).

O Aromasil também reduziu o risco de cancro da mama contralateral, embora o efeito já não tenha sido estatisticamente significativo neste período de estudo observado (taxa de risco 0.74, p = 0.12983). Em toda a população do estudo, foi observada uma tendência para melhoria da sobrevivência global para o exemestano (373 mortes) comparativamente ao tamoxifeno (420 mortes) com uma taxa de risco 0.89 (registo de teste: p = 0.08972), que representa uma redução de 11% do risco de morte a favor do exemestano. Ao ajudar - se para os factores de prognóstico pré-específicos (i.e., Estado ER, estado nodal, quimioterapia prévia, utilização de TSH e utilização de bifosfonatos), uma redução estatisticamente significativa de 18% no risco de morte (taxa de risco para a sobrevivência global 0.82, Wald chi square test: p = 0.0082) foi observado para o resultado em comparação com o tamoxifeno em toda a população do estudo.

Na análise adicional para o subgrupo de doentes com estado positivo uo desconhecido fazer receptor de estrogénio, uma taxa de risco de sobrevivência global não ajustada foi de 0, 86 (teste log-rank: p = 0, 04262), representando uma redução de 14%, clinicamente e estatisticamente significativa, do risco de morte.

Os resultados de um sub-estudo ósseo indicam que o tratamento com exemestano durante 2 a 3 anos após 3 a 2 anos de tratamento com tamoxifeno aumentou de uma perda óssea durante o tratamento (alteração média % em relação aos valores basais para a DMO aos 36 meses: -3.37 [coluna], -2.96 [anca total] para o exemestano e -1.29 [coluna], -2.02 [anca total], para o tamoxifeno). No entanto, no final do período de 24 meses após o tratamento, houve diferenças mínimas na alteração da DMO em relação aos valores basais para ambos os grupos de tratamento, tendo o braço de tamoxifeno registado reduções finais ligeiramente superiores na DMO em todos os locais (alteração média % em relação aos valores basais para a DMO aos 24 meses após o tratamento -2.17 [coluna], -3.06 [anca total] para o exemestano e -3.44 [coluna], -4.15 [anca total] para o tamoxifeno).

Todas as fraturas relatado nenhum tratamento e no follow-up foi significativamente maior não exemestane grupos do que o tamoxifeno (169 [7.3%] versus 122 [5.2%], p = 0,004), mas nenhuma diferença foi observada nenhuma número de fraturas relatado como osteoporóticas.

119 meses de seguimento final

Após uma duração mediana da terapêutica de cerca de 30 meses e de um seguimento mediano de cerca de 119 meses, os resultados mostraram que o tratamento sequencial com exemestano após 2 a 3 anos de terapêutica adjuvante com tamoxifeno foi associado a uma melhoria clínica e estatisticamente significativa na DFS em comparação com a continuação da terapêutica com tamoxifeno. Uma análise mostrou que, durante o período de estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência fazer cancro da mama em 14% em comparação com o tamoxifeno (taxa de risco 0, 86, p = 0, 00393). O efeito benéfico do exemestano sobre o tamoxifeno no que diz respeito ao DFS foi aparentemente independente do estado nodal ou da quimioterápia anterior

O exemestano também prolongou significativamente a sobrevivência livre de cancro da mama (taxa de risco 0, 83, p<0, 00152) e a sobrevivência livre de recorrência distante (taxa de risco 0, 86, p = 0, 02213). O exemestano também reduziu o risco de cancro da mama contralateral, no entanto, o efeito já não foi estatisticamente significativo (taxa de risco 0, 75, p = 0, 10707).

Em todo o estudo da população, sobrevida global não foi estatisticamente diferente entre os dois grupos, com 467 mortes (19.9%), ocorrendo nenhuma exemestane grupo e 510 mortes (21.5%) não tamoxifen grupo (hazard ratio de 0,91, p = 0.15737, não ajustado para vários testes). Para o subgrupo de doentes com estado positivo uo desconhecido fazer receptor de estrogénio, uma taxa de risco de sobrevivência global não ajustada foi de 0, 89 (teste log-rank: p = 0, 07881) no grupo de exemestano relativamente ao grupo de tamoxifeno.

