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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 16.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Teva-Letrozol
Letrozol
- Tratamento adjuvante de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama precoce com receptor hormonal positivo.
- Tratamento adjuvante feriado prolongado fazer cancro da mama invasivo hormono-dependente em mulheres pós-menopáusicas que tenham recebido terapêutica adjuvante padrão prévia de tamoxifeno durante 5 anos.
- Tratamento de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com-dependent advanced breast cancer.
- Cancro da mama avançado após recidiva uo progressão da doença em mulheres com estado endócrino pós-menopáusico singular ou artificialmente induzido, que tenham sido previamente tratadas com anti-estrogénios.
- Tratamento Neo-adjuvante de mulheres pós-menopáusicas com receptor hormonal positivo, cancro da mama HER-2 negativo em que a quimioterapia não é adequada e não está indicada cirurgia imediata.
A eficácia não foi demonstrada em doentes com cancro da mama negativo para os receptores hormonais.
Posologia
Doentes adultos e idosos
A dose recomendada de Teva-letrozol é de 2, 5 mg uma vez por dia. Não é necessário apenas da dose em dias úteis.
Em dias com cancro da mama avançado ou metastático, o tratamento com Teva-Letrozol deve continuar até ser evidente a progresso tumoral.
No contexto adjuvante e adjuvante alargado, o tratamento com Teva-Letrozol deve continuar durante 5 anos ou até ocorrer uma recaída tumoral, consoante o que ocorrer primeiro.
No ajuste adjuvante pode tambor ser considerado um esquema de tratamento sequencial (Letrozol 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos).
Em condições neoadjuvantes, o tratamento com Teva-Letrozol pode ser continuado durante 4 a 8 meses, de modo a estabelecer uma redução óptima do tumor. Se a resposta não for adequada, o tratamento com Teva-Letrozol deve ser interrompido e a cirurgia programada e/ou outras operações de tratamento discutidas com o doente.
População pediátrica
Teva-Letrozol não é recomendado em crianças e adolescentes. A segurança e eficácia de Teva-Letrozol em crianças e adolescentes até aos 17 anos de identidade não foram estabelecidas. Os dados disponíveis são limitados e não podem ser feitas recomendações sobre a posologia.
Compromisso Renal
Não é necessário apenas possível de Teva-Letrozol em doentes com dificuldade renal com depuração da creatinina >10 ml/min. Dados insuficientes disponibileis em casos de insuficiência renal com depuração da creatina inferior a 10 ml/min.
Hepatica
Não é necessário apenas da dose de Teva-Letrozol em doentes com doença hepática moderada (Child-Pugh a ou B). Os dados disponíveis para doentes com compromisso hepático grave são insuficientes. Os doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh c) necessitam de uma vigilância apertada.
Modo de administração
Teva-Letrozol deve ser tomado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.
Uma dose esquecida deve ser tomada assim que o dia se lembrar. No entanto, se estiver apenas na hora da próxima dose (dentro de 2 ou 3 horas), a dose esquecida deve ser ignorada e o doente deve voltar ao seu sistema posológico regular. Como as Doses não devem ser duplicadas porque com doses diárias superiores à dose recomendada de 2, 5 mg, observou-se uma proporcionalidade excessiva na exposição sistémica.
-
- Estado endócrino na pré-menopausa
- Gravidez.
- Amamentacao
Estado da menopausa
Em doentes cujo estado de menopausa não é claro, os níveis de hormona luteinizante (LH), a hormona folículo-estimulante (FSH) e/ou estradiol devem ser medidos antes de se iniciar o tratamento com Teva-Letrozol. Apenas as mulheres com estatuto endócrino pós-menopáusico devem receber Teva-Letrozol.
Compromisso Renal
Teva-Letrozol não foi investigado num número suficiente de doentes com uma depuração da creatina inferior a 10 ml/min. O risco / benefício potencial para estes dois devem ser cuidadosamente considerados antes da administração de Teva-Letrozol.
Hepatica
Em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh c), a exposição estatística e um terminal semi-vida aproximadamente duplicadas em comparação com voluntários saudáveis. Estes doentes devem, portanto, ser mantidos sob estrela vigilante.
