コンポーネント:
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:23.03.2022
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切除不能または転移性黒色腫。
⁇ ел ⁇ ора ⁇ 。® FDA承認のテストで検出されたBRAF V600E変異を伴う切除不能または転移性黒色腫の患者の治療に適応されます。.
使用の制限。
⁇ ел ⁇ ора ⁇ は、野生型BRAF黒色腫の患者の治療には適応されません。.
エルドハイムチェスター病。
⁇ ел ⁇ ора ⁇ 。® Erdheim-Chester Disease(ECD)患者のBRAF V600変異による治療に適応されます。.
メラノーマの治療のための患者の選択。
⁇ ел ⁇ ора ⁇ による治療を開始する前に、黒色腫腫瘍検体にBRAF V600E変異が存在することを確認します。. メラノーマのBRAF V600変異を検出するためのFDA承認テストに関する情報は、http://www.fda.gov/CompanionDiagnosticsで入手できます。.
推奨用量。
⁇ ел ⁇ ора ⁇ の推奨用量は、食事の有無にかかわらず、12時間ごとに経口で960 mg(4つの240 mg錠剤)です。. 逃した用量は、次の用量の4時間前まで服用できます。.
疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ の患者を治療します。.
⁇ ел ⁇ ора ⁇ 投与後に ⁇ 吐が発生した場合は、追加の服用をしないでください。ただし、次の予定服用を続けてください。.
タブレットをつぶしたり噛んだりしないでください。.
線量変更。
新しい一次皮膚悪性腫瘍の場合。
用量の変更は推奨されません。.
その他の副作用について。
以下のいずれかについて、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を永久に中止します。
- グレード4の副作用、初回出現(臨床的に適切な場合)または2回目の出現。
- QTc延長> 500ミリ秒、治療前の値から> 60ミリ秒増加しました。
NCI-CTCAE(v4.0)の耐えられないグレード2以上の副作用については、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を差し控えてください。.
0〜1年生に回復したら、次のように減量して ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を再起動します。
- 耐えられないグレード2またはグレード3の副作用が初登場する場合は、1日2回720 mg。
- グレード2の2回目の出現(耐えられない場合)またはグレード3の副作用、またはグレード4の有害反応の初出現(臨床的に適切な場合)には、1日2回480 mg。
1日2回480 mg未満に減量しないでください。.
強力なCYP3A4インデューサーの用量変更。
⁇ ел ⁇ ора ⁇ による治療中は、強力なCYP3A4インデューサーの併用は避けてください。. 強力なCYP3A4インデューサーの併用が避けられない場合は、許容範囲内で ⁇ ел ⁇ ора ⁇ の用量を240 mg(1錠)増やします。. 強力なCYP3A4インデューサーを2週間中止した後、強力なCYP3A4インデューサーを開始する前に服用した ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 用量を再開します。.
無し。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
新しい一次悪性腫瘍。
皮膚悪性腫瘍。
皮膚 ⁇ 平上皮がん、角膜がん、黒色腫は、試験1のコントロールアームの患者と比較して、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を投与された患者の発生率が高かった。. ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 群の皮膚 ⁇ 平上皮癌(cuSCC)と角膜癌の発生率は、ダカルバジン群の1%未満と比較して24%でした。. cuSCCが初めて出現するまでの時間の中央値は7〜8週間でした。 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ の投与中にcuSCCを発症した患者の約33%が、6週間の発生間の時間の中央値で少なくとも1つの追加の発生を経験しました。. ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を使用した臨床試験で観察されたcuSCCに関連する潜在的な危険因子には、年齢(65歳以上)、以前の皮膚がん、慢性日光曝露が含まれていました。.
試験4では、ECD患者では、cuSCCおよび/または角膜 ⁇ 腫の発生率は40.9%(9/22)でした。. 少なくとも1回の発生を持つ患者の間でのcuSCCの初回出現までの時間の中央値は12.1週間でした。.
試験1では、切除不能または転移性黒色腫の患者では、ダカルバジンを投与された患者のいずれとも比較して、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を投与された患者の2.1%(7/336)で新しい原発性悪性黒色腫が発生しました。.
治療開始前および治療中は2か月ごとに皮膚科の評価を行います。. 切除および皮膚病理学的評価により、疑わしい皮膚病変を管理します。. ⁇ ел ⁇ ора ⁇ の中止後6か月間の皮膚モニタリングを検討してください。.
非皮膚 ⁇ 平上皮癌。
頭 ⁇ 部の非皮膚 ⁇ 平上皮癌(非cuSCC)は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を投与されている患者で発生する可能性があります。. 新しい非cuSCCの兆候または症状がないか、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を受けている患者を注意深く監視します。
その他の悪性腫瘍。
作用機序に基づいて、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ は突然変異または他のメカニズムを通じてRASの活性化に関連する悪性腫瘍を促進する可能性があります。. 他の悪性腫瘍の兆候または症状がないか、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を受けている患者を注意深く監視します。.
