Anafranil

Clomipramina^™ (cloridrato de clomipramina) cápsulas USP é indicado para o tratamento de obsessões e compulsões em doentes com perturbação obsessiva-compulsiva (TOC). As obsessões ou compulsões devem causar grande aflição, ser demorado ou interferir significativamente com o funcionamento social ou ocupacional, a fim de atender ao diagnóstico DSM-III-R (cerca de 1989) de TOC.

Obsessões são ideias recorrentes, persistentes, pensamentos, imagens, ou impulsos que são egodistônicos. Compulsões são comportamentos repetitivos, propositais e intencionais realizados em resposta a uma obsessão ou de forma estereotipada, e são reconhecidos pela pessoa como excessivos ou irracionais.

A eficácia do Anafranil no tratamento da OCD foi demonstrada em estudos multicêntricos, controlados com placebo, de grupos paralelos, incluindo dois estudos de 10 semanas em adultos e um estudo de 8 semanas em crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade. . Em todos os estudos, os doentes apresentavam uma doença obsessiva compulsiva moderada a grave (DSM-III), com uma média de classificação basal na escala obsessiva compulsiva (YBOCS) Yale-Brown que variava entre 26 e 28 e uma média de classificação de base de 10 na escala obsessiva compulsiva compulsiva global clínica NIMH (NIMH-OC).). Os doentes que tomaram CMI apresentaram uma redução média de cerca de 10 nos YBOCS, representando uma melhoria média nesta escala de 35% a 42% entre adultos e 37% entre crianças e adolescentes. Os doentes tratados com CMI apresentaram 3.5 Unit decrement on the NIMH-OC. Os doentes que receberam placebo não apresentaram uma resposta clínica importante em qualquer das escalas.. A dose máxima foi de 250 mg / dia para a maioria dos adultos e de 3 mg / kg / dia (até 200 mg) para todas as crianças e adolescentes.

A eficácia do Anafranil na utilização a longo prazo (isto é, durante mais de 10 semanas) não foi sistematicamente avaliada em ensaios controlados com placebo. O médico que optar por utilizar Anafranil por períodos prolongados deve reavaliar periodicamente a utilidade a longo prazo do medicamento para o doente individual (ver DATA E ADMINISTRAÇÃO).

Os regimes de tratamento abaixo descritos baseiam-se nos utilizados em ensaios clínicos controlados com Anafranil em 520 adultos e 91 crianças e adolescentes com TOC. Durante a titulação inicial, o Anafranil deve ser administrado em doses divididas com as refeições para reduzir os efeitos secundários gastrointestinais. O objectivo desta fase inicial de titulação é minimizar os efeitos secundários permitindo o desenvolvimento de tolerância aos efeitos secundários ou permitindo que o doente tenha tempo para se adaptar se a tolerância não se desenvolver.

Uma vez que tanto a CMI como o seu metabolito activo, a DMI, têm uma longa semi-vida de eliminação, o prescritor deve ter em consideração o facto de que os níveis plasmáticos no estado estacionário podem não ser atingidos até 2 a 3 semanas após a alteração da dose (ver secção 4. 4). FARMACOLOGIA CLÍNICA). Assim, após a titulação inicial, pode ser apropriado esperar 2 a 3 semanas entre novos ajustes posológicos.

Tratamento Inicial/Ajuste Da Dose (Adultos)

O tratamento com Anafranil deve ser iniciado numa dose diária de 25 mg e gradualmente aumentado, conforme tolerado, para aproximadamente 100 mg durante as primeiras 2 semanas. Durante a titulação inicial, o Anafranil deve ser administrado em doses divididas com as refeições para reduzir os efeitos secundários gastrointestinais. Posteriormente, a dose pode ser aumentada gradualmente ao longo das próximas semanas, até um máximo de 250 mg por dia. Após titulação, a dose diária total pode ser administrada uma vez por dia ao deitar para minimizar a sedação Diurna.

Tratamento Inicial / Ajuste Da Dose (Crianças E Adolescentes)

Como com adultos, a dose inicial é de 25 mg / dia e deve ser gradualmente aumentada (também dado em doses divididas com as refeições para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais) durante as primeiras 2 semanas, conforme tolerado, até um limite máximo diário de 3 mg/kg ou 100 mg, o que for menor. Posteriormente, a dose pode ser aumentada gradualmente ao longo das próximas semanas até um máximo diário de 3 mg/kg ou 200 mg, consoante o que for menor (ver secção 4. 4). PRECAUCAO, Uso Pediátrico). Tal como acontece com os adultos, após titulação, a dose diária total pode ser administrada uma vez por dia ao deitar para minimizar a sedação Diurna.

Tratamento De Manutenção/Continuação (Adultos, Crianças E Adolescentes)

Embora não existam estudos sistemáticos que respondam à questão de quanto tempo para continuar o Anafranil, a OCD é uma condição crônica e é razoável considerar a continuação para um paciente que responde. Embora a eficácia do Anafranil após 10 semanas não tenha sido documentada em ensaios controlados, os doentes continuaram a terapêutica em dupla ocultação até 1 ano sem perda de benefício.. No entanto, devem ser feitos ajustes posológicos para manter o doente na dose eficaz mais baixa e os doentes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento.. Durante a manutenção, a dose diária total pode ser administrada uma vez por dia ao deitar.

Mudança de um doente para ou de um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) destinado a tratar perturbações do foro psiquiátrico

Deve decorrer pelo menos 14 dias entre a interrupção de um IMAO destinado ao tratamento de perturbações psiquiátricas e o início da terapêutica com Anafranil. Inversamente, devem ser permitidos pelo menos 14 dias após a interrupção do tratamento com Anafranil antes de iniciar um IMAO destinado a tratar perturbações do foro psiquiátrico (ver CONTRA).

Utilização De Anafranil Com Outros IMAOs, Tais Como Linezolida Ou Azul De Metileno

Não inicie o Anafranil num doente que está a ser tratado com linezolida ou azul de metileno intravenoso porque existe um risco aumentado de síndrome da serotonina. Em um paciente que requer tratamento mais urgente de uma condição psiquiátrica, outras intervenções, incluindo hospitalização, devem ser consideradas (ver CONTRA).

Em alguns casos, um doente que já esteja a receber tratamento com Anafranil pode necessitar de tratamento urgente com linezolida ou azul de metileno intravenoso.. Se não estiverem disponíveis alternativas aceitáveis ao tratamento com linezolida ou azul de metileno intravenoso e os potenciais benefícios do tratamento com linezolida ou azul de metileno intravenoso forem considerados superiores aos riscos de síndrome da serotonina num determinado doente, o Anafranil deve ser interrompido imediatamente, e pode ser administrado linezolida ou azul de metileno intravenoso. O doente deve ser monitorizado relativamente aos sintomas da síndrome da serotonina durante duas semanas ou até 24 horas após a última dose de linezolida ou azul de metileno intravenoso, consoante o que ocorrer primeiro. . O tratamento com Anafranil pode ser retomado 24 horas após a última dose de linezolida ou azul de metileno intravenoso (ver AVISO).

Não é claro o risco de administração de azul de metileno por vias não intravenosas (tais como comprimidos orais ou injecção local) ou em doses intravenosas muito inferiores a 1 mg/kg com Anafranil. O clínico deve, no entanto, estar ciente da possibilidade de sintomas emergentes da síndrome serotoninérgica com esta utilização (ver AVISO).

Anafranil está contra-indicado em doentes com antecedentes de hipersensibilidade ao Anafranil ou a outros antidepressivos tricíclicos.

Inibidores Da Monoamina Oxidase (IMAOs))

A utilização de IMAOs destinados a tratar perturbações psiquiátricas com Anafranil ou no prazo de 14 dias após a interrupção do tratamento com Anafranil está contra-indicada devido a um risco aumentado de síndrome da serotonina. A utilização de Anafranil no prazo de 14 dias após a interrupção de um IMAO destinado a tratar perturbações do foro psiquiátrico também está contra-indicada (ver secção 4. 4). AVISO e DATA E ADMINISTRAÇÃO).

Começando Anafranil em um paciente que está sendo tratados com linezolida ou intravenosa de azul de metileno é também contra-indicado devido a um risco aumentado de síndrome da serotonina (ver AVISO e DATA E ADMINISTRAÇÃO).

Enfarte Do Miocárdio

Anafranil está contra-indicado durante o período de recuperação aguda após um enfarte do miocárdio.