Em toda a população de estudo, foi estatisticamente significativa redução de 14% no risco de morrer (hazard ratio para OS 0.86, Wald teste de chi quadrado: p = 0.0257) foi observada para o exemestane comparado com tamoxifeno quando o ajuste de pré-especificado fatores prognósticos (que eu.é., ER status nodal do estado, antes da quimioterápia, uso de TRH e o uso de bifosfonatos).

Foi observada uma menor incidência de outros primos não-mamários em dentes tratados com exemestano comparativo com dosentes tratados apenas com tamoxifeno (9, 9% versus. 12.4%).

Nenhum estudo principal, que teve uma mediana de acompanhamento de todos os participantes de 119 meses (0 - 163.94) e uma duração média de exemestane tratamento de 30 meses (0 - 40.41), uma incidência de fraturas ósseas foi relatado em 169 (7.3%) pacientes não exemestane grupo em comparação com 122 (5.2%) pacientes sem tamoxifen grupo (p=0,004).

Tratamento do cancro da mama avançado

Em um ensaio aleatório revisados por pares de ensaios clínicos controlados, Aromasil na dose diária de 25 mg tem demonstrado estatisticamente significativo prolongamento da sobrevida, Tempo para Progressão (TTP), Tempo para Falha de fazer Tratamento (TTF), se comparado a um padrão hormonal o tratamento com acetato de megestrol em pós-menopausa pacientes com cancro da mama avançado, que tinha chegado, de, a seguir, ou durante o tratamento com tamoxifeno uo como terapia adjuvante uo como primeira linha de tratamento para a doença avançada.

Grupo farmacêutico: antagonista hormonal e agentes relacionados, inibidores enzimáticos

Código ATC: L02BG06

Aromasil é um inibidor da aromatase esteróide irreversível, estruturalmente associado com o substrato natural androstenediona. Em mulheres pós-menopáusicas, os estrogénios são produzidos principalmente a partir da conversa de androgénios em estrogénios através da enzima aromatase nos tecidos periféricos. Uma privação de estrogénios através da inibição da aromatase é um tratamento eficaz e selectivo para o cancro da mama hormono-dependente em mulheres pós-menopáusicas. Em mulheres-menopáusicas, o Aromatasil oral refuziu significativamente como concentrações séricas de estrogénios a partir de uma dose de 5 mg, atingindo uma supressão máxima (>90%) com uma dose de 10 a 25 mg. Em dias com cancro da mama pós-menopáusico tratados com a dose diária de 25 mg, a aromatização corporal total foi reduzida em 98%

O aromatasil não pode qualquer actividade progressiva ou estrogénica. Foi observada uma ligeira activa androgénica, provavelmente devida ao derivado 17-hidro, principalmente com doses elevadas. Em ensaios com doses diárias múltiplas, o Aromatasil não teve efeitos detectáveis na biossíntese adrenal fazer cortisol ou da aldosterona, medidos antes uo após a activação fazer ACTH, demonstrando assim a sua selectividade em relação às outras enzimas envolvidas na Via esteroidogénica.

Por conseguinte, não são necessárias substituições de glucocorticóides ou mineralocorticóides. Foi observado um ligeiro aumento dos níveis séricos de LH e FSH não dependente da dose, mesmo com doses baixas: este efeito é, no entanto, o esperado para a classe farmacológica e é provavelmente o resultado de fazer feedback ao nível da pituitária devido à redução dos níveis de estrogénios que estimulam a secreção pituitária de gonadotropinas também em mulheres pós-menopáusicas.

Tratamento adjuvante do cancro da mama em fase precoce

Em um multicêntricos, randomizados, duplo-cego, estudo, realizado em 4,724 pós-menopausa pacientes com combinación combinación estrógeno-receptor-positivo uo desconhecido primária do câncer de mama, pacientes que haviam permanecido livre de doença após receber terapia adjuvante com tamoxifeno por 2 a 3 anos foram randomizados para receber de 2 a 3 anos de Aromasil (25 mg/dia) ou tamoxifeno (20 uo 30 mg/dia) para completar um total de 5 anos de terapia hormonal.

