Arkamin

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Clonidina

KAPVAY® (cloridrato de clonidina) libertação prolongada é indicado para o tratamento da perturbação do défice de atenção hiperactividade (ADHD) em monoterapia e como terapêutica adjuvante de medicamentos estimulantes.

Informações Gerais Sobre A Dosagem

KAPVAY é um comprimido de libertação prolongada para ser tomado por via oral com ou sem alimentos. Engula os comprimidos inteiros. Não esmague, mastigue ou parta os comprimidos porque isto irá aumentar a taxa de libertação de clonidina.

Devido à ausência de dados de ensaios clínicos controlados e a diferenças nos perfis farmacocinéticos, não se recomenda a substituição de KAPVAY por outros medicamentos da clonidina numa base de mg por mg.

Selecção Da Dose

A dose de KAPVAY, administrada em monoterapia ou como terapia adjuvante a um psicoestimulante, deve ser individualizada de acordo com as necessidades terapêuticas e a resposta do doente. A dose deve ser iniciada com um comprimido de 0, 1 mg ao deitar, e a dose diária deve ser ajustada com incrementos de 0, 1 mg/dia em intervalos semanais até ser atingida a resposta desejada. As Doses devem ser tomadas duas vezes por dia, sendo a dose dividida igual ou superior administrada ao deitar (Ver Tabela 1).

Quadro 1: Guia de dosagem de KAPVAY

As Doses de KAPVAY superiores a 0, 4 mg/dia (0, 2 mg duas vezes por dia) não foram avaliadas em ensaios clínicos para ADHD e não são recomendadas.

Quando o KAPVAY é adicionado a um psicoestimulante, a dose do psicoestimulante pode ser ajustada dependendo da resposta do doente ao KAPVAY.

Interrupcao

Quando se descontinuar KAPVAY, a dose diária total deve ser reduzida em decrementos não superiores a 0, 1 mg de 3 em 3 a 7 dias para evitar hipertensão reactiva.

dose

KAPVAY está contra-indicado em doentes com antecedentes de reacção de hipersensibilidade à clonidina. As reacções incluíram erupção cutânea generalizada, urticária e angioedema.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Hipotensão/Bradicardia

O tratamento com KAPVAY pode causar diminuição da pressão arterial e da frequência cardíaca relacionada com a dose.. Medir a frequência cardíaca e a pressão arterial antes do início da terapêutica, após aumento da dose e periodicamente durante a terapêutica. Titular KAPVAY lentamente em doentes com história de hipotensão e aqueles com condições subjacentes que podem agravar-se por hipotensão e bradicardia, e.g., bloqueio cardíaco, bradicardia, doença cardiovascular, doença vascular, doença cerebrovascular ou insuficiência renal crónica. Em pacientes que têm uma história de síncope ou pode ter uma condição que predispõe a síncope, tais como hipotensão, hipotensão ortostática, bradicardia, ou desidratação aconselhar os pacientes a evitar ficar desidratado ou superaquecido. Monitorizar a pressão arterial e a frequência cardíaca e ajustar as dosagens em conformidade em doentes tratados concomitantemente com antihipertensores ou outros fármacos que possam reduzir a pressão arterial ou a frequência cardíaca ou aumentar o risco de síncope

Sedação E Sonolência

Sonolência e sedação foram frequentemente notificadas reacções adversas em estudos clínicos.. Em pacientes que completou 5 semanas de tratamento, em uma situação controlada, de dose fixa pediátrica monoterapia estudo, 31% dos pacientes tratados com 0.4 mg/dia e 38% tratados com 0.2 mg/dia versus 4% dos doentes tratados com placebo relataram sonolência como um acontecimento adverso. Em doentes que completaram 5 semanas de terapêutica num estudo pediátrico com dose flexível controlada adjuvante a estimulantes, 19% dos doentes tratados com estimulantes de KAPVAY versus 7% tratados com estimulantes de placebo referiram sonolência.. Antes de utilizar KAPVAY com outros depressores centralmente ativos (tais como fenotiazinas, barbitúricos ou benzodiazepinas), considere o potencial para efeitos sedativos aditivos. Atenção aos doentes contra o uso de equipamento pesado ou a condução até que saibam como respondem ao tratamento com KAPVAY. Aconselhar os doentes a evitar a utilização com álcool