AVISO

Agravamento Clínico E Risco De Suicídio

Os doentes com depressão major (MDD), tanto adultos como pediátricos, podem sentir agravamento da sua depressão e/ou o aparecimento de ideação e comportamento suicida (suicidalidade) ou alterações de comportamento pouco usuais, estejam ou não a tomar medicamentos antidepressivos, e este risco pode persistir até ocorrer remissão significativa.. O suicídio é um risco conhecido de depressão e certos outros distúrbios psiquiátricos, e estes próprios distúrbios são os principais indicadores de suicídio.. Tem havido uma preocupação de longa data, no entanto, de que os antidepressivos possam ter um papel na indução do agravamento da depressão e do aparecimento de suicídio em certos doentes durante as fases iniciais do tratamento.. Pool análises de curto prazo, placebo-controlados de medicamentos antidepressivos (Isrs e outros) mostraram que estas drogas aumentam o risco de pensamento suicida e comportamento (tendência ao suicídio) em crianças, adolescentes e jovens adultos (18 a 24), com transtorno depressivo maior (MDD) e outros transtornos psiquiátricos. Estudos a curto prazo não demonstraram um aumento do risco de suicídio com antidepressivos comparado com placebo em adultos com idade superior a 24 anos, verificou-se uma redução com antidepressivos comparativamente ao placebo em adultos com idade igual ou superior a 65 anos.

As análises agrupadas de ensaios controlados com placebo em crianças e adolescentes com PDM, perturbação obsessiva compulsiva( TOC) ou outras perturbações psiquiátricas incluíram um total de 24 ensaios de curta duração com 9 antidepressivos em mais de 4 400 doentes.. As análises agrupadas de ensaios controlados com placebo em adultos com PDM ou outras perturbações psiquiátricas incluíram um total de 295 ensaios de curta duração (duração mediana de 2 meses) de 11 antidepressivos em mais de 77 000 doentes.. Houve uma variação considerável no risco de suicídio entre as drogas, mas uma tendência para um aumento nos pacientes mais jovens para quase todas as drogas estudadas. Houve diferenças no risco absoluto de suicídio entre as diferentes indicações, com a maior incidência na MDD. No entanto, as diferenças de risco (fármaco vs placebo) foram relativamente estáveis dentro dos estratos etários e entre as indicações. Estas diferenças de risco (diferença fármaco-placebo no número de casos de suicídio por 1000 doentes tratados) são apresentadas no quadro 1

Quadro 1

Não ocorreram suicídios em nenhum dos ensaios pediátricos. Houve suicídios nos ensaios para adultos, mas o número não foi suficiente para chegar a qualquer conclusão sobre o efeito da droga no suicídio.

Não se sabe se o risco de suicídio se estende ao uso a longo prazo, isto é, além de vários meses. No entanto, existem evidências substanciais de ensaios de manutenção controlados com placebo em adultos com depressão de que o uso de antidepressivos pode atrasar a recorrência da depressão.

Todos os doentes tratados com antidepressivos para qualquer indicação devem ser adequadamente monitorizados e cuidadosamente observados para detecção de agravamento clínico, suicídio e alterações de comportamento pouco habituais, especialmente durante os poucos meses iniciais de um curso de terapia medicamentosa, ou em alturas de alterações da dose, aumentos uo diminuições.

Os seguintes sintomas, ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania e mania, têm sido relatados em pacientes adultos e pediátricos tratados com antidepressivos para transtorno depressivo maior, bem como por outras indicações, tanto psiquiátricos e não psiquiátrico. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal entre o aparecimento destes sintomas e o agravamento da depressão e/ou o aparecimento de impulsos suicidas, existe a preocupação de que esses sintomas possam representar precursores do aparecimento de suicidalidade.

Consideração deve ser dada para alterar o regime terapêutico, incluindo, possivelmente, o término da medicação, em pacientes cuja depressão é sempre pior, ou que estão experimentando a emergente tendência ao suicídio ou sintomas que podem ser precursores do agravamento da depressão ou a tendência ao suicídio, especialmente se estes sintomas forem graves, abruptos no início, ou não faziam parte do paciente apresentar sintomas.

Famílias e cuidadores de pacientes sendo tratados com antidepressivos para transtorno depressivo maior, ou outras indicações, tanto psiquiátrico e da não-psiquiátricas, deve ser alertado sobre a necessidade de se monitorar os pacientes para o surgimento de agitação, irritabilidade, alterações incomuns de comportamento, e os sintomas descritos acima, bem como o surgimento da tendência ao suicídio, e relatar tais sintomas imediatamente para prestadores de cuidados de saúde. Esta monitorização deve incluir a observação diária por famílias e Prestes de cuidados. As prescrições relativas ao cloridrato de clomipramina devem ser redigidas para a menor quantidade de cápsulas consistente com uma boa gestão do doente, de modo a reduzir o risco de sobredosagem.

Rastreio De Doentes Com Perturbação Bipolar

Um episódio depressivo major pode ser a apresentação inicial da perturbação bipolar. Pensa-se geralmente (embora não estabelecido em ensaios controlados) que o tratamento deste episódio com um antidepressivo em monoterapia pode aumentar a probabilidade de precipitação de um episódio misto/maníaco em doentes com risco de perturbação bipolar. Desconhece-se se algum dos sintomas acima descritos representa tal conversão.. No entanto, antes de iniciar o tratamento com um antidepressivo, os doentes com sintomas depressivos devem ser adequadamente rastreados para determinar se estão em risco de perturbação bipolar, tal rastreio deve incluir uma história psiquiátrica detalhada, incluindo uma história familiar de suicídio, perturbação bipolar e depressão. Note-se que o cloridrato de clomipramina não está aprovado para utilização no tratamento da depressão bipolar.

Síndrome Serotoninérgica

O desenvolvimento de um potencial de ameaça à vida síndrome da serotonina tem sido relatada com SNRIs e Isrs, incluindo Anafranil, sozinho, mas particularmente com o uso concomitante de outras drogas serotoninérgicas (incluindo triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, lítio, tramadol, triptofano, buspirona, e St. John's Wort) e com drogas que prejudicam o metabolismo da serotonina (em particular, inibidores da mao, tanto os destinados ao tratamento de transtornos psiquiátricos, e também outros, como linezolida e administração intravenosa de azul de metileno).

Síndrome da serotonina, os sintomas podem incluir alterações do estado mental (por exemplo, agitação, alucinações, delírio e coma), instabilidade autonómica (por exemplo, taquicardia, pressão arterial lábil, tonturas, diaphoresis, rubor, hipertermia), alterações neuromusculares (por exemplo, tremor, rigidez, mioclonia, hiperreflexia, incoordenação), convulsões e/ou sintomas gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vômitos, diarréia). Os doentes devem ser monitorizados quanto ao aparecimento da síndrome da serotonina.

A utilização concomitante de Anafranil com IMAOs destinados a tratar perturbações do foro psiquiátrico está contra-indicada.. O Anafranil também não deve ser iniciado num doente que esteja a ser tratado com IMAOs como linezolida ou azul de metileno intravenoso.. Todas as notificações com azul de metileno que forneceram informação sobre a via de administração envolveram administração intravenosa no intervalo de doses de 1 mg / kg a 8 mg / kg. Não foram notificados casos de administração de azul de metileno por outras vias (tais como comprimidos orais ou injecção no tecido local) ou em doses mais baixas .. Pode haver circunstâncias em que é necessário iniciar o tratamento com um IMAO como linezolida ou azul de metileno intravenoso num doente a tomar Anafranil. O Anafranil deve ser interrompido antes de se iniciar o tratamento com o IMAO (ver CONTRA e DATA E ADMINISTRAÇÃO).

Se o uso concomitante de Anafranil com outros fármacos serotoninérgicos, incluindo triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanilo, lítio, tramadol, buspirona, triptofano e hipericão for clinicamente justificado, os doentes devem ser alertados para um potencial aumento do risco de síndrome da serotonina, particularmente durante o início do tratamento e o aumento da dose.

O tratamento com Anafranil e quaisquer agentes serotoninérgicos concomitantes deve ser interrompido imediatamente se ocorrerem os acontecimentos acima referidos e deve ser iniciado um tratamento sintomático de suporte.

Glaucoma De Ângulo Fechado

A dilatação pupilar que ocorre após o uso de muitos antidepressivos, incluindo Anafranil, pode desencadear um ataque de fechamento de ângulo em um paciente com ângulos anatomicamente estreitos que não tem uma iridectomia patente.

Convulsao

Durante a avaliação pré-comercialização, a convulsão foi identificada como o risco mais significativo de utilização de Anafranil.

Observada incidência cumulativa de apreensões entre os pacientes expostos ao Anafranil em doses até 300 mg/dia foi de 0,64% em 90 dias, 1.12% em 180 dias, e 1,45% em 365 dias. As taxas cumulativas corrigem a taxa bruta de 0, 7% (25 de 3519 doentes) durante a duração variável da exposição em ensaios clínicos.

