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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 22.03.2022
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Albumina Umana Behring
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Human Albumin
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Choque traumático e operatório, queimaduras acompanhadas de desidratação, hipoproteinemia e hipoalbuminemia, cirrose hepática, lesões gastrointestinais (úlcera péptica, tumores, patência anormal da anastomose gastrointestinal), pancreatite aguda, edema cerebral, processos supurativos prolongados, distrofia, síndrome nefropática.
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IV, gotejamento, a uma taxa de 3 ml (50-60 gotas) por minuto — 100-500 ml cada.
V / V. Pode ser usado não diluído ou diluído em solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glicose a 5% em água.
As doses são calculadas individualmente de acordo com o nível de hipoproteinemia, a condição do paciente e sua resposta à terapia. Regra geral: a terapia é iniciada com níveis plasmáticos de albumina <25 g/L (ou proteína plasmática total <50 g/l). Normalmente, a dose diária para adultos — 50-75 g, crianças-25 g.
V / v. infusão, a uma taxa não superior a 1 ml / min. A dose média é de 1-2 ml/kg diariamente ou em dias alternados até que o efeito seja alcançado.
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Trombose, hipertensão, hemorragia interna.
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As reações medicamentosas indesejáveis mais frequentes e clinicamente significativas (NLR) que se desenvolvem no contexto do uso da droga Abraxan foram neutropenia, neuropatia periférica, artralgia/mialgia e distúrbios gastrointestinais. A seguir, são descritos NLRS registrados no contexto do tratamento com Abraxan — como monoterapia e em combinação com gemcitabina — para todas as indicações possíveis.
Para avaliar a incidência de NLR do medicamento, os seguintes termos são usados nesta descrição: muito frequentemente (≥1/10), frequentemente (<1/10–≥1/100), com pouca frequência (<1/100–≥1/1000), raramente (<1/1000–≥1/10000), muito raramente (<1/10000).
Câncer de mama (monoterapia com Abraxan)
Doenças infecciosas e parasitárias: muitas vezes-infecções, infecções do trato urinário, foliculite, infecções do trato respiratório superior, candidíase, sinusite, raramente-candidíase oral, nasofaringite, fleuma, herpes simplex, infecções virais, pneumonia, infecções associadas ao cateter, infecções fúngicas, telhas complicações infecciosas no local da injeção, sepse2. sepse neutropênica2.
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos): raramente-dor metastática, necrose tumoral.
Do sangue e do sistema linfático: muitas vezes — neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, inibição da hematopoiese da medula óssea, muitas vezes — neutropenia febril, raramente-pancitopenia.
Do lado do sistema imunológico: infreqüente1 - reações de hipersensibilidade, raramente-reações graves de hipersensibilidade.
Do lado do metabolismo e nutrição: muitas vezes — anorexia, muitas vezes — desidratação, diminuição do apetite, hipocalemia, raramente-hipofosfatemia, retenção de líquidos, hipoalbuminemia, polidipsia, hiperglicemia, hipocalemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hiponatremia.
Transtornos mentais: muitas vezes — insônia, depressão, ansiedade, raramente-ansiedade.
Do lado do sistema nervoso: muito frequentemente — neuropatia periférica, neuropatia, гипестезия, parestesia, muitas vezes — funcionais neuropatia sensorial, dor de cabeça, дисгевзия, tonturas, funcionais motor neuropatia, ataxia, distúrbios sensoriais, aumento da sonolência, raro — полинейропатия, diminuição dos reflexos/арефлексия, discinesia, neuralgia, perda de sensibilidade, desmaio, постуральное tonturas, нейрогенная dor, tremor.
Do lado do órgão da visão: muitas vezes — maior слезоотделение, obscura visão, síndrome de olho seco, seco queratoconjuntivite herpética, мадароз, raro — irritação nos olhos, dor nos olhos, visão turva, diminuição da acuidade visual, conjuntivite, distúrbios visuais de percepção, coceira nos olhos, ceratite, raramente кистоидный edema macular2.
Do órgão auditivo e distúrbios labirínticos: muitas vezes — Vertigo, raramente-dor de ouvido, zumbido.
Do lado do coração: muitas vezes, — taquicardia, arritmia, суправентрикулярная taquicardia, raramente, bradicardia, parada cardíaca, disfunção ventricular esquerda, insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio AV2.