Hipertensão Reactiva

A interrupção abrupta de KAPVAY pode causar hipertensão reactiva. Em adultos com hipertensão, a interrupção súbita de clonidina cloridrato de liberação prolongada formulação tratamento, em 0,2 a 0,6 mg/dia intervalo resultou em relatos de dor de cabeça, taquicardia, náuseas, rubor, sensação de calor, breve sensação de desmaio, aperto no peito e ansiedade. Em adultos com hipertensão, a interrupção súbita do tratamento com clonidina de libertação imediata resultou, em alguns casos, em sintomas como nervosismo, agitação, cefaleias e tremor acompanhados ou seguidos por um rápido aumento da pressão arterial e concentrações elevadas de catecolaminas no plasma.

Não há estudos avaliando a abrupta interrupção de KAPVAY em crianças com TDAH têm sido realizados, no entanto, para minimizar o risco de hipertensão rebote, reduzir gradualmente a dose de KAPVAY em decrementos de não mais que 0,1 mg a cada 3 a 7 dias. Os doentes devem ser instruídos a não interromper a terapêutica com KAPVAY sem consultar o seu médico devido ao risco potencial de efeitos de privação.

alergico

Em doentes que desenvolveram sensibilização de contacto localizada ao sistema transdérmico da clonidina, a continuação do sistema transdérmico da clonidina ou a substituição da terapêutica oral com KAPVAY podem estar associadas ao desenvolvimento de uma erupção cutânea generalizada.

Em doentes que desenvolvam uma reacção alérgica a partir do sistema transdérmico da clonidina, a substituição de KAPVAY oral pode também provocar uma reacção alérgica (incluindo erupção cutânea generalizada, urticária ou angioedema).

Anomalias Da Condução Cardíaca

A acção simpaticolítica da clonidina pode piorar a disfunção do nódulo sinusal e o bloqueio atrioventricular (AV), especialmente em doentes a tomar outros fármacos simpaticolíticos. Houve notificações pós-comercialização de doentes com anomalias da condução e/ou a tomar outros fármacos simpaticolíticos que desenvolveram bradicardia grave que requereram atropina, isoproterenol por via IV e ritmo cardíaco temporário enquanto estavam a tomar clonidina. Titular KAPVAY lentamente e monitorize os sinais vitais frequentemente em doentes com anomalias da condução cardíaca ou em doentes tratados concomitantemente com outros fármacos simpaticolíticos.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Aconselha o paciente a ler a rotulagem aprovada pela FDA. (INFORMAÇÃO PARA O DOENTE)

Dosagem E Administração

Informe os doentes que KAPVAY deve ser engolido inteiro, nunca esmagado, cortado ou mastigado, e pode ser tomado com ou sem alimentos. Ao iniciar o tratamento, forneça instruções para aumentar a dose.

dose

Se os doentes falharem uma dose de KAPVAY, aconselhem-nos a não tomar a dose seguinte e a não tomar mais do que a dose diária total prescrita de KAPVAY em qualquer período de 24 horas.

Hipotensão/Bradicardia

Aconselhe os doentes que tenham antecedentes de síncope ou que possam ter uma situação que os predisponha a síncope, tais como hipotensão, hipotensão ortostática, bradicardia ou desidratação, a fim de evitar tornarem-se desidratados ou sobreaquecidos.

Sedação E Sonolência

Instrua os doentes a tomarem precauções ao conduzir um automóvel ou utilizar máquinas perigosas até saberem como irão responder ao tratamento com KAPVAY. Aconselha - se também que os doentes evitem a utilização de KAPVAY com outros depressores centralmente activos e com álcool.