Embora a dose pareça ser um preditor de convulsões, existe uma confusão entre a dose e a duração da exposição, tornando difícil avaliar independentemente o efeito de cada um dos factores isoladamente. A capacidade de prever a ocorrência de Crises em indivíduos expostos a doses de CMI superiores a 250 mg é limitada, dado que a concentração plasmática de CMI pode ser dependente da dose e pode variar entre os indivíduos que recebem a mesma dose. No entanto, os prescritores são aconselhados a limitar a dose diária para um máximo de 250 mg em adultos e 3 mg/kg (ou 200 mg) em crianças e adolescentes (ver DATA E ADMINISTRAÇÃO).

Deve ter-se precaução na administração de Anafranil a doentes com história de convulsões ou outros factores predisponentes, por exemplo, lesões cerebrais de etiologia variável, alcoolismo e uso concomitante com outros fármacos que diminuam o limiar das convulsões.

Foram notificadas raras notificações de casos fatais associados a convulsões, por vigilância pós-comercialização no estrangeiro, mas não em ensaios clínicos nos EUA. Em alguns destes casos, o Anafranil tinha sido administrado com outros fármacos epileptogénicos, noutros, os doentes envolvidos tinham possivelmente condições médicas predispostas. Assim, não foi estabelecida uma associação causal entre o tratamento com Anafranil e estes casos fatais.

Os médicos devem discutir com os doentes o risco de tomar Anafranil enquanto desenvolvem actividades nas quais a perda súbita de consciência pode resultar em lesões graves no organismo. paciente ou outros, por exemplo, o funcionamento de máquinas complexas, condução, natação, escalada.

Vestido

Foram notificados casos raros de erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) com o uso de clomipramina. No caso de reacções agudas graves tais como DRESS, descontinuar imediatamente a terapêutica com clomipramina e instituir um tratamento adequado.

PRECAUCAO

Geral

Suicidio

Uma vez que a depressão é uma característica comumente associada de TOC, o risco de suicídio deve ser considerado. Devem ser prescritas prescrições para o Anafranil para a menor quantidade de cápsulas, de acordo com a boa gestão do doente, de modo a reduzir o risco de sobredosagem.

Efeitos Cardiovasculares

Em ensaios clínicos, observaram-se diminuições ortostáticas modestas na pressão arterial e taquicardia modestas em aproximadamente 20% dos doentes a tomar Anafranil, mas os doentes foram frequentemente assintomáticos. . Entre cerca de 1400 doentes tratados com CMI na experiência pré-comercialização que tiveram ECGs, 1.5% desenvolveram anomalias durante o tratamento, comparativamente com 3.1% dos doentes tratados com medicamentos de controlo activo e 0.7% dos doentes que receberam placebo. As alterações ECG mais comuns foram PVCs, mudanças de onda ST-T, e anomalias da condução intraventricular. Estas alterações foram raramente associadas a sintomas clínicos significativos.. No entanto, é necessária precaução no tratamento de doentes com doença cardiovascular conhecida e recomenda-se a titulação gradual da dose.

Psicose, Confusão E Outros Fenómenos Neuropsiquiátricos

Os doentes tratados com Anafranil apresentaram uma variedade de sinais e sintomas neuropsiquiátricos, incluindo delírios, alucinações, episódios psicóticos, confusão e paranóia. Devido à natureza não controlada de muitos dos estudos, é impossível fornecer uma estimativa precisa da extensão do risco imposto pelo tratamento com Anafranil. Tal como acontece com antidepressivos tricíclicos aos quais está intimamente relacionado, O Anafranil pode precipitar um episódio psicótico agudo em doentes com esquizofrenia não reconhecida.

Mania / Hipomania

Durante a pré-comercialização dos testes de Anafranil em doentes com perturbação afectiva, foi precipitado hipomania ou mania em vários doentes. Foi também notificada activação de mania ou hipomania numa pequena proporção de doentes com perturbação afectiva tratados com antidepressivos tricíclicos comercializados, que estão estreitamente relacionados com o Anafranil.

Alterações Hepáticas

Durante os testes de pré-comercialização, o Anafranil foi ocasionalmente associado a elevações da SGOT e SGPT (incidência combinada de aproximadamente 1% e 3%, respectivamente) de potencial importância clínica (ou seja, valores superiores a 3 vezes o limite superior do normal). Na grande maioria dos casos, estes aumentos enzimáticos não foram associados a outros resultados clínicos sugestivos de lesão hepática, além disso, nenhum foi

Icterícia

Foram registados casos raros de lesões hepáticas mais graves, algumas fatais, na experiência pós-comercialização no estrangeiro. Recomenda-se precaução no tratamento de doentes com doença hepática conhecida, sendo recomendada a monitorização periódica dos níveis das enzimas hepáticas nestes doentes.

Alterações Hematológicas

Apesar de não terem sido observados casos de toxicidade hematológica grave na experiência pré-comercialização com Anafranil, na pós-comercialização foram notificados casos de leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia e pancitopenia em associação com a utilização de Anafranil. Tal como acontece com antidepressivos tricíclicos com os quais o Anafranil está estreitamente relacionado, devem ser obtidas contagens sanguíneas leucocitárias e diferenciais em doentes que desenvolvam febre e dor de garganta durante o tratamento com Anafranil.

Sistema Nervoso Central

Mais de 30 casos de hipertermia foram registados por sistemas de vigilância pós-comercialização Não domésticos. A maioria dos casos ocorreu quando o Anafranil foi utilizado em associação com outros fármacos. Quando o Anafranil e um neuroléptico foram utilizados concomitantemente, os casos foram por vezes considerados exemplos de síndrome maligna dos neurolépticos.

Pouco Frequentes: Disfunção Sexual

A taxa de disfunção sexual em pacientes do sexo masculino com TOC que foram tratados com Anafranil, o premarketing experiência foi significativamente maior em comparação com o placebo controles (por exemplo, 42% apresentaram ejaculatório falha e 20% experiente impotência, comparado com 2,0% e 2,6%, respectivamente, no grupo placebo). Aproximadamente 85% dos homens com disfunção sexual optaram por continuar o tratamento.

Alterações De Peso

Em estudos controlados com OCD, foi notificado aumento de peso em 18% dos doentes a receber Anafranil, em comparação com 1% dos doentes a receber placebo. Nestes estudos, 28% dos doentes que receberam Anafranil tiveram um aumento de peso de pelo menos 7% do seu peso corporal inicial, em comparação com 4% dos doentes que receberam placebo. Vários doentes tiveram aumento de peso superior a 25% do seu peso corporal inicial. Inversamente, 5% dos doentes que receberam Anafranil e 1% que receberam placebo tiveram perdas de peso de pelo menos 7% do seu peso corporal inicial.

Terapia Electroconvulsiva

Tal como acontece com antidepressivos tricíclicos estreitamente relacionados, a administração concomitante de Anafranil com terapêutica electroconvulsiva pode aumentar os riscos, tal tratamento deve ser limitado aos doentes para os quais é essencial, uma vez que a experiência clínica é limitada.

Cirurgiao

Antes da cirurgia electiva com anestésicos gerais, a terapêutica com Anafranil deve ser interrompida enquanto for clinicamente viável e o anestesista deve ser aconselhado.

Utilização Em Doenças Concomitantes

Tal como com antidepressivos tricíclicos estreitamente relacionados, O Anafranil deve ser utilizado com precaução nos seguintes casos::

1. Doentes com hipertiroidismo ou doentes a tomar medicação para a tiróide, devido à possibilidade de toxicidade cardíaca,
2. Doentes com pressão aumento intra-ocular, história de glaucoma de ângulo estreito ou retenção urinária, devida às propriedades anticolinérgicas do fármaco,
3. Doenças com tumores da medula supra-renal (por exemplo, feocromocitoma, neuroblastoma) nos quais o medicamento pode provocar crises hipertensivas,
4. Doentes com compromisso renal significativo.

Sintomas De Abstinência

Foram notificados vários sintomas de privação associados a uma interrupção abrupta de Anafranil, incluindo tonturas, náuseas, vómitos, cefaleias, mal-estar, perturbações do sono, hipertermia e irritabilidade. Adicionalmente, estes doentes podem apresentar um agravamento do estado psiquiátrico. Enquanto os efeitos da abstinência do Anafranil não foi sistematicamente avaliada em estudos clínicos controlados, eles são bem conhecidos com intimamente relacionados com antidepressivos tricíclicos, e é recomendado que a dosagem ser gradualmente reduzida gradualmente e o paciente cuidadosamente monitorizados durante a descontinuação (ver Consumo E Dependência De Droga).