Do lado dos vasos: muitas vezes — afrontamentos, aumento da pressão arterial, edema linfático, raramente diminuição da pressão arterial, membros frios, hipotensão ortostática, muito raramente-trombose.
Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastinais: muitas vezes-pneumonite intersticial3, dispnéia, epistaxe, dor faringolaríngea, tosse, rinite, rinorréia, raramente — tosse com catarro, dispnéia durante o exercício, inchaço da mucosa sinusal, respiração enfraquecida, derrame pleural, rinite alérgica, rouquidão, secura/congestão nasal, sibilos, tromboembolismo/embolia pulmonar.
Do trato gastrointestinal: muito comum — náuseas, vômitos, diarréia, constipação, стоматит, muitas vezes, dor abdominal, distensão abdominal, dor epigástrica, dispepsia, гастроэзофагеальный refluxo, гипестезия mucosa da cavidade bucal, raro — disfagia, flatulência, глоссалгия, secura da boca, dor nas gengivas, fezes moles, esofagite, dor abdominal, язвенные lesões de mucosa da cavidade bucal, dor na boca, sangramento retal.
Do fígado e do trato biliar: raramente-hepatomegalia.
Do lado da pele e tecidos subcutâneos:2. necrólise epidérmica tóxica3.
Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: muito frequentemente — artralgia, mialgia, muitas vezes, dor nas extremidades, dor nos ossos, dor nas costas, cãibras musculares, dor na distal dos membros, raro — dor no peito, fraqueza muscular, dor no pescoço, dor na virilha, espasmo muscular, ósseo e dores musculares, dor no flanco, sensação de desconforto nos membros.
Dos rins e do trato urinário: raramente-disúria, pollakiúria, hematúria, noctúria, poliúria, incontinência urinária.
Dos órgãos genitais e da mama: raramente-dor na glândula mamária.
Distúrbios gerais e distúrbios no local da administração: muito frequentemente — fadiga, astenia, aumento da temperatura, muitas vezes, edema periférico, inflamação da mucosa, dor, calafrios, edema, fraqueza, diminuição da integridade, dor no peito, гриппоподобный síndrome, mal-estar, sonolência, hipertermia, raro — sensação de desconforto no peito, distúrbios de marcha, inchaço, reação no local da injeção, raramente экстравазация.
Dados laboratoriais e instrumentais: muitas vezes — redução da massa corporal, aumento da atividade da ALT, ACT, ЩФ, ГТТ, a redução do número de glóbulos vermelhos, diminuição do hematócrito, aumento da temperatura corporal, raro — aumentar o INFERNO, para o aumento de massa corporal, hiperbilirrubinemia, aumento da concentração de creatinina no soro de sangue, гиперфосфатемия, hiperglicemia, гипонатриемия, aumento da atividade de LDH.
Lesões, intoxicação e complicações da manipulação: raramente-contusões, raramente-fenômeno de radiação anamnéstica, pneumonite por radiação3
1 A incidência de reações de hipersensibilidade é determinada com base em um caso definitivamente relacionado ao medicamento Abraxan em uma população de 789 pacientes.
2 De acordo com o relatório pós-registro da droga Abraxan.
3 A incidência de pneumonite é calculada com base em dados resumidos de 1310 pacientes que participaram de estudos clínicos da droga Abraxan, que foi prescrita como monoterapia para câncer de mama e para outras indicações (consulte "instruções especiais").
Adenocarcinoma pancreático (droga Abraxan em combinação com gemcitabina)
Doenças infecciosas e parasitárias: muitas vezes-sepse, pneumonia, candidíase oral.
Do sangue e do sistema linfático: muitas vezes — neutropenia, anemia, trombocitopenia, muitas vezes — pancitopenia, púrpura trombocitopênica raramente trombótica.
Do lado do metabolismo e nutrição: muitas vezes-desidratação, diminuição do apetite, hipocalemia.
Transtornos mentais: muitas vezes — insônia, depressão, raramente-ansiedade.
Do lado do sistema nervoso: muitas vezes — neuropatia periférica, disgeusia, dor de cabeça, tontura, raramente-paralisia do nervo facial.
Do lado do órgão da visão: muitas vezes — aumento da secreção lacrimal, edema macular raramente cístico.
Do lado do coração: muitas vezes-insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia.