⁇ ел ⁇ ора ⁇ を受けた患者を含め、ECD患者の間で骨髄性腫瘍の症例が観察されています。. 骨髄性悪性腫瘍が共存するECD患者の全血球数のモニタリングが推奨されます。.
BRAF野生型メラノーマの腫瘍プロモーション。
In vitro。 実験では、BRAF阻害剤に曝露されたBRAF野生型細胞におけるMAP-キナーゼシグナル伝達の逆説的な活性化と細胞増殖の増加が実証されています。. ⁇ ел ⁇ ора ⁇ の開始前に、腫瘍検体におけるBRAF V600E変異の証拠を確認します。.
過敏反応。
アナフィラキシーおよびその他の深刻な過敏反応は、治療中および ⁇ ел ⁇ ора ⁇ による治療の再開始時に発生する可能性があります。. 重度の過敏反応には、全身性発疹と紅斑、低血圧、好酸球増加症と全身症状を伴う薬物反応(DRESS症候群)が含まれます。. 重度の過敏反応を経験した患者では、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を永久に中止します。.
皮膚反応。
スティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症などの重度の皮膚反応は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を投与されている患者で発生する可能性があります。. 重度の皮膚反応を経験した患者では、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を永久に中止します。.
QT延長。
濃度依存性QT延長は、BRAF V600E変異陽性転移性黒色腫の以前に治療された患者の制御されていない非盲検QTサブ研究で発生しました。. QT延長は、トルサードドポワントを含む心室性不整脈のリスク増加につながる可能性があります。.
補正不可能な電解質異常、QTc> 500ミリ秒、またはQT症候群が長い患者、またはQT間隔を延長することが知られている医薬品を服用している患者では、治療を開始しないでください。. 治療開始前および治療後、またはQTc延長のための ⁇ ел ⁇ ора ⁇ の用量変更後、ECGと電解質(カリウム、マグネシウム、カルシウムを含む)を15日後に、最初の3か月間は毎月、その後は3か月ごとに、またはより頻繁に評価します臨床的に示されるように。.
QTcが500ミリ秒を超える患者(グレード3)で ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を差し控えます。. QTc≤500 ms(グレード≤2)に回復したら、減量して再起動します。. QTc間隔が500ミリ秒を超え、QT延長の心臓リスク因子を制御した後、治療前の値から60ミリ秒以上増加した場合、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 治療を永久に中止します(例:.、電解質異常、うっ血性心不全、徐脈性不整脈)。.
肝毒性。
凝固障害または他の臓器機能障害を含む機能性肝機能障害につながる肝障害は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で発生する可能性があります。. 治療開始前、治療中、または臨床的に適応された月ごとに、トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、ビリルビンを監視します。. 減量、治療の中断、または治療の中止により、検査室の異常を管理します。.
イピリムマブとの同時投与。
⁇ ел ⁇ ора ⁇ とイピリムマブの組み合わせの安全性と有効性は確立されていません。. 用量決定試験では、トランスアミナーゼとビリルビンのグレード3の増加は、イピリムマブ(3 mg / kg)とベムラフェニブ(960 mg BIDまたは720 mg BID)を同時に投与された患者の大多数で発生しました。.
光線過敏症。
軽度から重度の光線過敏症は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で治療された患者で発生する可能性があります。. 日光への露出を避け、防護服を着用し、屋外では幅広いスペクトルのUVA / UVB日焼け止めとリップバーム(SPF≥30)を使用するように患者にアドバイスします。.
耐えられないグレード2以上の光線過敏症のための研究所線量修正。.
眼科反応。
⁇ ел ⁇ ора ⁇ で治療された患者では、ブドウ膜炎、かすみ目、および恐怖症が発生する可能性があります。. 試験1では、 ⁇ 彩炎を含むブドウ膜炎は、ダカルバジン群の患者がいないのに対し、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を投与された患者の2.1%(7/336)で発生しました。. ブドウ膜炎を管理するには、ステロイドと散 ⁇ 性の眼科用ドロップによる治療が必要になる場合があります。. ブドウ膜炎の兆候と症状がないか患者を監視します。.
胚胎児毒性。
その作用機序に基づいて、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ は妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 妊娠中の女性に胎児への潜在的なリスクを助言します。. ⁇ ел ⁇ ора ⁇ による治療中および最終投与後2週間、効果的な避妊を使用するよう生殖能力の女性に助言します。.
放射線感作と放射線リコール。
ベムラフェニブ治療の前、最中、または後に放射線で治療された患者では、皮膚および内臓を含む重度の放射線増感およびリコールが報告されています。. 致命的な症例が内臓臓器関与の患者で報告されています。..
