Afilta

tratamento da falta de financiamento erettil em homens adultos.

para que tadalafil seja eficaz no tratamento da falta de financiamento erectil, é necessária estimativa sexual.

apenas 5 mg: Tratamento de sinais e sintomas de hiperplasia prostática benigna em homens adultos.

Afilta não é adequado para mulheres.

tratamento da falta de financiamento erettil em homens adultos.

para que o Afilta seja eficaz no tratamento da falta de financiamento erettil, é necessário estimar sexo.

Afilta10 mg não está indicado para utilização na mulher.

POSOLOGIA

Desvio eréctil em homens adultos

Em geral, uma dose recomendada é de 10 mg antes da actividade sexual esperada e com ou sem alimentos.

Nos dentes em que tadalafil 10 mg não tem um efeito adequado, podem ser tentados 20 mg. Pode ser tomado pelo menos 30 minutos antes da atividade sexual.

A frequência máxima de administração é de uma vez por dia.

Tadalafil 10 e 20 mg destinados-se a ser utilizados antes da actividade sexual prevista e não são recomendados para utilização diária contínua.

Nos doentes que esperam uma utilização frequente de Afilta (ou seja, pelo menos duas vezes por semana), pode considerar-se adequado o regime de uma vez por dia com as doses mais baixas de afilta, devido à escolha do doente e à avaliação médica.

Nestes doentes, a dose recomendada é de 5 mg uma vez por dia, aproximadamente à mesma hora do dia. A dose pode ser reduzida para 2, 5 mg uma vez por dia devida à tolerância individual.

A adequação da continuação da aplicação do regime diário deve ser verificada regularmente.

Hiperplasia prostática benigna em homens adultos (apenas tadalafil 5 mg)

A dose recomendada é de 5 mg, administrada aproximadamente à mesma hora todos os dias com ou sem alimentos. Em homens adultos tratados tanto para a hiperplasia benigna da próstata como para a disfunção eréctil, a dose recomendada é também de 5 mg administrados aproximadamente à mesma hora todos os dias. Os doentes que não toleram de tadalafil (cialis 5 mg para o tratamento da hiperplasia prostática benigna devem considerar uma terapêutica alternativa, uma vez que a eficácia de tadalafil (cialis 2 5 mg para o tratamento da hiperplasia prostática benigna não foi estabelecida.

Populações Especiais

Velho

Não são necessários ajustes da dose em dias ido.

Homens com desfunção Renal

Não são necessários ajustes de Dose em doentes com comprometimento renal ligeiro a moderado. Em doentes com compromisso renal grave, uma dose máxima recomendada é de 10 mg.

Não se recomenda uma dose única de 2, 5 ou 5 mg de tadalafil para o tratamento da insuficiência renal ao hiperplasia prostática benigna em doentes com comprometimento grave renal.

Homens com dificuldade hepática

Para o tratamento da falta de financiamento utilizado Afilta a pedido, a dose recomendada de Afilta é de 10 mg tomada antes da actividade sexual prevista e com ou sem alimentos. Existem dados clínicos disponíveis numa base limitada sobre a segurança do Afilta em doentes com compromisso hepático grave (Classe C De Child-Pugh), se prescrito, deve ser realizada pelo médico prescritor uma cuidadosa avaliação individual do risco-benefício. Não existem dados disponíveis sobre a administração de doses superiores a 10 mg de tadalafil, a doentes com compromisso hepático.

Não foi estudada uma dose única tanto para a disfunção eréctil como para a hiperplasia prostática benigna em doentes com disfunção hepática, pelo que, se prescrita, deve ser realizada pelo médico prescritor uma cuidadosa avaliação individual do risco-benefício.

Homens com diabetes

Não são necessários ajustes de Dose em diabéticos.

População pediátrica

Não há aplicação relevante do Afilta na população pediátrica no tratamento da desfunção erectilA.

Método de Aplicação

Afilta está disponível na forma de comprimidos revelados por películo de 2, 5, 5, 10 e 20 mg por via oral.

POSOLOGIA

Homens Adultos

Em geral, uma dose recomendada é de 10 mg antes da actividade sexual esperada e com ou sem alimentos.

Nos dentes em que Afilta 10 mg não tem um efeito adequado, podem ser tentados 20 mg. Pode ser tomado pelo menos 30 minutos antes da atividade sexual.

A frequência máxima de administração é de uma vez por dia.

Afilta 10 mg e 20 mg destinam-se a ser utilizados antes da actividade sexual prevista e não são recomendados para utilização diária contínua.

Populações Especiais

Velho

Não são necessários ajustes da dose em dias ido.

Homens com desfunção Renal

Não são necessários ajustes de Dose em doentes com comprometimento renal ligeiro a moderado. Em doentes com compromisso renal grave, 10 mg é uma dose máxima recomendada para o tratamento a pedido.

Não se recomenda uma dose única de Afilta em doentes com compromisso renal grave.

Homens com dificuldade hepática

Para o tratamento da falta de financiamento utilizado Afilta a pedido, a dose recomendada de Afilta é de 10 mg tomada antes da actividade sexual prevista e com ou sem alimentos. Existem dados clínicos disponíveis numa base limitada sobre a segurança do Afilta em doentes com compromisso hepático grave (Classe C De Child-Pugh), se prescrito, deve ser realizada pelo médico prescritor uma cuidadosa avaliação individual do risco-benefício. Não existem dados disponíveis sobre a administração de doses superiores a 10 mg de solução a doentes com compromisso hepático.

Uma dose única de Afilta para o tratamento da disfunção eréctil não foi estudada em doentes com disfunção hepática, pelo que, se prescrita, deve ser realizada pelo médico prescritor uma cuidadosa avaliação individual do risco-benefício.

Homens com diabetes

Não são necessários ajustes de Dose em diabéticos.

População pediátrica

Não há aplicação relevante do Afilta na população pediátrica no tratamento da desfunção erectilA.

Método de Aplicação

Comprimidos, para via oral.

Em estudos clínicos, tadalafil demonstra aumentar os efeitos hipotensores dos nitratos. Pensa-se que este facto se deve aos efeitos combinados dos nitrados e do tadalafil na Via do óxido nítrico/GMPC. Assim, a administração de Afilta a causas que utilizam alguma forma de nitrato orgânico está contra-indicada.