Do lado dos vasos: muitas vezes-diminuição e aumento da pressão arterial.
Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastinais: muitas vezes — falta de ar, hemorragia nasal, tosse, muitas vezes — pneumonite, congestão nasal, raramente-secura da faringe/nariz.
Do trato gastrointestinal: muitas vezes — náuseas, diarréia, vômitos, constipação, dor abdominal, dor epigástrica, muitas vezes-estomatite, obstrução intestinal, colite, secura da mucosa oral.
Do fígado e do trato biliar: muitas vezes-colangite.
Do lado da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes — alopecia, erupção cutânea, muitas vezes-comichão, pele seca, doenças das unhas, ondas de calor.
Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: muitas vezes — dor nas extremidades, artralgia, mialgia, muitas vezes-fraqueza muscular, dor nos ossos.
Dos rins e do trato urinário: muitas vezes — insuficiência renal aguda, raramente-síndrome hemolítica-urêmica.
Distúrbios gerais e distúrbios no local da administração: muitas vezes — fadiga, edema periférico, aumento da temperatura corporal, astenia, calafrios, muitas vezes-reações no local da injeção.
Dados laboratoriais e instrumentais: muitas vezes — uma diminuição no peso corporal, um aumento na atividade da ALT, muitas vezes-um aumento na atividade da ACT, hiperbilirrubinemia, um aumento na concentração de creatinina no plasma sanguíneo.
Descrição de reações indesejáveis individuais
Do sangue e do sistema linfático: A tabela 4 apresenta informações sobre a frequência e gravidade das alterações nos parâmetros dos testes hematológicos em pacientes tratados com Abraxan em combinação com gemcitabina ou gemcitabina sozinha.
Tabela 4
Alterações patológicas nos parâmetros dos testes hematológicos em pacientes com adenocarcinoma pancreático
Indicadores hematológicos | Droga Abraxan (125 mg / m2) / gemcitabina | Gemcitabina | ||
Grau 1-4, % | Grau 3-4, % | Grau 1-4, % | Grau 3-4, % | |
Anemia 1,2 | 97 | 13 | 96 | 12 |
Neutropenia 1,2 | 73 | 38 | 58 | 27 |
Trombocitopenia2,3 | 74 | 13 | 70 | 9 |
1 os dados de 405 pacientes foram avaliados no contexto do tratamento com a combinação Abraxan/gemcitabina.
2 os dados de 388 pacientes foram avaliados no contexto do tratamento com gemcitabina.
3 os dados de 404 pacientes foram avaliados no contexto do tratamento com a combinação Abraxan/gemcitabina.
Experiência de aplicação pós-registro
Durante o estudo pós-registro da droga Abraxan, foram descritos casos de paralisia dos nervos cranianos, paresia das cordas vocais e casos raros de reações graves de hipersensibilidade.
Casos raros de diminuição da acuidade visual devido ao edema cistóide da mácula retiniana no contexto da terapia com Abraxan também foram relatados. É necessário cancelar o Abraxan ao fazer um diagnóstico de edema cistóide da mácula retiniana. Em alguns pacientes que receberam capecitabina prévia, há casos de eritrodisestesia palmar-plantar. Devido ao fato de que relatos de tais complicações ocorreram espontaneamente durante o uso clínico da droga, Sua verdadeira frequência e relação causal não podem ser determinadas.
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O antídoto específico do paclitaxel é Desconhecido. Em caso de sobredosagem da droga Abraxan, o tratamento sintomático e o monitoramento cuidadoso do paciente são realizados. O tratamento deve ser direcionado para as principais complicações previstas (mielossupressão, mucosite e neuropatia periférica).
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Mecanismo de ação
O mecanismo de ação do paclitaxel é baseado em sua capacidade de estimular a montagem de microtúbulos do fuso mitótico a partir de moléculas diméricas de tubulina e estabilizar os microtúbulos, suprimindo sua despolimerização. Isso resulta na supressão da reorganização dinâmica normal da rede microtubular na interfase mitótica e também causa a formação de aglomerados anormais de microtúbulos ao longo do ciclo celular e o aparecimento de múltiplos aglomerados em forma de estrela (asters) na fase mitótica.
O abraxano contém um paclitaxel nanodisperso estabilizado com albumina, com um tamanho de nanopartículas de aproximadamente 130 Nm, na composição do qual o paclitaxel está em um estado não cristalino (amorfo).