ベムラフェニブが放射線治療と同時にまたは順次投与されるとき、患者を注意深く監視します。.
腎不全。
急性間質性腎炎および急性尿細管壊死を含む腎不全は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で発生する可能性があります。. トライアル1。, 転移性黒色腫の患者。, ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 治療を受けた患者の26%とダカルバジン治療を受けた患者の5%がグレード1〜2のクレアチニン上昇を経験しました。 [正常の上限の1倍を超え、最大3倍。 (ULN。) ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 治療を受けた患者の1.2%およびダカルバジン治療を受けた患者の1.1%は、グレード3〜4のクレアチニン上昇を経験しました。 (ULNの3倍以上。).
試験4では、ECD患者の86%(19/22)の患者がグレード1/2のクレアチニン上昇を経験し、9.1%(2/22)の患者がグレード3のクレアチニン上昇を経験しました。.
⁇ ел ⁇ ора ⁇ の開始前と治療中に定期的に血清クレアチニンを測定します。.
デュピュイトランの拘縮と足底筋腫症。
デュピュイトレンの拘縮と足底筋腫症は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で報告されています。. 症例の大部分は軽度から中等度でしたが、デュピュイトランの拘縮の重度の障害症例も報告されています。.
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。投薬ガイド。).
医療提供者は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ の潜在的な利点とリスクについて患者に助言し、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 療法を開始する前に薬ガイドを読むように患者に指示する必要があります。. 患者に次のことを知らせます。
- FDA承認試験の腫瘍検体におけるBRAF V600E変異の証拠は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ による治療が適応とされる黒色腫の患者を特定するために必要です。.
- ⁇ ел ⁇ ора ⁇ は、新しい一次皮膚悪性腫瘍を発症するリスクを高めます。. 皮膚の変化がないかすぐに医療提供者に連絡することの重要性を患者に助言します。.
- アナフィラキシーおよびその他の深刻な過敏反応は、治療中および ⁇ ел ⁇ ора ⁇ による治療の再開時に発生する可能性があります。. 患者に ⁇ ел ⁇ ора ⁇ の服用を中止し、アナフィラキシーまたは過敏症の症状について直ちに医師の診察を受けるようにアドバイスします。.
- 重度の皮膚反応は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ を投与されている患者で発生する可能性があります。. 患者に ⁇ ел ⁇ ора ⁇ の服用を中止し、重度の皮膚反応について医療提供者に連絡するようにアドバイスします。.
- ⁇ ел ⁇ ора ⁇ はQT間隔を延長する可能性があり、心室性不整脈を引き起こす可能性があります。. ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 治療中の電解質のモニタリングの重要性と心臓の電気的活動(ECG経由)を患者にアドバイスします。.
- 凝固障害または他の臓器機能障害を含む機能性肝機能障害につながる肝障害は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で発生する可能性があります。. ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 治療中の肝臓の実験室モニタリングの重要性を患者に助言し、関連する症状について医療提供者に連絡する。.
- ⁇ ел ⁇ ора ⁇ は、軽度から重度の光線過敏症を引き起こす可能性があります。. 日焼けを防ぐために、屋外では日光への露出を避け、防護服を着用し、幅広いスペクトルのUVA / UVB日焼け止めとリップバーム(SPF≥30)を使用するように患者にアドバイスします。.
- 眼科反応は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で治療された患者で発生する可能性があります。. 眼科症状については、直ちに医療提供者に連絡するよう患者に助言してください。.
胚胎児毒性。
- 妊娠中の女性と女性に、胎児への潜在的なリスクの生殖の可能性を助言します。.
- ⁇ ел ⁇ ора ⁇ による治療中および最終投与後2週間、効果的な避妊を使用するよう生殖能力の女性に助言します。.
- 妊娠が既知または疑われる場合は、すぐに医療提供者に連絡するように女性患者にアドバイスします。.
授乳。
- ⁇ ел ⁇ ора ⁇ による治療中および最終投与後2週間は母乳を与えないように女性に助言します。.
- 放射線感作と想起は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 治療の前、最中、または後に放射線で治療された患者で発生する可能性があります。. 放射線療法を受けたことがある、または受ける予定のある場合は、医療提供者に通知するよう患者にアドバイスします。.
- 腎不全は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で治療された患者で発生する可能性があります。. ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 治療前および治療中に血清クレアチニンを監視することの重要性を患者に助言します。.
- デュピュイトラン拘縮または足底筋腫症の症状については、医療提供者に連絡するよう患者に助言してください。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
ベムラフェニブの発がん性を評価する正式な研究は行われていません。. ⁇ ел ⁇ ора ⁇ は、臨床試験における患者の皮膚 ⁇ 平上皮癌の発症を増加させました。.