Afilta não deve ser utilizado em homens com a identidade cardíaca em que a actividade sexual não é aceite. Os médicos devem considerar o potencial risco cardíaco da actividade sexual em doentes com doença cardiovascular pré-existente.

Os seguintes grupos de doentes com doença cardiovascular não foram incluídos em estudos clínicos, pelo que a utilização de tadalafil está contra-indicada.:

- Doentes com enfarte do miocárdio nos últimos 90 dias,

- Doentes com angina de peito instável ou angina de peito que ocuprem durante relações sexuais,

- Doentes com insinuação cardíaca da classe 2 ou superior da New York Heart Association nos últimos 6 meses

- Doentes com arritmias não controladas, hipotensa (<90/50 mm Hg) ou hipertensão não controlada,

- Doentes com ácido vascular cerebral nos últimos 6 meses.

Afilta encontra-se contra-indicado em doentes com perda de visão num olho devido a neuropatia óptica anterior não arterítica (NAION), independente de este episódio estar uo não associado a uma exposição prévia ao inibidor de PDE5.

A utilização concomitante de inibidores da PDE5, incluindo tadalafil, com estimuladores da guanilato ciclase, tais como riociguat, encontra-se contra-indicada, uma vez que pode conduzir a uma hipotensão sintomática.

Em estudos clínicos, o Afilta demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos nitratos. Pensa-se que tal se deve aos efeitos combinados dos nitrados e do Afilta na Via do óxido nítrico/GMPC. Assim, a administração de Afilta a causas que utilizam alguma forma de nitrato orgânico está contra-indicada.

Afilta não deve ser utilizado em homens com a identidade cardíaca em que a actividade sexual não é aceite. Os médicos devem considerar o potencial risco cardíaco da actividade sexual em doentes com doença cardiovascular pré-existente.

Os seguintes grupos de doentes com doença cardiovascular não foram incluídos em estudos clínicos e a utilização de Afilta está, portanto, contra-indicada.:

- Doentes com enfarte do miocárdio nos últimos 90 dias,

- Doentes com angina de peito instável ou angina de peito que ocuprem durante relações sexuais,

- Doentes com insinuação cardíaca da classe 2 ou superior da New York Heart Association nos últimos 6 meses

- Doentes com arritmias não controladas, hipotensa (<90 / 50 mmHg), ou hipertensão não controlada,

- Doentes com ácido vascular cerebral nos últimos 6 meses.

Afilta encontra-se contra-indicado em doentes com perda de visão num olho devido a neuropatia óptica anterior não arterítica (NAION), independente de este episódio estar uo não associado a uma exposição prévia ao inibidor de PDE5.

O uso concomitante de inibidores da PDE5, incluindo Afilta, com estimuladores da guanilato ciclase, tais como riociguat, encontra-se contra-indicado, pois pode conduzir a uma hipotensão sintomática.

Antes do tratamento com Afilta

Deve efectuar - se de uma história clínica e um exame físico para diagnosticar a disfunção eréctil ou a hiperplasia prostática benigna e para determinar possíveis causas subjacentes antes de se considerar o tratamento farmacológico.

Antes de iniciar o tratamento com desvio erectil, os médicos devem considerar o estado cardiovascular dos seus dentes, uma vez que algum risco cardíaco está associado à actividade sexual. Tadalafil tem propriedades vasodilatadoras, o que conduz a diminuições ligeiras e transitorias da imprensa arterial e, como tal, potencia o é livre! anti-hipertensor dos nitratos.

Uma avaliação da disfunção eréctil deve incluir a determinação das potenciais causas subjacentes e a identificação de um tratamento adequado, na sequência de uma avaliação médica adequada. Desconhece-se se o Afilta é eficaz em dentes que procuram submetidos a cirurgia pélvica uo prostatectomia radical, não poupadora de nervoso.

O Tadalafil (cialis 5 mg-antes de iniciar o tratamento com tadalafil em hiperplasia prostática benigna, os doentes devem ser examinados para excluir a presença de cancro da próstata e cuidadosamente examinados para detecção de doenças cardio vasculares.

Cardiovascular

Foram notificados expectativas # cardiovasculares graves, incluindo enfarte fazer miocárdio, morte cardíaca súbita, angina instável, arritmia ventricular, acidente vascular cerebral, crises isquémicas transitórias, dor torácica, palpitações e taquicardia, quer após comercialização, quer em ensaios clínicos. A most dos dentes que relataram estes aconteci mentos olham factores de risco cardiovascular pré-existentes. Contudo, não é conclusivo determinar se estes expectativas # estão directa mente relacionados com estes factores de risco, com afilta, com a uma actividade sexual, ou com uma combinação destes ou de outros factores

Tadalafil 2. 5 mg e 5 mg tadalafil pode causar uma diminuição da impressão arterial em doentes a tomar simultanea mente medicamentos antihipertensores. No início do tratamento diário com tadalafil, devem ser muitas considerações tipo adequadamente a um possível fundamento da dose da terapeutica antihipertensora.

Em doentes com alfa₁ - Ao tomar bloqueadores, a administração concomitante de Afilta pode conduzir a hipotensa sintomática em alguns doentes. Não se recomenda a associação de tadalafil e doxazosina.

Visao

Foram notificados defeitos visuais e casos de NAION relacionados com a ingestão de Afilta e outros inibidores da PDE5. Uma análise dos dados observados sugere um risco aumentado de NAION agudo em homens com desfuncionamento erectil após exposição ao tadalafil ou a outros inibidores da PDE5. Uma vez que este facto pode ser relevante para todos os doentes expostos ao tadalafil, o doente deve ser avisado de que, em caso de defeito visual súbito, deve parar de tomar Afilta e procurar cuidados médicos imediatos.

Perda auditiva diminuída ou súbita

Foram notificados casos de perda auditiva súbita após a utilização de tadalafil. Embora em alguns casos tenham ocorrido outros factores de risco (tais como idade, diabetes, pressão arterial elevada e história de perda auditiva), os doentes devem ser aconselhados a parar de tomar tadalafil e procurar cuidados médicos imediatos em caso de diminuição súbita uo perda auditiva.