Hipertensão Reactiva

Aconselhar os doentes a não interromperem abruptamente o KAPVAY.

alergico

Recomenda-se aos doentes que interrompam o tratamento com KAPVAY e que procurem cuidados médicos imediatos Caso ocorram quaisquer sinais ou sintomas de reacção de hipersensibilidade, tais como erupção cutânea generalizada, urticária ou angioedema.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese E Diminuição Da Fertilidade

O HCl da clonidina não foi carcinogénico quando administrado na dieta de ratos (até 132 semanas) ou ratinhos (até 78 semanas) em doses até 1620 (ratos machos), 2040 (ratos fêmeas) ou 2500 (ratinhos) mcg/kg/dia. Estas doses são aproximadamente 20, 25 e 15 vezes, respectivamente, a dose máxima recomendada no ser humano (MRHD) de 0, 4 mg/dia numa base de mg/m2.

Não houve evidência de genotoxicidade no teste de Ames para Mutagenicidade ou teste de micronúcleo em ratinhos para clastogenicidade.

A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afectada por doses de HC1 de clonidina tão elevadas como 150 mcg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a DMRH numa base de mg/m2). Numa experiência separada, a fertilidade de ratos fêmeas pareceu ser adversamente afectada com doses de 500 e 2000 mcg/kg/dia (10 e 40 vezes a dose de MRHD numa base de mg/ m2).

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria C

Resumo Do Risco

Não existem estudos adequados ou bem controlados com KAPVAY em mulheres grávidas. Em estudos embriofetais em animais, observou-se um aumento da reabsorção em ratos e ratinhos aos quais foi administrado cloridrato de clonidina oral desde a implantação até à organogénese 10 e 5 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada (MRHD). Não foram observados efeitos embriotóxicos ou teratogénicos em coelhos aos quais foi administrado cloridrato de clonidina por via oral durante a organogénese em doses até 3 vezes superiores à MRHD. KAPVAY só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

animal

Administração Oral de cloridrato de clonidina a coelhas grávidas durante o período de organogénese embrionária/fetal em doses até 80 mcg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a dose diária máxima recomendada por via oral [MRHD] de 0.4 mg / dia numa base de mg/m2) não produziu qualquer evidência de potencial teratogénico ou embriotóxico. No entanto, em ratos fêmeas grávidas, doses tão baixas como 15 mcg / kg / dia (1 / 3 de MRHD numa base mg / m2) foram associadas a aumentos de reabsorções num estudo no qual as fêmeas foram tratadas continuamente a partir de 2 meses antes do acasalamento e durante toda a gestação.. O aumento das reabsorções não foi associado ao tratamento com as mesmas doses ou com doses mais elevadas (até 3 vezes o MRHD) quando o tratamento das progenitoras foi restringido aos dias de gestação 6-15. Aumenta em resorptions foram observadas em ambos os ratos e camundongos, a 500 mcg/kg/dia (10 e 5 vezes a MRHD em ratos e camundongos, respectivamente) ou superior, quando os animais foram tratados na gestação dias 1-14, 500 mcg/kg/dia foi a menor dose empregada neste estudo

mae

O cloridrato de clonidina está presente no leite humano. Os benefícios para o desenvolvimento e a saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de KAPVAY e quaisquer potenciais efeitos adversos na criança amamentada de KAPVAY ou da condição materna subjacente. Tenha cuidado quando KAPVAY é administrado a uma mulher a amamentar.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia de KAPVAY no tratamento da TDAH foram estabelecidas em doentes pediátricos dos 6 aos 17 anos de idade. A utilização de KAPVAY em doentes pediátricos dos 6 aos 17 anos de idade é suportada por três estudos adequados e bem controlados, um ensaio de monoterapia de curto prazo, controlado com placebo, um ensaio de terapia adjuvante de curto prazo e um ensaio de monoterapia randomizado de longo prazo. A segurança e eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a 6 anos não foram estabelecidas.