Após a administração iv, as nanopartículas se dissociam rapidamente para formar complexos solúveis de paclitaxel ligados à albumina, cujo tamanho aproximado é de 10 nm. Sabe-se que a albumina regula os processos de transferência transendotelial de componentes plasmáticos e em estudos in vitro foi demonstrado que a presença de albumina na droga Abraxan estimula o transporte de paclitaxel através da camada de células endoteliais. Foi levantada a hipótese de que o transporte transendotelial é mediado pelo transportador de albumina gp - 60 e há um aumento na acumulação de paclitaxel no tumor devido à presença de uma proteína de ligação à albumina — uma proteína secretada ácida rica em cisteína (SPARC).
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A farmacocinética (FC) do paclitaxel foi estudada em estudos clínicos em infusões de 30 e 180 minutos da droga Abraxan em doses de 80 a 375 mg / m2. Os valores de AUC para o paclitaxel aumentaram linearmente, de 2653 a 16736 ng * h / ml na faixa de dose de 80 a 300 mg / m2.
Em um estudo envolvendo pacientes com tumores sólidos comuns, os parâmetros (FC) do paclitaxel após administração intravenosa de Abraxan a uma dose de 260 mg / m2 por 30 min, foram comparados com os parâmetros FC após a administração de paclitaxel à base de solvente na dose de 175 mg / m2 durante 3 h. Com base nos resultados da análise sem levar em conta os compartimentos, a depuração do paclitaxel (43%) E Vd sua (53%) foi maior com a administração da droga Abraxan do que o paclitaxel à base de solvente.
Diferenças terminal T1/2 não foi registrado. Durante o estudo da administração intravenosa múltipla da droga Abraxan em uma dose de 260 mg / m2 Em 12 pacientes, a variabilidade intraindividual dos valores sistêmicos de exposição ao paclitaxel (AUC) foi de 19% (variação de valor = 3,21–27,7%). Sinais de acumulação de paclitaxel durante vários cursos de terapia não foram registrados.
Distribuição. Após a administração da droga Abraxan em pacientes com tumores sólidos, o paclitaxel foi distribuído uniformemente nas células sanguíneas, no plasma e ligado a 94% às proteínas plasmáticas. A ligação do paclitaxel às proteínas foi avaliada por ultrafiltração como parte de um estudo de comparação no mesmo paciente. A proporção de paclitaxel livre foi significativamente maior com o uso de Abraxan (6,2%) do que com a administração de paclitaxel à base de solvente (2,3%). Isso proporcionou valores de exposição significativamente mais altos da fração não ligada de paclitaxel quando a droga Abraxan foi administrada do que o paclitaxel à base de solvente, mesmo com valores comparáveis de exposição total.
Este fenômeno é provavelmente devido à falta de ligação do paclitaxel às micelas Cremophor EL, o que é observado ao usar paclitaxel à base de solvente. De acordo com estudos publicados em que in vitro a associação de paclitaxel (em concentrações variando de 0,1 a 50 µg/ml) com proteínas plasmáticas humanas foi avaliada, a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não teve efeito na Associação de paclitaxel com proteínas plasmáticas.
Dados os resultados da análise populacional dos dados FC, o total Vd é aproximadamente 1741l, Grande Vd indica intensa distribuição extravascular e / ou ligação do paclitaxel às proteínas teciduais.
Metabolismo e excreção. Em estudos in vitro com o uso de микросом fígado e cortes de tecidos humanos, foi demonstrado que o paclitaxel é metabolizado principalmente com a formação de 6α-гидроксипаклитаксела, bem como mais dois metabólitos presentes em quantidades menores (3'-n-гидроксипаклитаксела e 6α-3'-n-дигидроксипаклитаксела). A formação destes metabolitos hidroxilados é catalisada pelas isoenzimas do sistema do citocromo P450 CYP2C8, CYP3A4, e ambos CYP2C8 e CYP3A4, respectivamente.