Efeitos ósseos
O Teva-letrozol é um potencial agente redutor dos estrogénios. As mulheres com história de osteoporose e/ou fracturas, ou com maior risco de osteoporose, devem ser formalmente avaliadas a sua densidade mineral óssea antes do início fazer tratamento com adjuvante e adjuvante feriado prolongado e monitorizadas durante e após o tratamento com Letrozol. O tratamento ou a profilaxia da osteoporose devem ser alterados de forma adequada e cuidadosamente monitorizados. Nenhum ajuste adjuvante, pode também ser considerado um esquema de tratamento sequencial (Letrozol de 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos), dependendo do perfil de segurança do doente.
Outras advertências
A co-administração de Teva-Letrozol com tamoxifeno deve ser evitada, uma vez que estas inferiores podem diminuir a acção farmacológica do letrozol.
Como os comprimidos contêm lactose, Teva-Letrozol não é recomendado em doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase uo má absorção de glicose-galactose.
Os efeitos de Teva-Letrozol sobre a capacidade de condensir e utilizar máquinas são reduzidos. Uma vez que foram observadas pouco frequentemente fadiga e tonturas com a utilização de Teva-Letrozol e sonolência, recomenda-se precaução na condução uo utilização de máquinas.
Resumo do perfil de segurança
A frequência das reacções adversas ao Teva-Letrozol baseia-se essencial em dados recolhidos em ensalos clínicos.
Cerca de um terço dos doentes tratados com Teva-Letrozol em condições metastáticas e aproximadamente 80% dos doentes em condições adjuvantes, bem como em condições adjuvantes alargadas, apresentaram reacções adversas. A maioria das reacções adversas conhecidas durante as primeiras semanas de tratamento.
Como reacções adversas mais frequentemente notificadas em estudos clínicos foram afrontamentos, hipercolesterolemia, artralgia, fadiga, aumento da sudação e náuseas.
Como reacções adversas adicionais importantes que podem ocorrer com Teva-Letrozol são: expectativas # esqueléticos tais como osteoporose e/ou fracturas ósseas e expectativas # cardiovasculares (incluindo expectativas # cerebrovasculares e tromboembólicos). A categoria de frequência para estas reacções adversas está descrita na Tabela 1.
Lista tabulada de reacções adversas
A frequência das reacções adversas ao Teva-Letrozol baseia-se essencial em dados recolhidos em ensalos clínicos.
Como seguintes reacções adversas medicamentosas, listadas na Tabela 1, foram notificadas em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização com Teva-Letrozol:
Quadro 1
Como reacções adversas estão classificadas em classes de frequência, as primeiras mais frequentes, utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (>1 / 10)
1 Reacções adversas medicamentosas notificadas apenas em ambiente metastático
Algumas reacções adversas foram notificadas com frequência não afectando diferenças no tratamento adjuvante. Como tabelas seguintes fornecem informação sobre diferenças significativas na terapêutica sequencial de tratamento com Teva-Letrozol versus Tamoxifeno em monoterapia e na terapêutica sequencial de tratamento com Teva-Letrozol-tamoxifeno.:
Quadro 2 adjuvante Teva-Letrozol em monoterapia versus Tamoxifeno em monoterapia-acontecimentos adversos com diferenças significativas
Quadro 3 Tratamento Sequencial versus Teva-Letrozol em monoterapia-acontecimentos adversos com diferenças significativas
Descrição das reacções adversas seleccionadas
Reacções adversas cardíacas
No contexto adjuvante, além dos dados apresentados na Tabela 2, foram notificados os seguintes expectativas # adversos para Teva-Letrozol e tamoxifeno, respectivamente (com uma duração mediana de tratamento de 60 meses mais de 30 dias): a angina que necessita de cirurgia (1, 0% vs. 1, 0%)
No contexto adjuvante alargado de Teva-Letrozol (duração mediana fazer tratamento 5 anos) e placebo (duração mediana fazer o tratamento 3 anos), respectivamente: a angina necessitando de cirurgia (0, 8% vs. 0, 6%)
Os contactos marcados * foramestatisticamente significativamente diferentes nos dois braços de tratamento.
Reacções adversas ao esqueleto
Para os dados de segurança química do adjuvante, consulta a Tabela 2.
Não estendida adjuvante definição, significativamente mais pacientes tratados com Teva-Letrozole experientes fratura óssea uo osteoporose, fraturas ósseas, de 10,4% e a osteoporose, sendo que 12,2%) do que os pacientes no grupo placebo (5,8% e 6,4%, respectivamente). A duração média do tratamento foi de 5 anos para o Teva-Letrozol, comparativamente a 3 anos para o placebo.