Dados relativos a animais jovens foi realizado um estudo no qual ratos jovens foram tratados por via oral com cloridrato de clonidina desde o dia 21 da idade até à idade adulta em doses até 300 mcg/kg/dia, que é aproximadamente 3 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 0, 4 mg/dia numa base de mg/m2. Um ligeiro atraso no início do prepúcio de separação (atraso na maturação sexual) foi observada em machos tratados com a dose mais elevada (com um efeito dose de 100 mcg/kg/dia, que é aproximadamente igual a a MRHD), mas não houve efeitos da droga sobre a fertilidade ou outras medidas de sexual ou neurocomportamentais desenvolvimento.

Compromisso Renal

Não foi avaliado o impacto do compromisso renal na farmacocinética da clonidina em crianças. A dose inicial de KAPVAY deve basear-se no grau de compromisso. Monitorizar cuidadosamente os doentes quanto a hipotensão e bradicardia, e titular a doses mais elevadas com precaução. Uma vez que apenas uma quantidade mínima de clonidina é removida durante a hemodiálise de rotina, não há necessidade de administrar KAPVAY suplementar após diálise.

As seguintes reacções adversas graves são descritas em maior pormenor noutras secções da rotulagem::

• Hipotisão / bradicardia
• Sedação e sonolência
• Hipertensão reactiva
• Alergico
• Anomalias Da Condução Cardíaca

Experiência Nos Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Dois estudos clínicos de KAPVAY ADHD (Estudo 1, CLON-301 e Estudo 2, CLON-302) avaliaram 256 doentes em dois estudos de 8 semanas controlados com placebo.

Um terceiro estudo clínico de KAPVAY ADHD (estudo 3, SHN-KAP-401) avaliou 135 crianças e adolescentes num estudo de privação aleatorizado, controlado com placebo, com duração de 40 semanas.

Estudo 1: KAPVAY de dose fixa em monoterapia

Estudo 1 (CLON-301) foi um curto-prazo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de estudo de duas doses fixas (0,2 mg/dia, ou 0,4 mg/dia) de KAPVAY em crianças e adolescentes (de 6 a 17 anos de idade) que se reuniram critérios do DSM-IV para TDAH hiperativo ou combinado desatento/hiperativo subtipos.

Reacções Adversas Mais Frequentes

Acontecimentos anúncios que levaram à interrupção de KAPVAY –Cinco pacientes (7%) no grupo de baixa dose (0,2 mg), 15 pacientes (20%) na dose alta de grupo (0,4 mg), e 1 paciente do grupo placebo (1%) relataram reações adversas que levaram à descontinuação. As reacções adversas mais frequentes que levaram à interrupção foram sonolência e fadiga.

As reacções adversas frequentemente observadas (incidência ≥ 2% em qualquer dos grupos de tratamento activo e superior à taxa de placebo) durante o período de tratamento estão listadas na Tabela 2.

Quadro 2: reacções adversas frequentes no sistema de dose fixa em monoterápia-período de tratamento (Estudo 1)

As reacções adversas frequentemente observadas (incidência ≥ 2% em qualquer dos grupos de tratamento activo e superior à taxa de placebo) durante o período de diminuição são listadas na Tabela 3.

Quadro 3: reacções adversas frequentes no sistema de dose fixa em monoterápia-intervalo * (Estudo 1)

Estudo 2: KAPVAY em dose flexível como terapia adjuvante de psicoestimulantes

Estudo 2 (CLON-302) foi um curto-prazo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de estudo de dose flexível de KAPVAY como terapia adjuvante para um psicoestimulante em crianças e adolescentes (de 6 a 17 anos), que se reuniram critérios do DSM-IV para TDAH hiperativo ou combinado desatento/hiperativo subtipos. durante o qual o KAPVAY foi iniciado com 0, 1 mg/dia e titulado até 0, 4 mg/dia durante um período de 3 semanas. A maioria dos doentes tratados com KAPVAY (75, 5%) foi aumentada para a dose máxima de 0, 4 mg/dia.