Compromisso Renal e hepático (tadalafil 2. 5 mg e 5 mg)

Devido ao aumento da exposição ao tadalafil (CUA), a experiência clínica limitada e falta de capacidade para influenciar uma depuração através da diálise, uma dose única de Afilta não é recomendada em doentes com compromisso renal grave.

Os dados científicos disponíveis sobre a segurança da administração de uma dose única de Afilta em dentes com fonte hepática grave (Classe C De Child-Pugh) são limitados. A administração de uma dose única não foi posta em causa em doenças com dificuldade hepática. Se Afilta for prescrito, deve ser realizada pelo médico prescritor uma cuidado individual da relação benefício-risco.

desfunção hepática (tadalafil 10 mg e 20 mg)

Os dados científicos disponíveis sobre a segurança da administração de uma dose única de Afilta em dentes com fonte hepática grave (Classe C De Child-Pugh) são limitados. Se Afilta for prescrito, deve ser realizada pelo médico prescritor uma cuidado individual da relação benefício-risco.

Priapismo e deformação anatómica do pénis

Os dentes que apresentaram alterações de pelo menos 4 horas devem ser instruídos a procurar cuidados médicos imediatos. Se o priapismo não for tratado imediatamente, podem resultar dano no tecido peniano e perda permanente de potência.

O Afilta deve ser utilizado com precaução em doentes com deformações anatómicas fazer pénis (por exemplo, angulação, fibrose cavernosa uo doença de Peyronie) ou em doentes com doenças que minha inquietude predispô-los ao priapismo (por exemplo, anemia falciforme, mieloma múltiplo é, principalmente, é principalmente uo leucemia).

Utilização com inibidores do CYP3A4

Deve ter-se precaução ao prescrever Afilta uma doentes que utilizem inibidores potentes fazer CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, cetoconazol, itraconazol e eritromicina), uma vez que foi observado um aumento da exposição ao tadalafil (AUC) quando os fármacos são combinados.

Afilta e outros tratados para a falha de financiamento erettil

A segurança e eficácia das associações de Afilta e outros inibidores da PDE5 ou outros tratados para a incapacidade e não foram investigadas. Os agentes devem ser informados para não tomarem associações afilta casas.

Lactose

Afilta contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Antes do tratamento com Afilta

Deve efectuar-se uma história clínica e um exame físico para diagnóstico a fundo e ensaio e determinar possíveis causas submetidas antes de se considerar o tratamento farmacológico.

Antes de iniciar o tratamento com desvio erectil, os médicos devem considerar o estado cardiovascular dos seus dentes, uma vez que algum risco cardíaco está associado à actividade sexual. Afilta tem propriedades vasodilatadoras, o que conduz a diminuições ligeiras e transitorias na imprensa arterial e, como tal, potencia o it's free! hipotensor dos nitratos.

Uma avaliação da disfunção eréctil deve incluir a determinação das potenciais causas subjacentes e a identificação de um tratamento adequado, na sequência de uma avaliação médica adequada. Desconhece-se se o Afilta é eficaz em dentes que procuram submetidos a cirurgia pélvica uo prostatectomia radical, não poupadora de nervoso.

Cardiovascular

Foram notificados expectativas # cardiovasculares graves, incluindo enfarte fazer miocárdio, morte cardíaca súbita, angina instável, arritmia ventricular, acidente vascular cerebral, crises isquémicas transitórias, dor torácica, palpitações e taquicardia, quer após comercialização, quer em ensaios clínicos. A most dos dentes que relataram estes aconteci mentos olham factores de risco cardiovascular pré-existentes. Contudo, não é conclusivo determinar se estes expectativas # estão directa mente relacionados com estes factores de risco, com afilta, com a uma actividade sexual, ou com uma combinação destes ou de outros factores

Em doentes com alfa₁ - Ao tomar bloqueadores, a administração concomitante de Afilta pode conduzir a hipotensa sintomática em alguns doentes. Não se recomenda a combinação de Afilta e doxazosina.

Visao

Foram notificados defeitos visuais e casos de NAION relacionados com a ingestão de Afilta e outros inibidores da PDE5. A análise dos dados de observação indica um risco aceite de NAIÃO agudo em homens com desfúncio erectil após exposição a Afilta ou a outros inibidores da PDE5. Uma vez que isto pode ser relevante para todos os doentes expostos ao Afilta, o doente deve ser como relatado nenhuma de que, em caso de defeito visual súbito, deve parar de tomar Afilta e consultar imediatamente um médico.

Perda auditiva diminuída ou súbita

após o uso de Afilta, foram relatados casos de perda auditiva súbita. Embora em alguns casos existam outros factores de risco (tais como idade, diabetes, pressão arterial elevada e história de perda auditiva), os doentes devem ser aconselhados a parar de tomar Afilta e procurar cuidados médicos imediatos em caso de declínio súbito uo perda auditiva.

Insuficiência Renal e hepática

Devido ao aumento da exposição à afilta (CUA), a experiência clínica limitada e à falta de capacidade para influenciar uma depuração através da diálise, não se recomenda uma dose única de Afilta em doentes com compromisso renal grave.

Os dados científicos disponíveis sobre a segurança da administração de uma dose única de Afilta em dentes com fonte hepática grave (Classe C De Child-Pugh) são limitados. Se Afilta for prescrito, deve ser realizada pelo médico prescritor uma cuidado individual da relação benefício-risco.

Priapismo e deformação anatómica do pénis

Os dentes que apresentaram alterações de pelo menos 4 horas devem ser instruídos a procurar cuidados médicos imediatos. Se o priapismo não for tratado imediatamente, podem resultar dano no tecido peniano e perda permanente de potência.

O Afilta deve ser utilizado com precaução em doentes com deformações anatómicas fazer pénis (por exemplo, angulação, fibrose cavernosa uo doença de Peyronie) ou em doentes com doenças que minha inquietude predispô-los ao priapismo (por exemplo, anemia falciforme, mieloma múltiplo é, principalmente, é principalmente uo leucemia).

Utilização com indústrias ou inibidores da CYP3A4

Deve ter-se precaução ao prescrever Afilta uma doentes que utilizem inibidores potentes fazer CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, cetoconazol, itraconazol e eritromicina), uma vez que foi observado um aumento da exposição ao afilta (AUC) quando os fármacos são combinados.