Notificação de suspeitas de reacções adversas
A notificação de suspeições de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação beneficio/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema de cartão amarelo: www.mhra.gov.uk/yellowcard uo procurar por MHRA cartão amarelo no Google Play uo Apple App Store.
Foram notificados casos isolados de sobredosagem com Teva-Letrozol.
Não se verifica tratamento especial para a sobredosagem.
Grupo farmacêutico: terapêutica endócrina. Antagonistas das hormonas e agentes relacionados: inibidor da aromatase, código ATC: L02BG04.
Efeitos farmacodinâmicos
Uma eliminação da estimulação fazer crescimento mediada pelo estrogénio é um pré-requisito para uma resposta tumoral nos casos em que o crescimento não tecido tumoral depende da presença de estrogénios e é utilizada terapêutica endócrina. Nas mulheres pós - menopáusicas, os estrogénios são principalmente derivados da acção da enzima aromatase, que converte androgénios adrenais - principalmente androstenediona e testosterona-em estroona e estradiol. A supressão da biossíntese fazer estrogénio nos tecidos periféricos e no próprio tecido canceroso pode, portanto, ser conseguida através da inibição específica da enzima aromatase.
O letrozol é um inibidor não esteróide da aromatase. Inibe a enzima aromatase ligando-se competitivamente ao hemo do citocromo aromatase P450, resultando numa redução da biodiversidade do estrogénio em todos os tecidos onde presente.
Em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, doses únicas de 0, 1 mg, 0, 5 mg e 2, 5 mg de letrozol suprimem o estrona e estradiol séricos em 75%, 78% e 78%, respectivamente, dos valores basais. A supressão máxima é alcançada em 48-78 horas.
Em doentes pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, doses diárias de 0, 1 mg a 5 mg suprimiram uma concentração plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75-95%, em todas as doentes tratadas. Com doses de 0, 5 mg e superiores, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estavam abaixo do limite de detecção nos ensaios, indicando que é atingida uma maior supressão de estrogénios com estas doses. A supressão de estrogénios manteve-se durante todo o tratamento em todos estes doentes.
O letrozol é altamente específico na importação da actividade da aromatase. Não foi observada diminuição da esteroidogénese adrenal. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na actividade da renina plasmática entre os doentes pós-menopáusicos tratados com uma dose diária de letrozol 0.1 a 5 mg. O teste de estimativa ACTH realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg e 5 mg não indicam qualquer redução da produção de aldosterona ou cortisol. Assim, não é necessário um suplemento glucocorticóide e mineralocorticóide
Não foram notadas alterações nas concentrações plasmáticas de androgênios (androstenediona e testosterona) entre saudáveis na pós-menopausa as mulheres depois de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de doses individuais de letrozole ou em concentrações plasmáticas de androstenediona entre os pacientes na pós-menopausa tratadas com doses diárias de 0,1 mg a 5 mg, indicando que o bloqueio da biossíntese de estrógenos não levar ao acúmulo de precursores androgênicos. Os níveis plasmáticos de LH e FSH não são afectados pelo Letrozol em doentes, nem a função da tiróide é avaliada pelo teste de captação da TSH, T4 e T3.
Tratamento adjuvante
Estudo BIG 1-98
O BIG 1-98 foi um estudo multicêntrico, em dupla ocultação, no qual mais de 8 000 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama positivo para receptores hormonais foram randomizadas para um dos seguintes tratamentos: A. tamoxifeno durante 5 anos
O objectivo primordial foi a sobrevivência sem doença (DFS).)
Resultados de eficácia num seguimento mediano de 26 e 60 meses
Os dados da tabela 4 reflectem os resultados da análise principal Primária (APC) com base nos dados dos braços de monoterapia (a e B) e dos dois braços de comutação (C E D) com uma duração mediana de tratamento de 24 meses e um seguimento mediano de 26 meses e com uma duração mediana de tratamento de 32 meses e de um seguimento mediano de 60 meses.
As taxas DFS de 5 anos foram de 84% para o Teva-Letrozol e 81, 4% para o tamoxifeno.