Reacções Adversas Mais Frequentes (incidência ≥ 5% e pelo menos duas vezes a taxa de placebo): sonolência, fadiga, diminuição do apetite, tonturas.

Acontecimentos anúncios que levaram à contínua –Houve um doente no grupo da clon STM (1%) que interrompeu a terapêutica devido a um acontecimento adverso (bradifrenia grave, com fadiga grave).

As reacções adversas frequentemente observadas (incidência ≥ 2% no grupo de tratamento e superior à taxa de placebo) durante o período de tratamento estão listadas na Tabela 4.

Quadro 4: reacções adversas frequentes no período de tratamento experimental de terapia estimulante com Dose flexível (Estudo 2))

As reacções adversas frequentemente observadas (incidência ≥ 2% no grupo de tratamento e superior à taxa de placebo) durante o período de lapidação estão listadas na Tabela 5.

Quadro 5: reacções adversas frequentes no período experimental de terapia estimulante com dose flexível * (Estudo 2)

Reacções adversas que levaram à interrupção do tratamento

Treze por cento (13%) dos doentes que receberam KAPVAY interromperam o estudo pediátrico em monoterapia devido a acontecimentos adversos, em comparação com 1% no grupo placebo. As reacções adversas mais frequentes que levaram à interrupção do tratamento com KAPVAY em monoterapia foram de sonolência/sedação (5%) e fadiga (4%).

Efeito na pressão arterial e Frequência Cardíaca

Em pacientes que completou 5 semanas de tratamento controlado, a dose fixa de monoterapia estudo em pacientes pediátricos, durante o período de tratamento máximo placebo subtraído alteração média da pressão arterial sistólica foi -4.0 mm hg em KAPVAY 0,2 mg/dia e -8.8 mm hg em KAPVAY 0,4 mg/dia. A alteração média máxima subtraída ao placebo na pressão arterial diastólica foi de-4, 0 mmHg no KAPVAY 0, 2 mg/dia e-7, 3 mmHg no KAPVAY 0, 4 mg/dia. O máximo placebo subtraído significar alteração na frequência cardíaca foi -4.0 batidas por minuto no KAPVAY 0,2 mg/dia e -7.7 batidas por minuto no KAPVAY 0,4 mg/dia.

Durante o cone período de dose fixa monoterapia estudar o máximo placebo subtraído alteração média da pressão arterial sistólica foi de 3,4 mm hg em KAPVAY 0,2 mg/dia e -5.6 mm hg em KAPVAY 0,4 mg/dia. A alteração média máxima subtraída ao placebo na pressão arterial diastólica foi de 3, 3 mmHg no KAPVAY 0, 2 mg/dia e-5, 4 mmHg no KAPVAY 0, 4 mg/dia. O máximo placebo subtraído significar alteração na frequência cardíaca foi -0.6 batidas por minuto no KAPVAY 0,2 mg/dia e -3.0 batidas por minuto no KAPVAY 0,4 mg/dia.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização de KAPVAY após aprovação. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco. Estes acontecimentos excluem os já mencionados no ponto 6.1:

Psiquiatrico: alucinacao

Cardiovascular: Prolongamento do intervalo Q-T

Sintoma

Sobredosagem com clonidina: a hipertensão pode desenvolver-se precocemente e pode ser seguida de hipotensão, bradicardia, depressão respiratória, hipotermia, sonolência, reflexos diminuídos ou ausentes, fraqueza, irritabilidade e miose. A frequência da depressão do SNC pode ser mais elevada nas crianças do que nos adultos. Uma sobredosagem grave pode resultar em defeitos de condução cardíaca reversíveis ou disritmias, apneia, coma e convulsões. Os sinais e sintomas de sobredosagem ocorrem geralmente dentro de 30 minutos a duas horas após a exposição.

Tratamento

Consulte um centro de controle de veneno certificado (1-800-222-1222) para orientação e aconselhamento atualizados.