Afilta e outros tratados para a falha de financiamento erettil

A segurança e eficácia das associações de Afilta e outros inibidores da PDE5 ou outros tratados para a incapacidade e não foram investigadas. Os agentes devem ser informados para não tomarem associações afilta casas.

Lactose

Afilta contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Os efeitos de Afilta sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas são desprezíveis. Apesar de uma frequência de notificações de tonturas nos braços de placebo e tadalafil tenha sido semelhante nos ensaios clínicos, os doentes devem estar cientes de como reagem ao afilta antes de conduzir uo utilizar máquinas.

Os efeitos de Afilta sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas são desprezíveis. Apesar de uma frequência de notificações de tonturas nos braços fazer o placebo e do Afilta tenha sido semelhante nos ensaios clínicos, os doentes devem saber como reagir ao Afilta antes de conduzir uo utilizar máquinas.

Resumo do perfil de segurança

Os efeitos secundários mais frequentemente notificados em doentes a tomar Afilta para disfunção eréctil uo hiperplasia benigna da próstata foram cefaleias, dispepsia, dor nas costas e mialgia, nos quais a incidência aumenta com o aumento da dose de afilta. Os efeitos secundários notificados foram temporários e geralmente ligeiros a moderados. A maioria das dores de cabeça notificadas com afilta uma vez por diacorrem nos primários 10 a 30 dias após o início do tratamento.

Resumo Tabular dos efeitos secundários

A tabela seguinte lista como reacções adversas observadas através de notificações espontâneas e em ensaios clínicos controlados com placebo (num total de 8022 doentes com Afilta e 4422 doentes com placebo) para tratamento o pedido e uma vez por dia da disfunção eréctil e tratamento uma vez por dia da hiperplasia prostática benigna.

Frequência Convenção: Muito comum (>1/10), comum (>1/100, < 1/10), Incomum (>1/1 .000, <1 / 100), Raros (>1/10,000 -<1/1,000), Muito Raros (< 1/10.) E descoberto (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

(1) a maioria dos doentes tinta factores de risco cardiovascular existentes.

(2) nos sistemas clínicos controlados com placebo, não foram observados efeitos adversos na monitorização pós-comercialização.

(3) notificado com maior frequencia quando tadalafil é administrado a dias que já está a tomar medicamentos antihipertensores.

Descrição dos efeitos secundários seleccionados

Foi notificada uma incidência ligeiramente superior de anomalias sem ECG, principalmente bradicardia sinusal, em dias tratados com tadalafil uma vez por dia, comparativamente ao placebo. A maioria destas anomalias no ECG não foram associadas a efeitos secundários.

Outras populações especiais

Os dados em dias com mais de 65 anos de idade a receber tadalafil em ensalos clínicos para desfunção eréctil ou hiperplasia prostática benigna são limitados. Em ensaios clínicos com tadalafil tomado a pedido para tratar a desfunção erectil, a diarreia foi notificada mais frequentemente em dias com mais de 65 anos de Ido. Em ensaios clínicos com o tadalafil (cialis 5 mg, uma vez por dia, para tratar hiperplasia prostática benigna, foram notificadas mais frequentemente tonturas e diarreia em doentes com mais de 75 anos de idade.

Notificação de efeitos secundários suspeitos

A notificação de efeitos secundários suspensos após aprovação do medicamento é importante. Permite um compromisso técnico da relação beneficente-risco da droga. Os profissionais de saúde são envolvidos a comunicar qualquer efeito secundário suspensivo que ocorreu durante Irlanda Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517, sítio Web: www.hpra.ie e-mail: medsafety@hpra.ie uo Reino: Sistema de cartas amarelos, Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Resumo do perfil de segurança

Os efeitos secundários mais frequentemente notificados em doentes a tomar Afilta para disfunção eréctil uo hiperplasia benigna da próstata foram cefaleias, dispepsia, dor nas costas e mialgia, nos quais a incidência aumenta com o aumento da dose de afilta. Os efeitos secundários notificados foram temporários e geralmente ligeiros a moderados. A maioria das dores de cabeça notificadas com afilta uma vez por diacorrem nos primários 10 a 30 dias após o início do tratamento.

Resumo Tabular dos efeitos secundários

A tabela seguinte lista como reacções adversas observadas através de notificações espontâneas e em ensaios clínicos controlados com placebo (num total de 8022 doentes com Afilta e 4422 doentes com placebo) para tratamento o pedido e uma vez por dia da disfunção eréctil e tratamento uma vez por dia da hiperplasia prostática benigna.

Frequência Convenção: muito comum (>1/10), comum (>1/100, < 1/10), incomum (>1/1 .000,

<1/100), raros (>1/10,000 -<1/1,000) e muito raro (< 1/10, 000) e não conhecidos (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis).

₁ a maioria dos dentes tinta factores de risco cardiovascular existem.

₂ A vigilância pós-comercialização notificou aconteci mentos anúncios que não foram observados em ensaios clínicos controlados com placebo.

₃ milho-frequency mente notificado quando o afilta é administrado a dias que já está a tomar medicamentos antihipertensores.

Descrição dos efeitos secundários seleccionados

Foi notificada uma incidência ligeiramente superior de anomalias sem ECG, principalmente bradicardia sinusal em doentes tratados com Afilta uma vez por dia comparativamente ao placebo. A maioria destas anomalias no ECG não foram associadas a efeitos secundários.

Outras populações especiais

Os dados em dias com mais de 65 anos de ida a receber Afilta em ensaios clínicos para desfunção erettil ou hiperplasia prostática benigna são limitados. Em ensaios clínicos com Afilta, que foram realizados um pedido para tratar a disfunção eréctil, uma diarreia foi notificada mais frequentemente em doentes com mais de 65 anos de idade. Em ensaios clínicos com afilta de 5 mg, uma vez por dia, para o tratamento da hiperplasia prostática benigna, foram notificadas mais frequentemente tonturas e diarreia em doentes com mais de 75 anos de idade.