Informação Para Os Doentes

Os prescritores ou outros profissionais de saúde devem informar os doentes, as suas famílias e os seus prestadores de cuidados sobre os benefícios e riscos associados ao tratamento com cloridrato de clomipramina e aconselhá-los na sua utilização apropriada. Paciente Guia De Medicina sobre "medicamentos antidepressivos, depressão e outras doenças mentais graves, e pensamentos ou acções suicidas" está disponível para cloridrato de clomipramina. O médico ou profissional de saúde deve instruir os doentes, as suas famílias e os seus prestadores de cuidados a ler a Guia De Medicina e deve ajudá-los a compreender o seu conteúdo. Os pacientes devem ter a oportunidade de discutir o conteúdo do Guia da medicação e obter respostas para quaisquer perguntas que possam ter. O texto completo do Guia De Medicina é reimpresso no final deste documento.

Os doentes devem ser avisados dos seguintes problemas e aconselhados a alertar o seu médico caso estes ocorram durante o tratamento com cloridrato de clomipramina.

Agravamento Clínico E Risco De Suicídio

Os pacientes, suas famílias e seus cuidadores devem ser encorajados a ser de alerta para o aparecimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania, mania, outras alterações incomuns de comportamento, piora da depressão e ideação suicida, especialmente no início, durante o tratamento com antidepressivos e quando a dose é ajustada para cima ou para baixo. Famílias e prestadores de cuidados de saúde dos doentes devem ser aconselhados a procurar o aparecimento destes sintomas no dia-a-dia, uma vez que as alterações podem ser abruptas.. Estes sintomas devem ser comunicados ao médico prescritor ou profissional de saúde do doente, especialmente se forem graves, de início abrupto ou não fizerem parte dos sintomas que apresentam o doente.. Sintomas como estes podem estar associados a um aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas e indicar a necessidade de monitorização muito apertada e possivelmente alterações na medicação

Os médicos são aconselhados a discutir os seguintes problemas com os doentes para os quais receitar Anafranilo:

1. O risco de convulsões (ver secção 4. 4). AVISO),
2. A incidência relativamente elevada de desfinanciamento sexual entre os homens (ver Pouco Freqüentes: Falta De Financiamento Sexual),
3. Uma vez que o Anafranil pode prejudicar como capacidades mentais e/ou físicas necessárias para o desempenho de tarefas complexas, e uma vez que o Anafranil encontra-se associado a um risco de convulsões, os doentes devem ser advertidos sobre o desempenho de tarefas complexas e perigosas (ver AVISO),
4. Os do concomitentes devem ser anunciados sobre o uso concomitante de álcool, barbitúricos ou outros depressores do SNC, uma vez que o Anafranil pode exagerar a sua resposta a estes cármacos.,
5. As doentes devem informar o seu médico se ficarem semanas ou se pretender vir a gravar durante o tratamento com Viraferon.,
6. As doentes devem informar o seu médico se estiver a amamentar.

Os doentes devem ser avisados de que tomar Anafranil pode causar uma ligeira dilatação pupilar, que em indivíduos susceptíveis, pode levar a um episódio de glaucoma de ângulo fechado. Glaucoma pré-existente é quase sempre glaucoma de ângulo aberto porque glaucoma de ângulo fechado, quando diagnosticado, pode ser tratado definitivamente com iridectomia. O glaucoma de ângulo aberto não é um factor de risco para o glaucoma de ângulo fechado. Os pacientes podem querer ser examinados para determinar se eles são suscetíveis ao fechamento de ângulo, e ter um procedimento profilático (por exemplo, iridectomia), se eles são suscetíveis.

Inibidores Da Monoamina Oxidase (IMAOs))

(Ver CONTRA, AVISO e DATA E ADMINISTRAÇÃO.)

Medicamentos Serotoninérgicos

(Ver CONTRA, AVISO e DATA E ADMINISTRAÇÃO.)

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Não se encontrou evidência de carcinogenicidade em dois bioensaios de 2 anos em ratos com doses até 100 mg / kg, que é 24 e 4 vezes a dose diária máxima recomendada no ser humano (MRHD) com mg / kg e mg / m² numa base, respectivamente, ou num bioensaio de 2 anos em ratinhos com doses até 80 mg / kg, que é 20 e 1, 5 vezes a dose de MRHD em mg / kg e mg / m² base, respectivamente.

Em estudos de reprodução, não foram observados efeitos sobre a fertilidade em ratos que receberam até 24 mg / kg, o que é 6 vezes, e aproximadamente igual ao MRHD em mg / kg e mg / m² base, respectivamente.

Gravidez Categoria C

Não foram observados efeitos teratogénicos em estudos realizados em ratos e ratinhos com doses até 100 mg / kg, que é 24 vezes a dose diária máxima recomendada no ser humano (MRHD) numa base de mg / kg e 4 vezes (ratos) e 2 vezes (ratinhos) a MRHD numa base de mg / m² base. Leve inespecíficos embrião/fetotoxic foram observados efeitos na prole de ratos tratados dada 50 e 100 mg/kg e de ratos tratados dada 100 mg/kg.

Não existem estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. Foram notificados sintomas de privação, incluindo jitteriness, tremor e convulsões, em recém-nascidos cujas mães tinham tomado Anafranil até ao parto. Anafranil só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

mae

O Anafranil foi encontrado no leite humano. Devido ao potencial de reacções adversas, deve ser tomada a decisão de interromper a amamentação ou de interromper o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia na população pediátrica para além dos doentes pediátricos com OCD não foram estabelecidas (ver secção 4. 4). AVISO DE CAIXA e AVISO, Agravamento clínico e risco de suicídio). Qualquer pessoa que considere o uso de Anafranil em uma criança ou adolescente deve equilibrar os riscos potenciais com a necessidade clínica.

Num ensaio clínico controlado em crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade), 46 doentes em ambulatório receberam Anafranil durante 8 semanas. Além disso, 150 doentes adolescentes receberam Anafranil em protocolos abertos por períodos de vários meses a vários anos. Dos 196 Adolescentes estudados, 50 tinham 13 ou menos anos de idade e 146 tinham entre 14 e 17 anos de idade. O perfil de reacções adversas neste grupo etário (ver secção 4. 4). REACTAO) é semelhante ao observado em adultos.

Os riscos eventualmente associados ao uso prolongado do Anafranil em crianças e adolescentes com TOC não foram avaliados de forma sistemática.. A evidência que sustenta a conclusão de que o Anafranil é seguro para utilização em crianças e adolescentes deriva de estudos clínicos de relativamente curto prazo e da extrapolação da experiência adquirida com doentes adultos. Em particular, não existem estudos que avaliem diretamente os efeitos da utilização de Anafranil a longo prazo no crescimento, desenvolvimento e maturação de crianças e adolescentes.. Embora não existam provas que sugiram que o Anafranil afecta negativamente o crescimento, o desenvolvimento ou a maturação, a ausência de tais resultados não é adequada para excluir um potencial para tais efeitos na utilização crónica.

A segurança e eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a 10 anos não foram estabelecidas. Por conseguinte, não podem ser feitas recomendações específicas para o uso de Anafranil em doentes pediátricos com menos de 10 anos de idade.

Uso Geriátrico

Estudos clínicos de Anafranil não incluíram um número suficiente de indivíduos em idade de 65 anos para determinar se eles respondem de forma diferente a partir de indivíduos mais jovens, 152 pacientes, pelo menos, 60 anos de idade, participando de vários U.S. os ensaios clínicos receberam Anafranil por períodos de vários meses a vários anos. Não foram identificados acontecimentos adversos invulgares relacionados com a idade nesta população.. Outra experiência clínica notificada não identificou diferenças nas respostas entre os doentes idosos e os doentes mais jovens. De um modo geral, a selecção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, iniciando-se normalmente no fim do intervalo posológico baixo, reflectindo a maior frequência da diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e da doença concomitante ou de outra terapêutica medicamentosa.

SECUNDARIO

Frequentes

Os mais comumente observados eventos adversos associados com o uso de Anafranil e não vi em um equivalente de incidência entre os doentes tratados com placebo foram queixas gastrointestinais, incluindo boca seca, constipação, náusea, dispepsia, anorexia, sistema nervoso reclamações, incluindo sonolência, tremores, tonturas, nervosismo, e mioclonia, genito-urinário reclamações, incluindo alterado libido, jaculatórias, fracasso, impotência, e micção transtorno, e outras diversas reclamações, incluindo fadiga, sudorese, aumento do apetite, ganho de peso e alterações visuais.