Tabela 4 Análise principal: sobrevivência livre de doença e sobrevivência global, com um seguimento mediano de 26 meses e com um seguimento mediano de 60 meses (população ITT))
Resultados num seguimento mediano de 96 meses (apenas braços em monoterapia))
Uma actualização de um longo prazo da eficácia de Teva-Letrozol em monoterapia em comparação com Tamoxifeno em monoterapia (duração mediana fazer tratamento adjuvante: 5 anos) é apresentada na Tabela 5.
Tabela 5 Análise dos braços em monoterapia: sobrevivência livre de doença e sobrevivência global após um período mediano de seguimento de 96 meses (população ITT))
Análise de tratamentos sequenciais (STA ))
A análise sequencial dos tratamentos (STA) aborda a segunda questão primordial do BIG 1-98, nomeamente se a sequenciação do tamoxifeno e do letrozol seria superior à monoterápia. Não houve diferenças significativas nos DFS, OS, SDF ou DDF desde switch em relação à monoterápia (Quadro 6).
Tabela 6 tratamentos sequenciais análise da sobrevivência livre de doença com letrozol como agente endócrino inicial (população com mudança de STA)
Não há diferenças significativas em DFS, OS, SDFS ou DDFS em qualquer uma das STA a partir de comparações aleatórias emparelhadas (Quadro 7).
Quadro 7 análises sequenciais de tratamentos a partir da aleatorização (STA-R) da sobrevivência livre de doença (população ITT STA-R))
Estudo D2407
O estudo D2407 é um estudo de segurança aberto, aleatorizado, multicêntrico, pós-aprovação, concebido para to compare os efeitos fazer tratamento adjuvante com Letrozol e tamoxifeno na densidade mineral óssea (DMO) e nos perfis lipídicos séricos. Um total de 262 doentes receberam Letrozol durante 5 anos ou tamoxifeno durante 2 anos, seguido de letrozol durante 3 anos.
Ao fim de 24 meses, verificou-se uma diferença estatisticamente significativa no
Nenhum doente com uma DMO normal no início fazer tratamento se tornou osteoporótico durante 2 anos de tratamento e apenas 1 doente com osteopenia no início fazer tratamento (pontuação T de 1, 9) desenvolveu osteoporose durante o período de tratamento (avaliação por revisão central).
Os resultados da DMO total da anca foram semelhantes aos da colônia lombar, mas menos pronunciados.
Não houve diferença significativa entre os tratamentos na taxa de fracturas - 15% no braço do letrozol, 17% no braço do tamoxifeno.
Os níveis médios de colesterol total não é braço de tamoxifeno diminuíram 16% após 6 meses em comparação com os valores basais, tendo esta diminuição sido mantida nas visitas subsequentes até 24 meses. No braço do letrozol, os níveis de colesterol total, relativamente estão ao longo do tempo, dando uma diferença estatisticamente significativa a favor do tamoxifeno em cada momento.
Tratamento adjuvante alargado (MA-17))
Num estudo multicêntrico, com dupla ocultação, randomizado, controlado com placebo (MA-17), mais de 5.100 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama primário, positivo para receptores uo desconhecido, que tinham completado tratamento adjuvante com tamoxifeno (4, 5 a 6 anos) foram randomizadas para Teva-letrozol uo placebo durante 5 anos.
O objectivo primordial foi a sobrevivência sem prejuízo, definido como o valor entre a concessão e a execução mais precoces de recomendação local-regional, metástases distantes ou cancro da mama contralateral.
Uma primeira análise interina planeada, num seguimento mediano de cerca de 28 meses (25% dos doentes seguidos durante, pelo menos, 38 meses), demonstrou que o Teva-Letrozol reduziu significativamente o risco de recorrência fazer cancro da mama em 42% comparativamente ao placebo (HR 0, 58).P = 0, 00003). O benefício a favor do letrozol foi observado independentemente do estado nodal. Não houve diferença significativa na sobrevivência global:
Consequentemente, após uma primeira análise interina, o estudo não foi incluído / a e continuou de forma aberta e os doentes no grupo placebo foram autorizados a mudar para Teva-Letrozol durante um período máximo de 5 anos. Mais de 60% dos doentes elegeis (sem doença durante a separação) optaram por mudar para Teva-Letrozol. A análise final inclui 1. 551 mulheres que mudaram de placebo para Teva-Letrozol em média 31 meses (intervalo de 12 a 106 meses) após a conclusão da terapêutica adjuvante de tamoxifeno. A duração média do Teva-Letrozol após a mudança foi de 40 meses.