Em pacientes com câncer de mama metastático após a administração intravenosa de Abraxan por 30 minutos a uma dose de 260 mg / m2 a excreção urinária cumulativa média da substância activa inalterada correspondeu a 4% da dose total administrada do fármaco, menos de 1% da dose administrada foi atribuída aos metabolitos 6α-hidroxipaclitaxel excretados na urina e 3'-n-hidroxipaclitaxel, indicando uma depuração extra-renal significativa do fármaco. O paclitaxel é predominantemente eliminado através do metabolismo hepático e excreção biliar. Quando a droga é administrada em uma dose terapêutica de 80 a 300 mg / m2 a depuração plasmática média do paclitaxel varia de 13 a 30 L / H / M2. e o terminal Médio T1/2 varia de 13 a 27 horas.
Grupos especiais de pacientes
Função hepática prejudicada. Os resultados dos estudos clínicos demonstraram que a insuficiência hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤1,5×VGN) não teve um efeito clinicamente significativo nos parâmetros do paclitaxel FC. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a ≤3×VGN) e grave (bilirrubina total >3 a ≤5×VGN), foi observada uma diminuição na taxa máxima de eliminação de paclitaxel em 22-26% e um aumento na AUC média de paclitaxel em cerca de 20%.
A insuficiência hepática não afetou o valor médio de Cmax paclitaxela. Além disso, a eliminação do paclitaxel foi inversamente correlacionada com os indicadores da bilirrubina total e diretamente proporcional aos indicadores da concentração plasmática de albumina.
As simulações farmacocinéticas / farmacodinâmicas não mostraram correlação entre a função hepática (de acordo com a concentração inicial de albumina ou bilirrubina total) e neutropenia, dada a exposição ao fármaco Abraxan. A análise FC não foi realizada em pacientes com bilirrubina total >5×VGN ou pacientes com adenocarcinoma pancreático metastático (ver "modo de administração e dose").
Insuficiência renal. A insuficiência renal leve ou moderada (cl de creatinina ≥30 a <90 ml/min) não teve efeito clinicamente significativo na taxa máxima de eliminação e na exposição sistêmica (AUC e Cmax paclitaxela. Não há dados suficientes de análise de FC para pacientes com insuficiência renal grave e faltam dados para pacientes com insuficiência renal em estágio terminal.
Pacientes idosos. A análise baseada na população da droga Abraxan FC incluiu dados de pacientes com idades entre 24 e 85 anos. Seus resultados mostraram que a idade não tem efeito significativo na taxa máxima de eliminação e na exposição sistêmica (AUC e Cmax paclitaxela.
A modelagem farmacocinética / farmacodinâmica usando dados de 125 pacientes com tumores sólidos comuns mostrou que pacientes com idade >65 anos podem estar mais predispostos a desenvolver neutropenia durante o primeiro ciclo de terapia, embora a idade não tenha afetado a exposição plasmática ao paclitaxel.
Outros fatores internos. A análise de base populacional da droga Abraxan demonstrou que sexo, raça (mongolóide Versus Caucasóide) e tipo de tumor sólido não têm um efeito clinicamente significativo na exposição sistêmica (AUC e Cmax paclitaxela. A AUC do paclitaxel em pacientes com peso corporal de 50 kg é aproximadamente 25% menor do que em pacientes com peso corporal de 75 kg.
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- Substitutos do plasma e outros componentes do sangue
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Estudos especiais sobre a interação do paclitaxel com outras drogas não foram realizados. Devido ao fato de que o metabolismo de paclitaxel parcialmente опосредован изоферментами CYP2C8 e CYP3A4 do sistema citocromo Р450, deve ter cautela ao aplicar o medicamento Абраксан em conjunto com inibidores da especificadas изоферментов (incluindo cetoconazol e outros antifúngicos ferramentas de derivados imidazólicos, eritromicina, cimetidina, fluoxetina, gemfibrozil, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) ou индукторами desses изоферментов (incluindo rifampicina, carbamazepina, fenitoína, эфавиренз, nevirapina).
Paclitaxel e gemcitabina têm diferentes vias metabólicas. A depuração do paclitaxel é devida principalmente ao metabolismo catalisado pelas isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4, seguida de excreção biliar, a gemcitabina é inativada pela citidina desaminase seguida de excreção urinária. Estudos da interação farmacocinética da droga Abraxan e gemcitabina em humanos não foram realizados.
A droga Abraxan é indicada como monoterapia para câncer de mama ou em combinação com gemcitabina para o tratamento de adenocarcinoma pancreático (ver "indicações"). A droga Abraxan não deve ser combinada com outros agentes antitumorais.