Levando À Interrupção Do Tratamento

Aproximadamente 20% dos 3616 doentes que receberam Anafranil em ensaios clínicos pré-comercialização nos EUA interromperam o tratamento devido a um acontecimento adverso. Aproximadamente metade dos pacientes que interromperam (9% do total) apresentaram queixas múltiplas, nenhuma das quais poderia ser classificada como primária. Nos casos em que foi possível identificar uma razão primária para a descontinuação, a maioria dos doentes interrompeu a terapêutica devido a queixas do sistema nervoso (5, 4%), principalmente sonolência. A segunda razão mais frequente para a interrupção foram as queixas do aparelho digestivo (1, 3%), principalmente vómitos e náuseas.

Não houve relação aparente entre os acontecimentos adversos e as concentrações plasmáticas elevadas.

Incidência Em Ensaios Clínicos Controlados

A tabela seguinte enumera os acontecimentos adversos que ocorreram com uma incidência igual ou superior a 1% em doentes com OCD que receberam Anafranil em ensaios clínicos adultos ou pediátricos controlados com placebo.. As frequências foram obtidas a partir de dados agrupados de ensaios clínicos envolvendo adultos a receber Anafranil (N=322) ou placebo (N = 319) ou crianças tratadas com Anafranil (n = 46) ou placebo (n = 44). O médico prescritor deve estar ciente de que estes valores não podem ser utilizados para prever a incidência de efeitos secundários no decurso da prática médica habitual, na qual as características do doente e outros factores diferem dos prevalecentes nos ensaios clínicos.. Da mesma forma, as frequências citadas não podem ser comparadas com os números obtidos de outras investigações clínicas envolvendo diferentes tratamentos, usos e investigadores.. Os números citados, no entanto, fornecem ao médico uma base para estimar a contribuição relativa de factores de droga e não-droga para a incidência de efeitos secundários nas populações estudadas.

Incidência de efeitos adversos emergentes do tratamento em ensaios clínicos controlados com Placebo (Percentagem de doentes que notificaram o acontecimento)

Outros Acontecimentos Observados Durante A Avaliação Pré-Comercialização Do Anafranil

Durante os testes clínicos nos EUA, doses múltiplas de Anafranil foram administradas a aproximadamente 3600 indivíduos. Os efeitos indesejáveis associados a esta exposição foram registados pelos investigadores clínicos utilizando terminologia à sua escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que experimentam eventos adversos sem primeiro agrupar tipos similares de eventos indesejáveis em um número menor de categorias de eventos padronizados.

Nas tabelas que se seguem, um dicionário de terminologia modificado da Organização Mundial de Saúde foi usado para classificar os eventos adversos relatados. As frequências apresentadas, portanto, representam a proporção dos 3525 indivíduos expostos ao Anafranil que experimentaram um evento do tipo citado pelo menos uma vez ao receber Anafranil. Todos os eventos estão incluídos, exceto aqueles já listados no quadro anterior, aqueles relatados em termos tão gerais como para ser desinformativo, e aqueles em que um a associação com a droga era remota.. É importante salientar que, embora os acontecimentos notificados tenham ocorrido durante o tratamento com Anafranil, não foram necessariamente causados por este

As reacções adversas frequentes são as que ocorrem numa ou mais ocasiões em pelo menos 1 / 100 doentes, as reacções adversas pouco frequentes são as que ocorrem em 1 / 100 a 1 / 1000 doentes, as raras são as que ocorrem em menos de 1 / 1000 doentes.

Corpo como um todo – Frequente - edema geral,susceptibilidade aumentada à infecção, mal-estar. Raro - edema dependente, síndrome de abstinência.

Sistema Cardiovascular – Frequente - ECG anormal, arritmia, bradicardia, paragem cardíaca, extra-sístoles, palidez. Raro - aneurisma, flutter Auricular, bloqueio do ramo, insuficiência cardíaca, hemorragia cerebral, bloqueio cardíaco, enfarte do miocárdio, isquemia do miocárdio, isquemia periférica, tromboflebite, vasospasmo, taquicardia ventricular.

Sistema Digestivo – Frequente - função hepática anormal, sangue nas fezes, colite, duodenite, úlcera gástrica, gastrite, refluxo gastroesofágico, gengivite, glossite, hemorróidas, hepatite, aumento da saliva, síndrome do intestino irritável, úlcera péptica, hemorragia rectal, ulceração da língua, cáries dentárias. Raro - queilite, enterite crónica, fezes descoloridas, dilatação gástrica, hemorragia gengival, soluços, obstrução intestinal, edema oral/faríngeo, íleo paralítico, aumento da glândula salivar.

Sistema Endócrino – Frequente - hipotiroidismo. Raro - bócio, ginecomastia, hipertiroidismo.

Doenças do sangue e do sistema linfático – Frequente - linfadenopatia. Raro - reacção leucemóide, doença tipo linfoma,depressão da medula.

Doenças metabólicas e nutricionais – Frequente - desidratação, diabetes mellitus, gota, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hipocaliemia. Raro - intolerância à gordura, glicosúria.

Sistema Musculosquelético – Frequente -artrose. Raro - distonia, exostose, lúpus eritematoso, nódoas negras, miopatia, miosite, poliarterite nodosa, torcicolo.

nervosocity em Itália – Frequente - pensamento anormal, vertigens. Frequente -coordenação anormal, anormal EEG, marcha anormal, apatia, ataxia, coma, convulsões, delírio, ilusão, discinesia, disfonia, encefalopatia, euforia, extrapiramidais transtorno, alucinações, hostilidade, hipercinesia, hipnagógico alucinações, hypokinesia, cãibras nas pernas, manic reação, neuralgia, a paranóia, o transtorno de fobia, psicose, perturbação sensorial, somnambulism, estimulação, ideação suicida, tentativa de suicídio, dentes-de moagem. Raro -síndrome anticolinérgica, afasia, apraxia, catalepsy, síndrome colinérgica, choreoathetosis, generalizada espasmo, hemiparesia, hyperesthesia, hiperreflexia, hipoestesia, ilusão, deficiência de controle de impulso, indecisão, mutismo, neuropatia, nistagmo, oculogyric crise, oculomotora paralisia do nervo, esquizofrênico reação, estupor, o suicídio.

Sistema Respiratório – Frequente - bronquite, hiperventilação, aumento da expectoração, pneumonia. Raro - cianose, hemoptise, hipoventilação, laringismo.

Pelé e anexos – Frequente - alopécia, celulite, quisto, eczema, erupção cutânea eritematosa, prurido genital, erupção cutânea maculopapular, reacção de fotossensibilidade, psoríase, erupção cutânea pustular, descoloração cutânea. Raro - cloasma, foliculite, hipertricose, piloerecção, seborreia, hipertrofia cutânea, ulceração cutânea.

Sentidos Especiais – Frequente - alojamento anormal, surdez, diplopia, dores de ouvido, dor ocular, sensação de corpo estranho, hiperacusia, parosmia, fotofobia, esclerite, perda do paladar. Raro - blefarite, cromatopsia, hemorragia conjuntival, exoftalmos, glaucoma, queratite, perturbação do labirinto, cegueira nocturna, doença da retina, estrabismo, defeito do campo visual.

Sistema Urogenital – Frequente -endometriose, epididimite, hematúria, nocturia, oligúria, cisto de ovário, dor perineal, poliúria, próstata transtorno, renal, cálculo renal, dor uretral transtorno, incontinência urinária, hemorragia uterina, hemorragia vaginal. Raro - albuminúria, anorgasmia, ingurgitamento mamário, fibroadenose mamária, displasia cervical, hiperplasia do endométrio, ejaculação precoce, pielonefrite, piúria, quisto renal, inflamação uterina, alterações vulvares.

Frequente (≥1 / 10)

A reacção adversa ao medicamento seguinte foi notificada durante o uso de Anafranil após aprovação. Como esta reação é relatada voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável a frequência.

Operações Oculares - glaucoma de ângulo fechado.

Doenças Do Sistema Monetário - Erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos ()

INTERACCAO

Os riscos do uso de Anafranil em combinação com outros medicamentos não foram sistematicamente avaliados. Devido aos efeitos primários do Anafranil no SNC, aconselha-se precaução na sua utilização concomitante com outros fármacos activos no SNC (ver secção 4. 4). Informação Para Os Doentes). Anafranil deve nao deve ser utilizado com inibidores da MAO (ver secção 4. 4). CONTRA).

Quando o Anafranil é administrado com medicamentos anticolinérgicos ou simpaticomiméticos, é necessária uma vigilância apertada e um ajuste cuidadoso da dose.