A análise final realizada num sistema médio de 62 meses confirma a redução significativa do risco de recorrência do cancro da mama com Teva-Letrozol.
Quadro 8 sobrevivência livre de doença e sobrevivência global (população ITT modificada))
Sem sub-estudo ósseo MA-17, no qual foram administrados concomitantemente cálcio e vitamina D, ocorreram diminuições maiores da DMO comparativamente aos valores basais com Teva-Letrozol comparativamente com o placebo. A única diferença estatisticamente significativa ocorreu aos 2 anos e foi na DMO total da anca (diminuição mediana fazer letrozol de 3, 8% vs diminuição mediana fazer placebo de 2, 0%).
No sub-estudo dos indicadores MA-17 não houve diferenças significativas entre o letrozol e o placebo no colesterol total ou em qualquer fraccionamento lipídica.
Sem sub-estudo da qualidade de vida atualizado não houve diferenças significativas entre os tratamentos na pontuação de resumo de componentes físicos uo pontuação de resumo de componentes mentais, ou em qualquer pontuação de domínio na escala SF-36. Na escala de MENQOL, como mulheres sem braço de Teva-Letrozol foram significativamente mais incomodadas (geralmente sem primeiro ano de tratamento) pelos sintomas decorrentes da privação de estrogénios - afrontamentos e secura vaginal. O sintoma que incomodou a maioria dos pacientes em ambos os braços de tratamento foi dor muscular, com uma diferença estatisticamente significativa a favor do placebo.
Tratamento neoadjuvante
Foi realizado um ensaio em dupla ocultação (P024) em 337 doentes com cancro da mama pós-menopáusico distribuídos aleatoriamente quer Teva-Letrozol 2, 5 mg durante 4 meses quer tamoxifeno durante 4 meses. No início, todos os doentes apresentavam tumores em Estadio T2-T4c, N0-2, M0, ER e/ou PgR positivo e nenhum dos doentes teria qualificado para cirurgia de conservação da mama. Com base na avaliação clínica, houve respostas objectivas de 55% no braço de Teva-Letrozol versus 36% no braço de tamoxifeno (P < 0.001). Este resultado foi consistentemente confirmado por ecografia (teva-Letrozol 35% vs tamoxifeno 25%, P=0.4) e mamografia (Teva-Letrozol 34% vs tamoxifeno 16%, P < 0.001). No total, 45% dos doentes no grupo do Teva-Letrozol versus 35% dos doentes no grupo do tamoxifeno (P = 0.02) foram submetidas a uma terapêutica de conservação da mama). Durante o período de tratamento pré-operatório de 4 meses, 12% dos doentes tratados com Teva-Letrozol e 17% dos doentes tratados com tamoxifeno apresentaram progressão da doença na avaliação clínica.
Tratamento de primeira linha
Foi realizado um ensaio controlado em dupla ocultação que comparou teva-Letrozol (Letrozol) 2, 5 mg com tamoxifeno 20 mg como terapêutica de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado. Em 907 mulheres, o letrozol foi superior ao tamoxifeno no tempo até à progressão (objectivo primário) e na resposta objectiva global, tempo até à falência fazer tratamento e benefício clínico.
Os resultados estão resumidos no quadro 9:
A tabela 9 resulta num seguimento mediano de 32 meses
O tempo até à progressão foi significativamente mais longo, e uma taxa de resposta significativamente mais elevada para o letrozol empregatício de ter sido uo não administrada terapêutica adjuvante anti-estrogénio. O tempo até à progressão foi significativamente mais longo para o letrozol, independente do local soberano da época. O tempo médio para progressão foi de 12,1 meses para Teva-Letrozole e 6,4 meses para o tamoxifeno em pacientes com tecido macio doença só e mediana de 8,3 meses para Teva-Letrozole e 4,6 meses para o tamoxifeno em pacientes com metástases viscerais.
O desenho do estudo permitido que os doentes transitassem após progresso para a outra terapeutica ou interagirem o estudo. Aproximadamente 50% dos doentes submetidos para o braço de tratamento oposto e o cruzamento foi praticamente concluído em 36 meses. O tempo mediano para o Cruzeiro foi de 17 meses (Teva-Letrozol a tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno a Teva-Letrozol).