Notificação de efeitos secundários suspeitos

A notificação de efeitos secundários suspensos após aprovação do medicamento é importante. Permite um compromisso técnico da relação beneficente-risco da droga. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar os efeitos secundários através do sistema de cartas amarelos: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Foram administradas doses únicas até 500 mg a indivíduos saudáveis e aos doentes foram administradas doses diárias múltiplas até 100 mg. Os contactos anuncios foram semelhantes aos observados com doses mais baixas.

em caso de sobredosagem, devem ser tomadas as medidas de apoio padrão, conforme necessário. A hemodiálise contribui de forma negligível para a eliminação do tadalafil.

Foram administradas doses únicas até 500 mg a indivíduos saudáveis e aos doentes foram administradas doses diárias múltiplas até 100 mg. Os contactos anuncios foram semelhantes aos observados com doses mais baixas.

em caso de sobredosagem, devem ser tomadas as medidas de apoio padrão, conforme necessário. A hemodiálise contribui de forma insignificante para a eliminação de afilta.

Grupo farmacoterapêutico: cármacos urológicos, cármacos para o tratamento da desfunção eréctil. Código ATC: G04BE08.

Mecanismo de Acção

O Tadalafil é um inibidor selectivo e reversível da fosfodiesterase tipo 5 específica da guanosina cíclica (GMPC) (PDE5). Quando a estimativa sexual provoca uma libertação local de óxido quantitativo, a informação da PDE5 pelo tadalafil permite ao aumento dos niveis de GMPC nos corpos cavernosos. Isto leva a um relaxamento muscular suave e fluxo sanguíneo para o feito do pénis, criando uma ereção. Tadalafil não tem efeito no tratamento da falha de financiamento erettil na ausência de estimativa sexual.

Tadalafil (cialis 5 mg-o efeito da Informação da PDE5 sobre a concentração de GMPC nos corpos cavernosos tambémé observado nos músculos lisos da pedra, bexiga e seu suprimento vascular. O relaxamento vascular resultante aumenta a perfusão sanguínea, que pode ser o mecanismo pelo qual os sintomas de hiperplasia prostática benigna são reduzidos. Estes efeitos vasculares podem ser complementados pela informação da actividade nervosa aferente da bexiga e relaxamento muscular suave da prorata e bexiga.

Do Menu Filhos Farmacodinâmicos

Estudo in vitro demonstrou que tadalafil é um inibidor selectivo da PDE5. Para PDE5 é uma enzima encontrada nos músculos lisos do corpo cavernoso, músculos lisos vasculares e viscerais, músculo esquelético, plaquetas, rim, pulmão e cerebelo. O efeito do tadalafil é mais potente sobre a PDE5 do que sobre outras fosfodiesterases. Tadalafil é > 10.1000 vezes mais potente para PDE5 do que para as enzimas PDE1, PDE2 e PDE4 encontradas no coração, cérebro, vasos sanguíneos, fígado e outros órgãos. Tadalafil é >10.1000 labirintos mais forte para PDE5 do que para PDE3, uma enzima descoberta no coração e vasos sanguíneos. Esta selectividade para a PDE5 sobre a PDE3 é importante porque a PDE3 é uma enzima envolvida na contractilidade cardíaca. Além disso, tadalafil é cerca de 700 vezes mais eficaz para a PDE5 do que para a PDE6, uma enzima que ocorre na retina e é responsável pela fototransdução. Tadalafil é também > 10.Milhões de veículos mais fortes para PDE5 do que para PDE7 por PDE10

Eficácia clínica e segurança

Tadalafil administrado a indivíduos saudáveis, mostrou que não houve diferença significativa em relação ao placebo, em decúbito dorsal, pressão arterial sistólica e diastólica(máxima média diminuição do rio de janeiro de janeiro de 1,6 / 0,8 mm hg), pressão arterial sistólica e diastólica (máxima média diminuição do rio de janeiro de janeiro de 0,2 / 4,6 mm hg) e nenhuma mudança significativa na frequência cardíaca.

Num estudo de avaliação dos efeitos não tadalafil na visão, o teste de 100 matizes Farnsworth-Munsell não detectou qualquer alteração na discriminação de núcleos (azul/verde). Este resultado é consistente com a baixa afinidade do tadalafil para a PDE6 em comparação com a PDE5. Em todos os estudos clínicos, as notificações de alterações da visão colorida foramrar (<0, 1%).

Foram realizados três estudos em homens para avaliar o efeito potencial de afilta 10 mg (um estudo de 6 meses) e 20 mg (um estudo de 6 meses e de um estudo de 9 meses) administrados diariamente na espermatogénese. Em dois destes estudos, observou-se que a diminuição da contagem de espermatozóides e da concentração associada ao tratamento com tadalafil é de pouca relevância clínica. Estes efeitos não foram associados a alterações noutros parâmetros, tais como mobilização, morfologia e FSH.

disfuncionamento

Foram realizados três ensaios clínicos em 1054 doentes num ambiente doméstico para definir o tempo de resposta ao afilta a pedido. Tadalafil demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na melhoria da função eréctil e na capacidade de ter relações sexuais bem sucedidas até 36 horas após a administração, bem como na capacidade dos doentes alcançarem e manterem erecções para relações sexuais bem sucedidas, em comparação com o placebo 16 minutos após a administração.

Em 12 semanas de estudo realizado em 186 pacientes (142 tadalafil, 44 placebo) com disfunção erétil devido a lesão da medula espinhal, tadalafil melhorou significativamente a função erétil, resultando em uma média per-assunto proporção de testes bem sucedidos em pacientes tratados com a tadalafil 10 ou 20 mg (dose flexível, mediante pedido), de 48%, contra 17% com o placebo.