Vários antidepressivos tricíclicos têm sido relatados para bloquear os efeitos farmacológicos da guanetidina, clonidina ou agentes similares, e tal efeito pode ser antecipado com CMI devido à sua semelhança estrutural com outros antidepressivos tricíclicos.

A concentração plasmática do CMI tem sido relatado para ser aumentado pela administração concomitante de haloperidol, os níveis plasmáticos de vários intimamente relacionados com os antidepressivos tricíclicos têm sido relatados para ser aumentado pela administração concomitante de metilfenidato ou hepática inibidores de enzima (por exemplo, cimetidina, fluoxetina) e diminuiu a administração concomitante de indutores da enzima hepática (por exemplo, barbitúricos, fenitoína), e este efeito pode ser antecipado com o CMI também. Foi relatado que a administração de CMI aumenta os níveis plasmáticos de fenobarbital, se administrado concomitantemente (ver secção 4. 4). FARMACOLOGIA CLÍNICA, Interaccao).

Fármacos metabolizados pelo P450 2D6

A actividade bioquímica do medicamento que metaboliza isozyme citocromo P450 2D6 (debrisoquin hydroxylase) é reduzida em um subconjunto da população Branca (cerca de 7% a 10% de Caucasianos são os chamados "pobres metabolizers"), estimativas confiáveis sobre a prevalência de redução P450 2D6 isozyme atividade entre os Asiáticos, Africanos e de outras populações ainda não estão disponíveis. Metabolizadores fracos apresentam concentrações plasmáticas mais elevadas do que o esperado de antidepressivos tricíclicos (TCAs) quando administrados doses habituais.. Dependendo da fracção do fármaco metabolizado pelo P450 2D6, o aumento da concentração plasmática pode ser pequeno ou bastante grande (aumento de 8 vezes na AUC plasmática da ACT).). Além disso, certos fármacos inibem a actividade desta isozima e fazem com que os metabolizadores normais se assemelhem a metabolizadores fracos.. Um indivíduo estável numa dada dose de ACC pode tornar-se abruptamente tóxico quando administrado um destes fármacos inibidores como terapêutica concomitante.. Drogas que inibem o citocromo P450 2D6 incluem alguns que não são metabolizados pela enzima (quinidina, cimetidina) e muitos que são substratos para P450 2D6 (muitos outros antidepressivos, fenotiazinas, e o Tipo 1C antiarrítmicos propafenona e a flecainida). Enquanto que todos os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs), a.g. a fluoxetina, a sertralina, a paroxetina e a fluvoxamina inibem o P450 2D6, podendo variar na extensão da inibição.. A fluvoxamina também demonstrou inibir o citocromo P450 1A2, uma isoforma também envolvida no metabolismo da ACT.. A medida em que as interacções SSRI-TCA podem colocar problemas clínicos dependerá do grau de inibição e da farmacocinética do SSRI envolvido.. No entanto, está indicada precaução na co-administração de ácido tricloro-Isocianúrico com qualquer um dos ISRSs e também na mudança de uma classe para outra.. De particular importância, deve decorrer um tempo suficiente antes de se iniciar o tratamento com ACT num doente que está a ser retirado da fluoxetina, dada a longa semi-vida do metabolito activo e do progenitor (podem ser necessárias pelo menos 5 semanas). O uso concomitante de agentes da classe antidepressivos tricíclicos (que inclui o Anafranil) com fármacos que podem inibir o citocromo P450 2d6 pode requerer doses mais baixas do que as normalmente prescritas para o antidepressivo tricíclico ou para o outro fármaco.. Além disso, sempre que um destes medicamentos é retirado da co-terapêutica, pode ser necessária uma dose aumentada de antidepressivos tricíclicos.. É desejável monitorizar os níveis plasmáticos de TCA sempre que um agente da classe antidepressiva tricíclico, incluindo o Anafranil, seja co-administrado com outro fármaco conhecido por ser um inibidor do P450 2D6 (e/ou P450 1A2).)

Porque Anafranil é altamente ligada a proteínas do soro, a administração de Anafranil para doentes a tomar outros medicamentos que são altamente ligada às proteínas (por exemplo, varfarina, digoxina) pode causar aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, potencialmente resultando em efeitos adversos. Inversamente, os efeitos adversos podem resultar do deslocamento do Anafranil ligado às proteínas por outros fármacos altamente ligados (ver secção 4. 4). FARMACOLOGIA CLÍNICA, Distribuição).

Consumo E Dependência De Droga

O Anafranil não foi sistematicamente estudado em animais ou seres humanos quanto ao seu potencial para abuso, tolerância ou dependência física. Embora uma variedade de sintomas de privação tenham sido descritos em associação com a descontinuação de Anafranil (ver secção 4. 4). PRECAUCAO, Sintomas De Abstinência), não há evidência de comportamento de busca de drogas, exceto por um único relatório de abuso potencial de Anafranil por um paciente com um histórico de dependência de codeína, benzodiazepinas e múltiplas drogas psicoativas. O paciente recebeu Anafranil por depressão e ataques de pânico e pareceu ficar dependente após a alta hospitalar.

Apesar da falta de evidências sugerindo um abuso responsabilidade para Anafranil em marketing estrangeiro, não é possível prever em que medida Anafranil pode ser mal usado ou abusado de uma vez comercializado nos EUA por conseguinte, os médicos devem avaliar cuidadosamente os pacientes para uma história de abuso de drogas e siga esses pacientes de perto.

Frequentes

Os mais comumente observados eventos adversos associados com o uso de Anafranil e não vi em um equivalente de incidência entre os doentes tratados com placebo foram queixas gastrointestinais, incluindo boca seca, constipação, náusea, dispepsia, anorexia, sistema nervoso reclamações, incluindo sonolência, tremores, tonturas, nervosismo, e mioclonia, genito-urinário reclamações, incluindo alterado libido, jaculatórias, fracasso, impotência, e micção transtorno, e outras diversas reclamações, incluindo fadiga, sudorese, aumento do apetite, ganho de peso e alterações visuais.

Levando À Interrupção Do Tratamento

Aproximadamente 20% dos 3616 doentes que receberam Anafranil em ensaios clínicos pré-comercialização nos EUA interromperam o tratamento devido a um acontecimento adverso. Aproximadamente metade dos pacientes que interromperam (9% do total) apresentaram queixas múltiplas, nenhuma das quais poderia ser classificada como primária. Nos casos em que foi possível identificar uma razão primária para a descontinuação, a maioria dos doentes interrompeu a terapêutica devido a queixas do sistema nervoso (5, 4%), principalmente sonolência. A segunda razão mais frequente para a interrupção foram as queixas do aparelho digestivo (1, 3%), principalmente vómitos e náuseas.

Não houve relação aparente entre os acontecimentos adversos e as concentrações plasmáticas elevadas.

Incidência Em Ensaios Clínicos Controlados

A tabela seguinte enumera os acontecimentos adversos que ocorreram com uma incidência igual ou superior a 1% em doentes com OCD que receberam Anafranil em ensaios clínicos adultos ou pediátricos controlados com placebo.. As frequências foram obtidas a partir de dados agrupados de ensaios clínicos envolvendo adultos a receber Anafranil (N=322) ou placebo (N = 319) ou crianças tratadas com Anafranil (n = 46) ou placebo (n = 44). O médico prescritor deve estar ciente de que estes valores não podem ser utilizados para prever a incidência de efeitos secundários no decurso da prática médica habitual, na qual as características do doente e outros factores diferem dos prevalecentes nos ensaios clínicos.. Da mesma forma, as frequências citadas não podem ser comparadas com os números obtidos de outras investigações clínicas envolvendo diferentes tratamentos, usos e investigadores.. Os números citados, no entanto, fornecem ao médico uma base para estimar a contribuição relativa de factores de droga e não-droga para a incidência de efeitos secundários nas populações estudadas.

Incidência de efeitos adversos emergentes do tratamento em ensaios clínicos controlados com Placebo (Percentagem de doentes que notificaram o acontecimento)

Outros Acontecimentos Observados Durante A Avaliação Pré-Comercialização Do Anafranil

Durante os testes clínicos nos EUA, doses múltiplas de Anafranil foram administradas a aproximadamente 3600 indivíduos. Os efeitos indesejáveis associados a esta exposição foram registados pelos investigadores clínicos utilizando terminologia à sua escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que experimentam eventos adversos sem primeiro agrupar tipos similares de eventos indesejáveis em um número menor de categorias de eventos padronizados.