O tratamento com Teva-Letrozol na terapêutica de primeira linha do cancro da mama avançado resultou numa sobrevida global mediana de 34 meses em comparação com 30 meses para o tamoxifeno (teste logrank P=0, 53, Não significativo). A ausência de uma vantagem para o Teva-Letrozol na sobrevivência global poder ser explicada pela concepção cruzada do estudo.
Tratamento de segunda linha
Dois ensaios clínicos controlados foram conduzidos comparando dois letrozole doses (0,5 mg e 2,5 mg) de acetato de megestrol e aminoglutetimida, respectivamente, em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, previamente tratados com anti-estrógenos.
O tempo até à progressão não foi significativamente diferente entre o letrozol 2, 5 mg e o acetato de megestrol (P=0, 07). Observaram-se diferenças estatisticamente significativas a favor da Letrozol 2, 5 mg em comparação com o acetato de megestrol na taxa de resposta tumoral objectiva global (24% vs 16%, P=0, 04) e no tempo até à falência do tratamento (P=0, 04). A sobrevivência global não foi significativamente diferente entre os 2 braços (P=0, 2).
No segundo estudo, a taxa de resposta não foi significativamente diferente entre o letrozol 2, 5 mg e a aminoglutetimida (P=0,06). O letrozol 2, 5 mg foi estatisticamente superior à aminoglutetimida durante o tempo até à progressão (P=0, 008), o tempo até à falência do tratamento (P=0, 003) e a sobrevivência global (P=0, 002).
Cancro da mama masculino
A utilização de Teva-Letrozol em homens com cancro da mama não foi estudante.
Absorcao
O letrozol é rápida e absorvido completamente a partir do traco gastrointestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99, 9%). Os alimentos diminuem significativamente a taxa de absorção (mediana tmax 1 hora em jejum versus 2 horas alimentadas
Distribuicao
A ligação do letrozol às proteinas plasmáticas é de aproximadamente 60%, principalmente à albumina (55%). A concentração de letrozol nos eritrócitos é de cerca de 80% da concentração plasmática. Após administração de 2, 5 mg de letrozol marcado com 14C, aproximadamente 82% da radioactividade no plasma era composto inalterado. A exposição sistémica aos metabolitos é, portanto, baixa. O letrozol é rapidamente e extensivamente distribuído aos tecidos. O seu volume de distribuição aparente no estado estacionário é de cerca de 1, 87 ± 0, 47 l/kg.
Biotransformação
A depuração metabólica de um metabolito carbinol farmacologicamente inactivo é a principal via de eliminação do letrozol (CLm = 2.1 l / h) mas é relativamente lento quando comparado com o fluxo sanguíneo hepático (cerca de 90 l / h). Verificou-se que as isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 são capazes de converter o letrozol a este metabolito.. A formação de metabolitos menores não identificados e a excreção renal e fecal directa desempenham apenas um papel menor na eliminação global do letrozol. No prazo de 2 semanas após a administração de 2.5 mg de letrozol marcado com 14C a voluntários saudáveis pós-menopáusicos, 88.2 Â ± 7.6% da radioactividade foi recuperada na urina e 3.8 ± 0.9% nas fezes. Pelo menos 75% da radioactividade recuperada na urina até 216 horas (84.7 Â ± 7.8% da dose) foi atribuída ao glucuronido do metabolito carbinol, cerca de 9% a dois metabolitos não identificados e 6% ao Letrozol inalterado
Eliminacao
A semi-vida de eliminação terminal aparente no plasma é de cerca de 2 a 4 dias. Após administração diária de 2.Os niveis de 5 mg no estado Estadual são íngidos em 2 a 6 semanas. As restrições plasmáticas no estado Estadual são aproximadamente 7 vezes superiores às concentrações medidas após uma dose única de 2.5 mg, enquanto são 1.5 a 2 vezes superiores aos valores nenhum estado estacionário previstos a partir das concentrações medidas após uma dose única, indicando uma ligeira não linearidade na farmacocinética fazer letrozol após administração diária de 2.5 mg. Uma vez que os níveis no estado estatal são mantidos ao longo do tempo, pode concluir-se que não ocorre acumulação de letrozol
Linearidade / não linearidade
Um farmacocinética fazer letrozole foram dose-proporcional, após uma única oral de doses até 10 mg (dose alcance: 0,01 a 30 mg) e após doses diárias de até 1,0 mg (dose faixa: 0,1 a 5 mg). Após uma dose oral única de 30 mg, verificou-se um aumento ligeiramente proporcional da dose no valor da AUC. É provável que a sobre-proporção da dose seja o resultado de uma saturação dos processos de eliminação metabólica. Por isso, os dados não estão disponíveis após 1 a 2 meses em todos os regimes posológicos testados (0, 1-5, 0 mg por dia).