Tadalafil em doses de 2 a 100 mg foi estudado em 16 ensaios clínicos com 3250 doentes, incluindo doentes com disfunção eréctil rio de janeiro, em níveis de gravidade( ligeira, moderada, grave), etiologias, idades (entre 21-86 anos) e etnias. A maioria dos agentes relacionados com o financiamento e a duração de pelo menos 1 ano. Nos estudos primários de eficácia em populações gerais, 81% dos doentes referiram que o Afilta melhorou as suas erecções em comparação com 35% com o placebo. Além de seu sistema operacional doentes com disfunção eréctil em todas as categorias de gravidade relataram melhorias nas erecções enquanto tomavam Afilta (86%, 83% e 72% em doentes ligeiros, moderados e graves em comparação com 45%, 42% e 19% com placebo). Nos estudos primários de eficácia, 75% das tentativas de relações sexuais em doentes tratados com Afilta foram bem sucedidas, em comparação com 32% com placebo

Para avaliação Única do tadalafil em doses de 2.Foram inicial mente realizados ensaios clínicos com 5, 5 e 10 mg de 3 em 853 doentes de diferentes idades (entre 21-82 anos) e etnias com disfunção eréctil de diferentes graus de gravidade (ligeira, moderada, grave) e etiologias. Nos dois estudos primários de eficácia em populações gerais, a proporção média por indivíduo de tentativas de relações sexuais bem sucedidas foi de 57 e 67% para Afilta 5mg, 50% para Afilta 2.5 mg, em comparação com 31 e 37% com placebo. Nenhum estudo de doentes com disfunção eréctil após a diabetes, a proporção média por indivíduo de tentativas bem sucedidas foi de 41 e 46% com Afilta 5 mg e 2.5 mg, comparativamente a 28% com placebo. Estes três estudos, a maioria dos responsáveis ao tratamento prévio a pedido com inibidores da PDE5. Num estudo subsequente, 217 doentes tratados com inibidores da PDE5 foramalacionados para afilta 5 mg uma vez por dia. Placebo. A proporção média por indivíduo de tentativas de relações sexuais bem sucedidas foi de 68% em doentes com Afilta, em comparação com 52% em doentes com placebo

Hiperplasia Prostática Benigna

O Afilta foi estudado em 4 ensaios clínicos de 12 semanas de duração em mais de 1500 doentes com sinais e sintomas de hiperplasia prostática benigna. Uma melhoria na pontuação total dos sintomas inter nacionais da pedra com Afilta 5 mg nos quatro estudos foi de 4.8, -5.6, -6.1 e-6.3 em comparação com-2.2, -3.6, -3.8 e -4.2 com placebo. As melhoras na pontuação global dos sintomas internacionais da pedra ocorreram logo à 1 semana. Num dos estudos também se observou tansulosina 0,4 mg como comparador activo foi uma melhoria na pontuação total dos sintomas inter-nacionais da próstata com Afilta 5 mg tamsulosina e placebo-6.3, -5.7 e -4.2 uo

Um destes estudos examinou melhorias na disfunção eréctil, bem como sinais e sintomas de hiperplasia prostática benigna em doentes com ambas como doenças. Neste estudo, como melhorias na melhoria da função eréctil fazer Índice Internacional da função eréctil e da pontuação global dos sintomas internacionais da próstata foram 6, 5 e-6, 1 com Afilta 5 mg em comparação com 1, 8 e-3, 8 com placebo, respectivamente. A proporção média por indivíduo das tentativas de relações sexuais bem sucedidas foi de 71, 9% com Afilta 5 mg, em comparação com 48, 3% com o placebo.

Uma manutenção de fazer, o efeito foi avaliada numa extensão aberta de um dos estudos que mostrou que a melhoria da pontuação global dos sintomas internacionais da próstata foi mantida após 12 semanas até 1 ano adicional de tratamento com Afilta 5mg.

População pediátrica

Foi realizado um único estudo em dias clínicos com perturbação muscular de Duchenne (DMD) nos quais não foi descoberta evidência de eficácia. O estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, paralelo, com tadalafil foi realizado em 331 rapazes com idades compreendidas entre os 7 e os 14 anos com DMD que receberam terapêutica com corticosteróides na mesma altura. O estudo inclui um período de 48 semanas de duplicação da consulta no qual os agentes procurados aleatorizados para tadalafil 0.3 mg / kg, tadalafil 0.6 mg / kg, ou placebo. Tadalafil não demonstrou eficácia nenhum abrandamento fazer declínio da ambulação, tal como medido pelo objectivo primário de 6 minutos de marcha (6MWD): uma alteração média de 6mwd nos mínimos quadrados (LS), às 48 semanas foi-51.0 metros (m) no grupo placebo, em comparação com-64.Em tadalafil 0.Grupo de 3 mg / kg (p = 0,.) E -59.1 em tadalafil 0.Grupo de 6 mg / kg (p = 0,.538). Além disso, não houve evidencia de efeito de engenharia das análises Secundarias realizadas neste estudo. Os resultados globais de segurança deste estudo foram geralmente consistentes com o perfil de segurança conhecido fazer tadalafil e com os expectativas # adversos esperados numa população pediátrica DMD um receber corticosteróides

A Agência Europeia de medicamentos renunciou à obrigação de apresentar os resultados dos estudos em todos os subgrupos da população pediátrica para o tratamento da disfunção eréctil.

Grupo farmacoterapêutico: fármacos urológicos, fármacos para a desfunção erectil, código ATC: G04BE08.

Mecanismo de Acção

O Afilta é um inibidor selectivo e reversível da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPC).

Se a estimativa sexual causa a libertação local de óxido quantitativo, a informação da PDE5 pelo Afilta conduz ao aumento dos niveis de GMPC nos corpos cavernosos. Isto leva a um relaxamento muscular suave e fluxo sanguíneo para o feito do pénis, criando uma ereção. Afilta não tem efeito no tratamento da falha de financiamento erettil na ausência de estimativa sexual.

Do Menu Filhos Farmacodinâmicos

Estudo in vitro demonstravam que o Afilta é um inibidor selectivo como PDE5. Para PDE5 é uma enzima encontrada nos músculos lisos dos corpos cavernosos, nos músculos lisos vasculares e viscerais, nenhum músculo esquelético, nas plaquetas, nos rins, nos pulmões e no cerebelo. O efeito de Afilta é mais forte na PDE5 do que em outras fosfodiesterases. Afilta é > 10 mil vezes mais forte para a PDE5 do que para as enzimas PDE1, PDE2 e PDE4 encontradas no coração, cérebro, vasos sanguíneos, fígado e outros órgãos. Afilta é > 10 mil vezes mais forte para PDE5 do que para PDE3, uma enzima descoberta no coração e vasos sanguineos.