Nas tabelas que se seguem, um dicionário de terminologia modificado da Organização Mundial de Saúde foi usado para classificar os eventos adversos relatados. As frequências apresentadas, portanto, representam a proporção dos 3525 indivíduos expostos ao Anafranil que experimentaram um evento do tipo citado pelo menos uma vez ao receber Anafranil. Todos os eventos estão incluídos, exceto aqueles já listados no quadro anterior, aqueles relatados em termos tão gerais como para ser desinformativo, e aqueles em que um a associação com a droga era remota.. É importante salientar que, embora os acontecimentos notificados tenham ocorrido durante o tratamento com Anafranil, não foram necessariamente causados por este

As reacções adversas frequentes são as que ocorrem numa ou mais ocasiões em pelo menos 1 / 100 doentes, as reacções adversas pouco frequentes são as que ocorrem em 1 / 100 a 1 / 1000 doentes, as raras são as que ocorrem em menos de 1 / 1000 doentes.

Corpo como um todo – Frequente - edema geral,susceptibilidade aumentada à infecção, mal-estar. Raro - edema dependente, síndrome de abstinência.

Sistema Cardiovascular – Frequente - ECG anormal, arritmia, bradicardia, paragem cardíaca, extra-sístoles, palidez. Raro - aneurisma, flutter Auricular, bloqueio do ramo, insuficiência cardíaca, hemorragia cerebral, bloqueio cardíaco, enfarte do miocárdio, isquemia do miocárdio, isquemia periférica, tromboflebite, vasospasmo, taquicardia ventricular.

Sistema Digestivo – Frequente - função hepática anormal, sangue nas fezes, colite, duodenite, úlcera gástrica, gastrite, refluxo gastroesofágico, gengivite, glossite, hemorróidas, hepatite, aumento da saliva, síndrome do intestino irritável, úlcera péptica, hemorragia rectal, ulceração da língua, cáries dentárias. Raro - queilite, enterite crónica, fezes descoloridas, dilatação gástrica, hemorragia gengival, soluços, obstrução intestinal, edema oral/faríngeo, íleo paralítico, aumento da glândula salivar.

Sistema Endócrino – Frequente - hipotiroidismo. Raro - bócio, ginecomastia, hipertiroidismo.

Doenças do sangue e do sistema linfático – Frequente - linfadenopatia. Raro - reacção leucemóide, doença tipo linfoma,depressão da medula.

Doenças metabólicas e nutricionais – Frequente - desidratação, diabetes mellitus, gota, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hipocaliemia. Raro - intolerância à gordura, glicosúria.

Sistema Musculosquelético – Frequente -artrose. Raro - distonia, exostose, lúpus eritematoso, nódoas negras, miopatia, miosite, poliarterite nodosa, torcicolo.

nervosocity em Itália – Frequente - pensamento anormal, vertigens. Frequente -coordenação anormal, anormal EEG, marcha anormal, apatia, ataxia, coma, convulsões, delírio, ilusão, discinesia, disfonia, encefalopatia, euforia, extrapiramidais transtorno, alucinações, hostilidade, hipercinesia, hipnagógico alucinações, hypokinesia, cãibras nas pernas, manic reação, neuralgia, a paranóia, o transtorno de fobia, psicose, perturbação sensorial, somnambulism, estimulação, ideação suicida, tentativa de suicídio, dentes-de moagem. Raro -síndrome anticolinérgica, afasia, apraxia, catalepsy, síndrome colinérgica, choreoathetosis, generalizada espasmo, hemiparesia, hyperesthesia, hiperreflexia, hipoestesia, ilusão, deficiência de controle de impulso, indecisão, mutismo, neuropatia, nistagmo, oculogyric crise, oculomotora paralisia do nervo, esquizofrênico reação, estupor, o suicídio.

Sistema Respiratório – Frequente - bronquite, hiperventilação, aumento da expectoração, pneumonia. Raro - cianose, hemoptise, hipoventilação, laringismo.

Pelé e anexos – Frequente - alopécia, celulite, quisto, eczema, erupção cutânea eritematosa, prurido genital, erupção cutânea maculopapular, reacção de fotossensibilidade, psoríase, erupção cutânea pustular, descoloração cutânea. Raro - cloasma, foliculite, hipertricose, piloerecção, seborreia, hipertrofia cutânea, ulceração cutânea.

Sentidos Especiais – Frequente - alojamento anormal, surdez, diplopia, dores de ouvido, dor ocular, sensação de corpo estranho, hiperacusia, parosmia, fotofobia, esclerite, perda do paladar. Raro - blefarite, cromatopsia, hemorragia conjuntival, exoftalmos, glaucoma, queratite, perturbação do labirinto, cegueira nocturna, doença da retina, estrabismo, defeito do campo visual.

Sistema Urogenital – Frequente -endometriose, epididimite, hematúria, nocturia, oligúria, cisto de ovário, dor perineal, poliúria, próstata transtorno, renal, cálculo renal, dor uretral transtorno, incontinência urinária, hemorragia uterina, hemorragia vaginal. Raro - albuminúria, anorgasmia, ingurgitamento mamário, fibroadenose mamária, displasia cervical, hiperplasia do endométrio, ejaculação precoce, pielonefrite, piúria, quisto renal, inflamação uterina, alterações vulvares.

Frequente (≥1 / 10)

A reacção adversa ao medicamento seguinte foi notificada durante o uso de Anafranil após aprovação. Como esta reação é relatada voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável a frequência.

Operações Oculares - glaucoma de ângulo fechado.

Doenças Do Sistema Monetário - Erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos ()

As mortes podem ocorrer devido à sobredosagem com este tipo de drogas. A ingestão múltipla de drogas (incluindo álcool) é comum em sobredosagens tricíclicas deliberadas. Como a gestão é complexa e em mudança, recomenda-se que o médico entre em contato com um centro de controle de veneno para informações atuais sobre o tratamento. Os sinais e sintomas de toxicidade desenvolvem-se rapidamente após sobredosagem tricíclico. Por conseguinte, é necessária a monitorização hospitalar o mais rapidamente possível.

Experiência Humana

Em U.S. ensaios clínicos, 2 mortes ocorreram em 12 casos notificados de sobredosagem aguda com Anafranil em monoterapia ou em associação com outros fármacos.. Uma morte envolveu um paciente suspeito de ingerir uma dose de 7000 mg. A segunda morte envolveu um doente suspeito de ingerir uma dose de 5750 mg. Os 10 casos não fatais envolveram doses até 5000 mg, acompanhadas de níveis plasmáticos até 1010 ng/mL.. Todos os 10 doentes recuperaram completamente. Entre as notificações de outros países de sobredosagem com Anafranil, a dose mais baixa associada a uma fatalidade foi de 750 mg.. Com base em relatórios pós-comercialização no Reino Unido, a letalidade da CMI em sobredosagem é considerada semelhante à notificada para compostos tricíclicos estreitamente relacionados comercializados como antidepressivos.

Manifestacao

Os sinais e sintomas variam em gravidade dependendo de factores como a quantidade de fármaco absorvida, a idade do doente e o tempo decorrido desde a ingestão do fármaco. Manifestações críticas de sobredosagem incluem disritmias cardíacas, hipotensão grave, convulsões e depressão do SNC incluindo coma. As alterações no electrocardiograma, particularmente no eixo QRS ou largura, são indicadores clinicamente significativos de toxicidade tricíclico.. Outras manifestações do SNC podem incluir sonolência, estupor, ataxia, agitação, delírio, transpiração grave, reflexos hiperactivos, rigidez muscular e movimentos atetóides e coreiformes. As alterações cardíacas podem incluir taquicardia, sinais de insuficiência cardíaca congestiva e, em casos muito raros, paragem cardíaca.. Depressão respiratória, cianose, choque, vómitos, hiperpirexia, midríase e oligúria ou anúria podem também estar presentes

Gestao

Obtenha um ECG e inicie imediatamente a monitorização cardíaca. Proteja as vias aéreas do paciente, estabeleça uma linha intravenosa e inicie a descontaminação gástrica. É necessário um mínimo de 6 horas de observação com monitorização cardíaca e observação de sinais de depressão do SNC ou respiratória, hipotensão, disritmias cardíacas e/ou bloqueios de condução e convulsões.

Se ocorrerem sinais de toxicidade a qualquer momento durante este período, é necessária uma monitorização alargada. Existem casos notificados de doentes que sucumbiram a disritmias fatais no final da sobredosagem, estes doentes tiveram evidência clínica de envenenamento significativo antes da morte e a maioria recebeu uma descontaminação gastrintestinal inadequada. A monitorização dos níveis plasmáticos do fármaco não deve orientar o tratamento do doente.