Após uma mediana de duração da terapia de cerca de 30 meses e mediana de acompanhamento de cerca de 52 meses, os resultados mostraram que o tratamento sequencial com exemestan depois de 2 a 3 anos de terapia adjuvante com tamoxifeno foi associado com um clinicamente e estatisticamente significativa melhoria na sobrevivência livre de doença (DFS) em comparação com a continuação da terapia com tamoxifeno. Uma análise mostrou que, sem período de estudo de estudo observado, o Aromatasil refuziu o risco de recomendação fazer cancro da mama em 24% em comparação com o tamoxifeno (taxa de risco 0.76, p = 0.00015). O efeito benéfico de Aromatasil sobre tamoxifeno no que diz respeito aos DFS foi aparente independente do estatuto nodal ou da quimioterápia prévia

O Aromatisil tambémreduziu significativamente o risco de cancro da mama contralateral (taxa de risco 0.57, p = 0.04158). Em toda a população do estudo, observou-se uma tendência para a melhoria da sobrevivência global de Aromasil (222 mortes) comparativamente ao tamoxifeno (262 mortes) com uma taxa de risco 0.85 (teste log-rank: p = 0.07362), que representa uma redução de 15% do risco de morte a favor de Aromasil. Uma redução estatisticamente significativa de 23% no risco de morte (taxa de risco para a sobrevivência Global 0.77, Wald chi square test: p = 0.Em comparação com o tamoxifeno, quando se ajusta para os factores de prognóstico pré-específicos (i.e., Estado ER, estado nodal, quimioterápia prévia, utilização de TSH e utilização de bifosfonatos)

Os principais resultados de eficácia em todas as doentes (população com intenção de tratar) e doentes positivos para o receptor de estrogénio estão resumidos na tabela abaixo.:

^* Teste Log-rank, doentes ER = doentes com receptor de estrogénio positivo

^a A sovrevivência sem doença é definida como a primeira experiência de exploração local ou distante, câncer de mama contralateral, ou morte por qualquer causa,

^B A sobrevivência livre de cancro da mama é definida como a primeira experiência de exploração local ou distante, cancro da mama contralateral ou morte do cancro da mama,

^C Sobrevivência livre de recomendação distante é definida como a primeira tarefa de recomendação distante ou morte de câncer de mama,

^D A sobrevivência global é definida como a prática de morte por qualquer causa.

Na análise adicional para o subgrupo de doentes com estado positivo uo desconhecido fazer receptor de estrogénio, uma taxa de risco de sobrevivência global não ajustada foi de 0, 83 (teste log-rank: p = 0, 04250), representando uma redução clínica e estatisticamente significativa de 17% no risco de morte.

Os resultados de um sub-estudo ósseo demonstraram que as mulheres tratadas com Aromatasil após 2 a 3 anos de tratamento com tamoxifeno apresentaram uma redução moderada da densidade mineral óssea. Nenhum estudo, os resultantes fazer tratamento, a incidência de fraturas avaliado durante os 30 meses o período de tratamento foi maior nos pacientes tratados com Aromasil comparado com tamoxifeno (4.5% e 3,3%, respectivamente, p=0,038).

Os resultados de um sub-estudo fazer endométrio indicam que, após 2 anos de tratamento, houve uma redução média de 33% da espessura fazer endométrio nos doentes tratados com Aromasil, em comparação com nenhuma variação notável nos doentes tratados com tamoxifeno. O desenvolvimento do endométrio, notificado no início do tratamento do estudo, foi revertido para o normal (< 5 mm) em 54% dos doentes tratados com Aromatasil.

Tratamento do cancro da mama avançado

Em um ensaio aleatório revisados por pares de ensaios clínicos controlados, Aromasil na dose diária de 25 mg tem demonstrado estatisticamente significativo prolongamento da sobrevida, Tempo para Progressão (TTP), Tempo para Falha de fazer Tratamento (TTF), se comparado a um padrão hormonal o tratamento com acetato de megestrol em pós-menopausa pacientes com cancro da mama avançado, que tinha chegado, de, a seguir, ou durante o tratamento com tamoxifeno uo como terapia adjuvante uo como primeira linha de tratamento para a doença avançada.