Esta selectividade para a PDE5 sobre a PDE3 é importante porque a PDE3 é uma enzima envolvida na contractilidade cardíaca. Além disso, Afilta é cerca de 700 vezes mais eficaz para PDE5 do que para PDE6, uma enzima que representa na retina e é responsável pela fototransdução. Afilta tambémé > 10.000 vezes mais forte para PDE5 do que para PDE7 por PDE10.

Eficácia clínica e segurança

Afilta administrado a indivíduos saudáveis, mostrou que não houve diferença significativa em relação ao placebo na pressão sistólica e diastólica em decúbito dorsal da pressão arterial(média de redução máxima de de de 1,6 / 0,8 mm Hg), pressão arterial sistólica e diastólica (máxima média diminuição do rio de janeiro de janeiro de 0,2 / 4,6 mm Hg) e nenhuma mudança significativa na frequência cardíaca.

Em um estudo de avaliação dos efeitos de Afilta na visão, o teste de 100 matizes Farnsworth-Munsell não detectou nenhuma deficiência de discriminação de cor (Azul/Verde). Este estado é consistente com a baixa afilta para PDE6 em comparação com PDE5. Em todos os estudos clínicos, as notificações de alterações da visão colorida foramrar (<0, 1%).

Foram realizados três estudos em homens para avaliar o efeito potencial de Afilta 10 mg (um estudo de 6 meses) e 20 mg (um estudo de 6 meses e de um estudo de 9 meses) administrados diariamente na espermatogénese. Em dois destes estudos, observou-se uma diminuição da contagem de espermatozóides e da concentração associada ao tratamento com Afilta como sendo de relevância clínica improvável. Estes efeitos não foram associados a alterações noutros parâmetros, tais como mobilização, morfologia e FSH.

Para o efeito a pedido, foram realizados três ensaios clínicos em 1054 doentes num ambiente doméstico para definir o período de resposta. Afilta mostrou uma melhoria Estatistica mente significativa na melhoria da função é o eréctil e na capacidade de ter relações sexuais bem sucedidas até 36 horas após a administração, bem como na capacidade dos doentes para se atingir e manter erecções para relações sexuais bem sucedidas em comparação com o placebo, o logotipo 16 minutos após a administração.

O Afilta em doses de 2 a 100 mg foi estudado em 16 ensaios clínicos com 3250 doentes, incluindo doentes com disfunção eréctil rio de janeiro, em níveis de gravidade( ligeira, moderada, grave), etiologias, idades (21-86 anos) e etnias. A maioria dos agentes relacionados com o financiamento e a duração de pelo menos 1 ano. Nos estudos primários de eficácia em populações gerais, 81% dos doentes referiram que o Afilta melhorou as suas erecções em comparação com 35% com o placebo. Além de seu sistema operacional doentes com disfunção eréctil em todas as categorias de gravidade relataram melhorias nas erecções enquanto tomavam Afilta (86%, 83% e 72% em doentes ligeiros, moderados e graves em comparação com 45%, 42% e 19% com placebo). Nos estudos primários de eficácia, 75% das tentativas de relações sexuais em doentes tratados com Afilta foram bem sucedidas, em comparação com 32% com placebo

Em 12 semanas de estudo de 186 pacientes (142 Afilta, 44 placebo) com disfunção erétil devido a lesão da medula espinhal melhorado Afilta uma melhoria da função erétil significativamente, o que levou, em média, por assunto proporção de tentativas bem-sucedidas nos pacientes tratados com afilta 10 mg uo 20 mg (flexível de dose, em demanda) de 48%, contra 17% com o placebo.

População pediátrica

Foi realizado um único estudo em dias clínicos com perturbação muscular de Duchenne (DMD) nos quais não foi descoberta evidência de eficácia. O estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, paralelo, com 3 braços, com Afilta foi realizado em 331 rapazes com intervalo de 7 a 14 anos de idade, com DMD a receber terapêutica corticosteróide concomitante. . O estudo inclui um período de 48 semanas de duplicação da consulta, no qual os agentes foram seleccionados para Afilta 0.3 mg/kg, Afilta 0.6 mg / kg, ou placebo. Afilta não demonstrou eficácia na diminuição da ambulação lenta, medida pelo objectivo primário de 6 minutos de marcha( 6MWD): uma alteração média em 6mwd nos mínimos quadrados (LS), às 48 semanas foi-51.0 metros (m) no grupo placebo, em comparação com-64.7 m no Afilta 0.Grupo de 3 mg / kg (p = 0,.) E -59.1 m no Afilta 0.Grupo de 6 mg / kg (p = 0,.538). Além disso, não houve evidencia de efeito de engenharia das análises Secundarias realizadas neste estudo. Os resultados globais de segurança deste estudo foram geralmente consistentes com o perfil de segurança conhecido fazer Afilta e com os expectativas # adversos (AEs) esperados numa população pediátrica DMD em tratamento com corticosteróides

A Agência Europeia de medicamentos renunciou à obrigação de apresentar os resultados dos estudos em todos os subgrupos da população pediátrica para o tratamento da disfunção eréctil.

Absorcao

Tadalafil é facilmente absorvido após administração oral, e a concentração plasmática máxima média observada (C_maximo) é vingido num tempo mediano de 2 horas após a administração. A biodisponibilidad absoluta do tadalafil após administração oral não foi determinada.

A velocidade e a extensão da absorção do tadalafil não são afectadas pelos alimentos, pelo que o Afilta pode ser tomado com ou sem alimentos. O momento da administração (manhã versus noite) não tem efeitos clínicos relevantes na taxa de absorção e extensão da absorção.

Distribuição

O volume médio de distribuição é de aproximadamente 63 l, indicando que tadalafil se distribui nos tecidos. Em realizações terapeuticas terapêuticas, 94% do tadalafil liga-se às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas não é afectada pela deficiência renal.

Menos de 0, 0005% da dose administrada no sémen de individos saudáveis.

Biotransformação

O Tadalafil é predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4. O principal metabolito circulante é o metilcatecol glucuronido. Este metabolito é pelo menos 13 000 vezes o potencial do que o tadalafil para a PDE5. Consequentemente, não se espera que seja definitivamente activada nas concentrações metabólicas observadas.

Eliminacao

A depuração oral média do tadalafil é de 2, 5 l / h e a semi-vida média é de 17, 5 horas em índios saudáveis.