Descontaminação Gastrointestinal

Todos os doentes suspeitos de sobredosagem tricíclicos devem receber descontaminação gastrointestinal. Isto deve incluir uma lavagem gástrica de grande volume seguida de carvão activado. Se a consciência estiver diminuída, as vias respiratórias devem ser fixadas antes da lavagem. A emese está contra-indicada.

Cardiovascular

Uma duração máxima de QRS de chumbo nos membros ≥ 0, 10 segundos pode ser a melhor indicação da gravidade da sobredosagem. Deve utilizar-se bicarbonato de sódio intravenoso para manter o pH sérico entre 7, 45 e 7, 55. Se a resposta do pH for inadequada, também pode ser utilizada hiperventilação. O uso concomitante de hiperventilação e bicarbonato de sódio deve ser feito com extrema precaução, com monitorização frequente do pH. PH > 7.60 ou pCO₂ <20 mmHg é indesejável. Disritmias não respondem à terapêutica com bicarbonato de sódio/a hiperventilação pode responder à lidocaína, bretílio ou fenitoína. Os antiarrítmicos tipo 1A e 1C estão geralmente contra-indicados (por exemplo, quinidina, disopiramida e procainamida).

Em casos raros, a hemoperfusão pode ser benéfica na instabilidade cardiovascular refractária aguda em doentes com Toxicidade aguda. No entanto, a hemodiálise, diálise peritoneal, transfusões de troca e diurese forçada geralmente têm sido relatadas como ineficazes no envenenamento tricíclico.

CNS

Em doentes com depressão do SNC, aconselha-se intubação precoce devido ao potencial de deterioração abrupta. As convulsões devem ser controladas com benzodiazepinas ou, se estas forem ineficazes, com outros anticonvulsivantes (por exemplo, fenobarbital, fenitoína). A fisostigmina não é recomendada, excepto no tratamento de sintomas com risco de vida que não tenham respondido a outras terapêuticas, e depois apenas em consulta com um centro de controlo de venenos.

Acompanhamento Psiquiátrico

Uma vez que a sobredosagem é muitas vezes deliberada, os doentes podem tentar o suicídio por outros meios durante a fase de recuperação. A consulta psiquiátrica pode ser apropriada.

Gestão Pediátrica

Os princípios de gestão das overdoses de crianças e adultos são semelhantes. Recomenda-se vivamente que o médico Contacte o centro local de controlo de venenos para tratamento pediátrico específico.

Presume-se que a clomipramina (CMI) influencia comportamentos obsessivos e compulsivos através dos seus efeitos na transmissão neuronal serotoninérgica. O mecanismo neuroquímico actual é Desconhecido, mas pensa-se que a capacidade da CMI para inibir a recaptação da serotonina (5-HT) é importante.

Absorção/Biodisponibilidade

A CMI das cápsulas de Anafranil é tão biodisponível como a CMI de uma solução. A biodisponibilidade da CMI das cápsulas não é significativamente afectada pelos alimentos.

Num estudo de proporcionalidade de dose envolvendo doses múltiplas de CMI, as concentrações plasmáticas no estado estacionário (C_ss) e as curvas da área sob a concentração plasmática-tempo (AUC) da CMI e do principal metabolito activo da CMI, desmetilclomipramina( DMI), não foram proporcionais à dose nos intervalos avaliados, isto é, entre 25 a 100 mg / dia e entre 25 a 150 mg / dia, embora C_ss e a AUC está aproximadamente linearmente relacionada com a dose entre 100 e 150 mg/dia. A relação entre a dose e as concentrações de CMI/DMI em doses diárias mais elevadas não foi sistematicamente avaliada, mas se houver uma dependência significativa da dose em doses superiores a 150 mg/dia, existe o potencial para uma c dramaticamente mais elevada._ss e AUC mesmo para doentes tratados dentro dos limites recomendados. Este facto pode representar um risco potencial para alguns doentes (ver secção 4. 4). AVISO e INTERACCAO).

Após uma dose oral única de 50 mg, as concentrações plasmáticas máximas de CMI ocorrem dentro de 2 a 6 horas (média de.7 h) e variam entre 56 ng / mL e 154 ng / mL (média, 92 ng / mL). Após doses diárias múltiplas de 150 mg de Anafranil, as concentrações plasmáticas máximas no estado de equilíbrio variam entre 94 ng / mL e 339 ng / mL (média, 218 ng/mL) para a CMI e entre 134 ng / mL e 532 ng / mL (média, 274 ng / mL) para a DMI. Informação adicional de um estudo de dose crescente de doses até 250 mg sugere que o IMC pode apresentar uma farmacocinética não linear ao longo do intervalo posológico habitual. Numa dose de 200 mg de Anafranil, os indivíduos que receberam uma amostra única de sangue tomada aproximadamente 9 a 22 horas (mediana de 16 horas), após a dose, apresentaram concentrações plasmáticas até 605 ng / mL para CMI, 781 ng / mL para DMI e 1386 ng / mL para ambos

Distribuicao

A CMI distribui-se no líquido cefalorraquidiano (LCR) e no cérebro e no leite materno. O IMC também se distribui no LCR, com uma razão média LCR/plasma de 2, 6. A ligação às proteínas da CMI é de aproximadamente 97%, principalmente à albumina, e é independente da concentração de CMI. A interacção entre a CMI e outros fármacos altamente ligados às proteínas não foi totalmente avaliada, mas pode ser importante (ver secção 4. 4). INTERACCAO).

Metabolismo

A CMI é amplamente biotransformada para DMI e outros metabolitos e seus conjugados glucuronidos. A DMI é farmacologicamente activa, mas os seus efeitos nos comportamentos de OCD são desconhecidos. Estes metabolitos são excretados na urina e nas fezes, após eliminação biliar. Após uma dose radiomarcada de 25 mg de CMI em dois indivíduos, 60% e 51%, respectivamente, da dose foram recuperados na urina e 32% e 24%, respectivamente, nas fezes. No mesmo estudo, as recuperações urinárias combinadas de CMI e DMI foram de apenas cerca de 0, 8% a 1, 3% da dose administrada. A CMI não induz enzimas metabolizadoras de fármacos, medida pela semi-vida da antipirina.

Eliminacao

Prova de que o C_ss e a AUC para CMI e DMI pode aumentar desproporcionalmente com o aumento das doses orais sugere que o metabolismo da CMI e DMI pode ser limitado à capacidade. Este facto deve ser considerado na avaliação das estimativas dos parâmetros farmacocinéticos abaixo apresentados, uma vez que estes foram obtidos em indivíduos expostos a doses de 150 mg.. Se a farmacocinética da CMI e DMI não for linear com doses superiores a 150 mg, as suas semi-vidas de eliminação podem ser consideravelmente aumentadas com doses próximas da extremidade superior do intervalo posológico recomendado (i.e., 200 mg / dia até 250 mg / dia). Consequentemente, a CMI e a DMI podem acumular-se, e esta acumulação pode aumentar a incidência de quaisquer reacções adversas dependentes da dose ou da concentração plasmática, em particular convulsões (ver secção 4. 4). AVISO).

Após uma dose de 150 mg, a semi-vida da CMI varia entre 19 horas e 37 horas (média, 32 horas) e a da DMI varia entre 54 horas e 77 horas (média, 69 horas). Os níveis no estado estacionário após administração múltipla são tipicamente atingidos no período de 7 a 14 dias para a CMI. As concentrações plasmáticas do metabolito excedem o fármaco original em doses múltiplas. Após doses múltiplas de 150 mg / dia, o factor de acumulação para a CMI é de aproximadamente 2, 5 e para a DMI de 4, 6. O importante é que pode levar duas semanas ou mais para atingir esta extensão de acumulação com doses constantes devido às semi-vidas de eliminação relativamente longas de CMI e DMI (ver DATA E ADMINISTRAÇÃO). Não foram determinados os efeitos da insuficiência hepática e renal na disposição do Anafranil.

Interaccao

A administração concomitante de haloperidol com CMI aumenta as concentrações plasmáticas de CMI. A Co-administração de CMI com fenobarbital aumenta as concentrações plasmáticas de fenobarbital (ver secção 4. 4). INTERACCAO). Os indivíduos mais jovens (18 a 40 anos de idade) toleraram melhor a CMI e apresentaram concentrações plasmáticas no estado estacionário significativamente mais baixas, em comparação com os indivíduos com mais de 65 anos de idade. As crianças com menos de 15 anos de idade apresentaram concentrações plasmáticas/doses significativamente mais baixas, em comparação com os adultos. As concentrações plasmáticas de CMI foram significativamente mais baixas nos fumadores do que nos não fumadores.

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Maio de 2017

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