A clonidina é um agente anti-hipertensor conhecido. Ao estimular os receptores alfa2-adrenérgicos no tronco cerebral, a clonidina reduz o fluxo simpático do sistema nervoso central e diminui a resistência periférica, a resistência vascular renal, a frequência cardíaca e a pressão arterial.

Farmacocinética de dose única em adultos

O cloridrato de clonidina de libertação imediata e o KAPVAY têm características farmacocinéticas diferentes, a substituição da dose num miligrama para o miligrama resultará em diferenças na exposição. Uma comparação entre os estudos sugere que a Cmax é 50% mais baixa para KAPVAY comparativamente com cloridrato de clonidina de libertação imediata.

Após a administração oral de uma formulação de libertação imediata, a concentração plasmática de clonidina atinge valores máximos em aproximadamente 3 a 5 horas e a semi-vida plasmática varia entre 12 e 16 horas. A semi-vida aumenta até 41 horas em doentes com compromisso grave da função renal. Após administração oral, cerca de 40-60% da dose absorvida é recuperada na urina sob a forma de fármaco inalterado em 24 horas.

Cerca de 50% da dose absorvida é metabolizada no fígado. Embora não tenham sido realizados estudos do efeito da insuficiência renal e estudos da excreção da clonidina com KAPVAY, é provável que os resultados sejam semelhantes aos da formulação de libertação imediata.

O perfil farmacocinético de KAPVAY administração foi avaliada em um ensaio aberto, de três período, randomizado, cruzado de estudo, de 15 de adultos saudáveis, que receberam três doses únicas de regimes de clonidina: 0,1 mg de KAPVAY em jejum condições, 0,1 mg de KAPVAY a seguir a uma refeição rica em gordura, e 0,1 mg de clonidina libertação imediata (Catapres^®) em jejum. Os tratamentos foram separados por períodos de uma semana de washout.

Os dados médios de concentração-tempo dos 3 tratamentos são apresentados no quadro 7 e na Figura 1. Após a administração de KAPVAY, as concentrações máximas de clonidina foram de aproximadamente 50% das concentrações máximas de Catapres e ocorreram aproximadamente 5 horas depois relativamente aos Catapres. Foram observadas semi-vidas de eliminação semelhantes e a biodisponibilidade sistémica total após KAPVAY foi de aproximadamente 89% da observada após Catapres.

Os alimentos não tiveram efeito nas concentrações plasmáticas, biodisponibilidade ou semi-vida de eliminação.

Quadro 7: parâmetros farmacocinéticos da clonidina em voluntários adultos saudáveis

Figura 1: perfis métodos da concentração de clonidina-tempo após administração de uma Dose única

Farmacocinética de doses múltiplas em crianças e adolescentes

Plasma clonidine concentrações em crianças e adolescentes (0,1 mg lance e 0,2 mg bid) com TDAH são maiores do que os dos adultos com hipertensão com crianças e adolescentes recebendo altas doses em mg/kg de base. A depuração normalizada do peso corporal (CL/F) em crianças e adolescentes foi superior à CL/F observada em adultos com hipertensão. As concentrações plasmáticas de clonidina aumentaram com aumentos da dose no intervalo de doses de 0, 2 a 0, 4 mg/dia.

A clonidina CL/F foi independente da dose administrada no intervalo de doses de 0, 2 a 0, 4 mg / dia. A CL/F da clonidina pareceu diminuir ligeiramente com aumentos na idade entre os 6 e os 17 anos, e as mulheres tinham uma CL/F 23% mais baixa do que os homens. A incidência de AEs "tipo sedação" (sonolência e fadiga) pareceu ser independente da dose ou concentração de clonidina dentro do intervalo de doses estudado no estudo de titulação. Os resultados do estudo adicional mostraram que a clonidina CL/F foi 11% mais elevada nos doentes que estavam a receber metilfenidato e 44% mais baixa nos doentes a receber anfetamina, em comparação com os doentes que não estavam a fazer terapia adjuvante.

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