O Tadalafil é principalmente excretada como metabólitos inativos, principalmente nas fezes (aproximadamente 61% da dose) e em menor extensão na urina (aproximadamente 36% da dose).

Linearidade / Não-Linearidade

A farmacocinética do Tadalafil em indivíduos saudáveis é linear em termos de tempo e can. Num intervalo de doses de 2, 5 a 20 mg, a exposição (AUC) aumenta proporcionalmente com uma dose. As realizações plasmáticas fixas são atingidas no prazo de 5 dias após uma dose única diária.

A farmacocinética determinada com uma abordagem populacional em doentes com disfunção eréctil é semelhante à farmacocinética em doentes sem disfunção eréctil.

Populações Especiais

Idoso

Os indivíduos idosos saudáveis (com idade igual uo superior a 65 anos) apresentaram uma depuração oral mais baixa do tadalafil, resultando numa exposição (AUC) 25% mais elevada do que os indivíduos saudáveis com idades compreendidas entre os 19 e os 45 anos. Este efeito etário não é clinicamente significativo e não justifica um justo da dose.

Insuficiência Renal

Em estudos farmacológicos clínicos com uma dose única de tadalafil (5 a 20 mg), a exposição ao tadalafil (AUC) duplicou em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51 a 80 ml/min) ou moderado (depuração da creatinina 31 a 50 ml/min) e em doentes com doença renal terminal em diálise. Em doentes hemodializados, C _maximo 41% mais elevada do que em índios saudáveis. A hemodiálise contribui de forma negligível para a eliminação do tadalafil.

Insuficiência hepática

Uma exposição ao tadalafil (AUC) em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Classe A E B De Child-Pugh) é comparável à exposição em indivíduos saudáveis quando é administrada uma dose de 10 mg. Existem dados clínicos limitados sobre a segurança de Afilta em doentes com fonte hepática grave (Classe C De Child-Pugh).). Se Afilta for prescrito, deve ser realizada pelo médico prescritor uma cuidado individual da relação benefício-risco. Não existem dados disponíveis sobre a administração de tadalafil uma vez por dia a doentes com compromisso hepático. Se Afilta for prescrito uma vez por dia, o médico prescritor deverá eficaz uma cuidado individual da relação risco-benefício. Não existem dados disponíveis sobre a administração de doses superiores a 10 mg de tadalafil, a doentes com compromisso hepático

Doentes com diabetes

A exposição ao Tadalafil (AUC) em dentes diabéticos foi certa de 19% inferior ao valor da AUC para índios saudáveis. Esta diferença na exposição não justifica um argumento da dose.

Absorcao

O Afilta é facilmente absorvido após administração oral, e a concentração plasmática máxima média observada (C_maximo) é atingido num tempo médio de 2 horas após a administração. A biodisponibilidad absoluta do Afilta após a administração oral não foi determinada.

A velocidade e extensão da Absorção Do Afilta não são afectadas pelos alimentos, pelo que o Afilta pode ser tomado com ou sem alimentos. O tempo de administração (manhã versus Vários a administração única de 10 mg) não tem efeitos clínicos relevantes na taxa de absorção e extensão da absorção.

Distribuição

O volume médio de distribuição é de aproximadamente 63 litros, indicando que o fundo é distribuído nos mercados. Em realizações terapeuticas, 94% do Afilta no plasma liga-se às proteinas. A ligação às proteínas não é afectada pela deficiência renal.

Menos de 0, 0005% da dose administrada no sémen de individos saudáveis.

Biotransformação

O Afilta é predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4. O principal metabolito circulante é o metilcatecol glucuronido. Este metabolito é pelo menos 13 000 vezes menos potencial do que o Afilta para a PDE5. Consequentemente, não se espera que seja definitivamente activada nas concentrações metabólicas observadas.

Eliminacao

A depuração oral média para o Afilta é de 2, 5 L / h e a semi-vida média é de 17, 5 horas em índios saudáveis. Afilta é principalmente excretada como metabólitos inativos, principalmente nas fezes (aproximadamente 61% da dose) e em menor extensão na urina (aproximadamente 36% da dose).

Linearidade / Não-Linearidade

A farmacocinética de Afilta em individos saudáveis é linear em termos de tempo e can. Num intervalo de doses de 2, 5 mg a 20 mg, a exposição (AUC) aumenta proporcionalmente com uma dose. As realizações plasmáticas fixas são atingidas no prazo de 5 dias após uma dose única diária.

A farmacocinética determinada com uma abordagem populacional em doentes com disfunção eréctil é semelhante à farmacocinética em doentes sem disfunção eréctil.

Populações Especiais

Idoso

Indivíduos idosos saudáveis (com idade igual uo superior a 65 anos) apresentaram uma depuração oral afilta mais baixa, resultando numa exposição (AUC) 25% mais elevada do que indivíduos saudáveis com idades entre os 19 e os 45 anos. Este efeito etário não é clinicamente significativo e não justifica um justo da dose.

Insuficiência Renal

Em estudos farmacológicos clínicos com uma dose única de Afilta (5 mg a 20 mg), a exposição à afilta (AUC) duplicou em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creati Nina 51 a 80 mL/min) ou moderado (depuração da creati Nina 31 a 50 mL/min) e em doentes com doença renal em fase terminal em diálise. Em doentes hemodializados, C _maximo 41% mais elevada do que em índios saudáveis. A hemodiálise contribui de forma insignificante para a eliminação de afilta.

Insuficiência hepática

Uma exposição à Afilta (AUC) em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Classe A e B De Child-Pugh) é comparável à exposição em indivíduos saudáveis quando é administrada uma dose de 10 mg. Os dados científicos disponíveis sobre a segurança de Afilta em doentes com fonte hepática grave (Classe C De Child-Pugh) são limitados. Não existem dados disponíveis sobre a administração de afilta uma vez por dia a doentes com compromisso hepático. Se Afilta for prescrito uma vez por dia, o médico prescritor deverá eficaz uma cuidado individual da relação benefício-risco.

Doentes com diabetes

A exposição ao Afilta (AUC) em dias com diabetes foi certa de 19% inferior à AUC em índios saudáveis. Esta diferença na exposição não justifica um argumento da dose.