Absorcao

Após a administração oral dos comprimidos de Aromatasil, o exemestano é rapidamente absorvido. A fracção da dose absorve pelo traco gastrointestinal é elevada. Desconhece-se a biodisponibilidade absoluta no ser humano, embora se preveja que seja limitada por um extenso efeito de primeira passagem. Um efeito semelhante resultou numa biodisponibilidad absoluta de 5% em ratos e mães. Após uma dose única de 25 mg, os níveis plasmáticos máximos de 18 ng/ml são atingidos após 2 horas. A ingestão concomitante com alimentos aumenta a biodisponibilidade em 40%.

Distribuição

O volume de distribuição de fazer exemestano, não corrigido para a biodisponibilidade oral é de cerca de 20000 L. uma cinética é linear e uma semi-vida de eliminação terminal é de 24 h. A ligação às proteínas plasmáticas é de 90% e é independente da concentração. O exemestano e os seus metabolitos não se ligam aos glóbulos vermelhos.

O pedido não se acumula de forma inexperada após administração repetida.

Eliminacao

O exemestano é metabolizado por oxidação da fracção metileno na posição 6 pela isoenzima CYP3A4 e/ou redução do grupo 17-ceto pela aldoketoredutase seguida de conjugação. A apresentação do pedido é de cerca de 500 l/h, não corrigida para a biodisponibilidade oral.

Os metabolitos são inactivos ou a inibição da aromatase é inferior ao composto original.

A quantidade excretada na urina é 1% da dose. Na urina e nas quantidades iguais (40%) de ¹⁴O exemestano marcado com C foi eliminado dentro de uma semana.

Populações especiais

Idade

Não foi observada qualquer correlação significativa entre a exposição estatística do Aromatasil e a identidade dos índios.

Compromisso Renal

Em doentes com compromisso renal grave (CL_cr <30 ml / min) a exposição estatística ao pedido foi 2 vezes superior em comparação com voluntários saudáveis.

Dado o perfil de segurança do sémen, não se considera necessário justificar uma dose.

Hepatica

Em dias com comprometimento hepático moderado ou grave, a exposição ao exemestano é 2-3 vezes superiores em comparação com voluntários saudáveis. Dado o perfil de segurança do sémen, não se considera necessário justificar uma dose.

Absorcao

Após a administração oral dos comprimidos de Aromatasil, o Aromatasil é rapidamente absorvido. A fracção da dose absorve pelo traco gastrointestinal é elevada. Desconhece-se a biodisponibilidade absoluta no ser humano, embora se preveja que seja limitada por um extenso efeito de primeira passagem. Um efeito semelhante resultou numa biodisponibilidad absoluta de 5% em ratos e mães. Após uma dose única de 25 mg, os níveis plasmáticos máximos de 18 ng/ml são atingidos após 2 horas. A ingestão concomitante com alimentos aumenta a biodisponibilidade em 40%.

Distribuição

O volume de distribuição do Aromatasil, não corrigido em função da biodiversidade oral, é de aprox. 20. 000 L. O cinético é linear e uma semi-vida de eliminação terminal é de 24 h. A ligação às proteínas plasmáticas é de 90% e é independente da concentração. O aromatasil e os seus metabolitos não se ligam aos glóbulos vermelhos.

O aromatasil não se acumula de forma inesperada após a administração repetida.

Metabolismo e excreções

O aromatasil é metabolizado por oxidação da metade metileno na posição 6 pela isoenzima CYP3A4 e/ou redução do grupo 17-ceto pela aldoketoredutase seguida de conjugação. A clearance de Aromatasil é de aprox. 500 l / h, não corrigido para a biodisponibilidad oral. Os metabolitos são inactivos ou a inibição da aromatase é inferior ao composto original.

A quantidade excretada na urina é 1% da dose. Na urina e nas quantidades iguais (40%) de ¹⁴Aromatasil marcado com C foi eliminado dentro de uma semana.

Populações especiais

Identidade: não foi observada qualquer correlação significativa entre a exposição estatística do Aromasil e a identidade dos indivíduos.