Populações especiais
Idoso
A identidade não tem efeito na farmacocinética do letrozol.
Compromisso Renal
Num estudo que envolveu 19 voluntários com diferentes graus de função renal (depuração da creatinina de 24 horas 9-16 ml/min) não foi detectado qualquer efeito na farmacocinética fazer letrozol após uma dose única de 2, 5 mg. Para além do estudo acima referido, que avaliou a influência fazer compromisso renal não Letrozol, foi realizada uma análise covariada nos dados de dois estudos principais (estudo AR/BC2 e estudo AR/BC3). Depreciação da creatina cálculo (CLcr) [intervalo AR / BC2 do estudo: 19 a 187 mL / min
Assim, não é necessário justificar a dose em doentes com compromisso renal (CLcr >10 mL/min). Existe pouca informação disponível em doentes com compromisso grave da função renal (CLcr <10 mL/min).
Hepatica
Em um estudo semelhante, envolvendo sujeitos com diferentes graus de função hepática, uma média de valores de AUC dos voluntários com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B) foi 37% maior do que em indivíduos normais, mas ainda dentro do intervalo observado em indivíduos sem disfunção. Num estudo que comparou um farmacocinética fazer letrozol após uma dose oral única em oito indivíduos fazer sexo masculino com cirrose hepática e compromisso hepático grave (Child-Pugh C) com a farmacocinética de voluntários saudáveis( N = 8), a AUC e t½ aumentou 95 e 187%, respectivamente. Assim, Teva-Letrozol deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso hepático grave e após consideração do risco / benefício em cada doente.
Terapia endócrina. Antagonistas das hormonas e agentes relacionados: inibidor da aromatase, código ATC: L02BG04.
Numa variedade de estudos de segurança pré-clínica realizados em espécies animais padrão, não houve evidência de toxicidade estatística ou nos órgãos -alvo.
O letrozol demonstrou um baixo grau de toxicidade aguda em roedores expostos até 2000 mg / kg. Em cães, o letrozol causou pecados de toxicidade moderada com 100 mg / kg.
Em estudos de toxicidade por dose repetida em ratos e cães até 12 meses, os principais resultados observados podem ser atribuídos à acção farmacológica fazer composto. O nível sem efeitos adversos foi de 0, 3 mg / kg em AMBIENTAL as espécies.
A administração Oral de letrozol a taxas fêmeas resultou na diminuição das razões de acordo e de Gravidez e no aumento da perda pré-implantação.
As investigações in vitro e in vivo do potencial mutagénico do letrozol não revelaram quaisquer indicações de genotoxicidade.
Num estudo de carcinogenidade de 104 semanas no rato, não se observaram tumores relacionados com o tratamento em ratos machos. Em ratos fêmeas, verificou-se uma incidência reduzida de tumores mamários benignos e malignos em todas as doses de letrozol.
Num estudo de carcinogenicidade no ratinho, com a duração de 104 semanas, não se observam tumores relacionados com o tratamento em ratinhos machos. Em ratinhos fêmea, observou-se, em todas as doses testadas de letrozol, um aumento geralmente associado com uma dose da incidência de tumores benignos das células da granulosa ovárica teca. Estes tumores foram considerados como estando relacionados com a inibição farmacológica da síntese de estrogénio e podem ser devidos ao aumento da LH resultante da diminuição fazer estrogénio circulante.
O letrozol foi embriotóxico e fetotóxico em ratos e coelhos grávidas após administração oral em doses clinicamente relevantes. Em ratos com fetos vivos, verificou-se um aumento na incidência de malformações fetais incluindo cabeça domada e fusão vertebral cervical/centrum. Não foi observado um aumento da incidência de malformações fetais no coelho. Desconhece-se se esta foi uma consequência indirecta das propriedades farmacêuticas (informação da biologia do estrogénio) ou um efeito directo do fármaco.
Como observações pré-clínicas limitaram-se às associadas à acção farmacológica reconhecida, que é a única preocupação de segurança para o uso humano derivada de Estudos em animais.
Não aplicável.
Não existem requisitos especiais para a eliminação.
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