Insuficiência Renal

Em dias com comprometimento grave renal (Clcr < 30 ml / min), a exposição estatística ao Aromatasil foi 2 vezes superior em comparação com voluntários saudáveis.

Dado o perfil de segurança do Aromatasil, não se considera necessário justificar a dose.

Insuficiência hepática

Em dias com compromisso hepático moderado ou grave, a exposição do Aromatasil é 2-3 vezes superior em comparação com voluntários saudáveis. Dado o perfil de segurança do Aromatasil, não se considera necessário justificar a dose.

Estudos toxicológicos

Os resultados obtidos nos estudos toxicológicos de dose repetidos realizados sem rato e nenhum cão foram atribuídos à actividade farmacológica fazer sémen, tais como efeitos nos órgãos repetitivos e activos. Foram observados outros efeitos toxicológicos (nenhum fígado, rim uo sistema nervoso central) apenas com exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana a máxima, indicando pouca relevância para a utilização clínica.

Mutagenicidade

O exemestano não foi genotóxico em bactérias (teste de Ames), em células de hamster chinês células células v79, em hepatócitos de rato ou no ensaio de micronúcleos de ratinho. Embora o exemestano tenha sido clastogénico nos linfócitos in vitro, não foi clastogénico em dois in vivo estudo.

Toxicologia reprodutiva

O exemestano foi embriotóxico em ratos e coelos com níveis de exposição estatística semelhantes aos obtidos no ser humano com 25 mg/dia. Não há evidência de teratogenidade.

Carcinogenicidade

Num estudo de carcinogenidade de dois anos em ratos fêmea, não foram observados tumores relacionados com o tratamento. Em ratos machos, o estudo foi terminado na semana 92, devido à morte precoce por nefropatia crónica. . Num estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratinhos, observou-se um aumento na incidência de neoplasias hepáticas em ambos os sexos nas doses intermédias e elevadas (150 E 450 mg / kg / dia).). Este resultado é considerado como estando associado com a indução das enzimas microssómicas hepáticas, um efeito observado em ratinhos, mas não em estudos clínicos. . Foi também observado um aumento na incidência de adenomas tubulares renais em ratinhos macho com uma dose elevada (450 mg / kg / dia). Esta alteração é considerada específica da espécie e do sexo e ocorreu com uma dose que representa 63 vezes mais exposição do que ocorre com a dose terapêutica humana. Nenhum destes efeitos observados é considerado clinicamente relevante para o tratamento de doenças com segurança.

Os resultados obtidos nos estudos toxicológicos de dose repetidos realizados sem rato e nenhum cão foram atribuídos à actividade farmacológica fazer Aromatasil, tais como efeitos nos órgãos repetitivos e activos. Foram observados outros efeitos toxicológicos (nenhum fígado, rim uo sistema nervoso central) apenas com exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana a máxima, indicando pouca relevância para a utilização clínica.

Mutagenicidade

in vitro, não foi clastogénico em dois in vivo

Toxicologia reprodutiva

O aromatasil foi embriotóxico em ratos e coelos com níveis de exposição estatística semelhantes aos obtidos nenhum ser humano com 25 mg/dia. Não há evidência de teratogenidade.

Carcinogenicidade

Num estudo de carcinogenidade de dois anos em ratos fêmea, não foram observados tumores relacionados com o tratamento. Em ratos machos, o estudo foi terminado na semana 92, devido à morte precoce por nefropatia crónica. . Num estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratinhos, observou-se um aumento na incidência de neoplasias hepáticas em ambos os sexos nas doses intermédias e elevadas (150 E 450 mg / kg / dia).). Este resultado é considerado como estando associado com a indução das enzimas microssómicas hepáticas, um efeito observado em ratinhos, mas não em estudos clínicos. . Foi também observado um aumento na incidência de adenomas tubulares renais em ratinhos macho com uma dose elevada (450 mg / kg / dia). Esta alteração é considerada específica da espécie e do sexo e ocorreu com uma dose que representa 63 vezes mais exposição do que ocorre com a dose terapêutica humana. Nenhum destes efeitos observados é considerado clinicamente relevante para o tratamento de doenças com Aromasil

Não existem requisitos especiais.

Os produtos não utilizados ou os recursos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.