ベムラフェニブは、テストされたときに遺伝的損傷を引き起こしませんでした。 in vitro。 アッセイ(細菌変異[AMESアッセイ]、ヒトリンパ球染色体異常)または in vivo。 ラット骨髄小核試験。.
受胎能への影響を評価するために、動物でベムラフェニブを使用した特定の研究は行われていません。; それにもかかわらず。, 450 mg / kg /日までの用量でのラットの反復投与毒性試験において、男性と女性の生殖器官に組織病理学的所見は認められなかった。 (男性と女性のAUCに基づく人間の曝露の約0.6および1.6倍。, それぞれ。) 450 mg / kg /日までの用量の犬。 (男性と女性の両方で、AUCに基づく人間の臨床暴露の約0.3倍。, それぞれ。).
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
その作用機序に基づいて、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ は妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 薬物関連のリスクを決定するための妊婦における ⁇ ел ⁇ ора ⁇ の使用に関する利用可能なデータはありません。しかし、ベムラフェニブの胎児への胎盤移動が報告されています。. ベムラフェニブへの暴露は、妊娠中の女性におけるその潜在的な毒性に完全に対処するのに十分なレベルの動物では達成できなかった。. 妊娠中の女性に胎児への潜在的な害を助言します。.
示された母集団の主要な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。.
データ。
動物データ。
ベムラフェニブは、250 mg / kg /日までの用量でラット胎児に発生毒性の証拠を示さなかった。 (AUCに基づいて、1日2回960 mgでの臨床暴露の約1.3倍。) または450 mg / kg /日までの用量のウサギ胎児。 (AUCに基づいて、1日2回960 mgでの臨床暴露の約0.6倍。). 胎児の薬物レベルは母体レベルの3〜5%であり、ベムラフェニブが母親から発達中の胎児に伝染する可能性があることを示しています。.
授乳。
母乳中のベムラフェニブの存在、母乳で育てられた乳児への影響、または乳生産への影響に関する情報はありません。. 悪性腫瘍、重度の皮膚反応、QT延長、肝毒性、光線過敏症、眼科毒性など、母乳で育てられた乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ による治療中および最終投与後2週間は母乳を与えないように女性にアドバイスしてください。.
生殖能力の女性と男性。
避妊。
その作用機序に基づいて、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ は妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. ⁇ ел ⁇ ора ⁇ による治療中および最終投与後2週間、効果的な避妊を使用するよう生殖能力の女性に助言します。.
小児用。
小児患者における ⁇ ел ⁇ ора ⁇ の安全性と有効性は確立されていません。. ベムラフェニブは、BRAF V600変異を伴う切除不能または転移性黒色腫の15〜17歳の青年患者6人で研究されました。. 最大耐量は、ベムラフェニブ960 mgまで1日2回投与した場合には到達しませんでした。. 新しい安全信号は観察されませんでした。. これらの6人の思春期の患者におけるベムラフェニブの定常状態曝露は、一般的に成人のそれと同様でした。.
老人用。
⁇ ел ⁇ ора ⁇ の臨床試験には、65歳以上の被験者が若い被験者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の被験者は含まれていませんでした。.
肝障害。
ベムラフェニブの薬物動態に対する肝機能障害の影響を評価するための正式な臨床試験は行われていません。. 母集団薬物動態分析に基づく軽度および中等度の肝機能障害のある患者には、用量調整は推奨されません。.
⁇ ел ⁇ ора ⁇ の適切な用量は、重度の肝機能障害のある患者では確立されていません。.
腎障害。
ベムラフェニブの薬物動態に対する腎障害の影響を評価するための正式な臨床試験は行われていません。. 母集団薬物動態分析に基づく軽度および中等度の腎機能障害のある患者には、用量調整は推奨されません。. 重度の腎機能障害のある患者では、適切な用量の ⁇ ел ⁇ ора ⁇ が確立されていません。.
以下の副作用については、ラベルの他のセクションで詳しく説明します。
- 新しい一次悪性腫瘍。
- 過敏反応。
- 皮膚反応。
- QT延長。
- 肝毒性。
- 光線過敏症。
- 眼科反応。
- 放射線感作と放射線リコール。
- 腎不全。
- デュピュイトランの拘縮と足底筋腫症。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療でより広い患者集団で観察された率を予測できない場合があります。.
BRAF V600E変異を伴う切除不能または転移性黒色腫このセクションでは、試験1および試験2の分析から特定された副作用(ADR)について説明します。. 試験1無作為化(1:1)切除不能または転移性黒色腫の675人の治療未経験患者が、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 960 mgを1日2回経口投与するか、ダカルバジン1000 mg / mを投与します。2 3週間ごとに静脈内。. 試験2では、転移性黒色腫と少なくとも1回の全身療法の失敗を伴う132人の患者が、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 960 mgを1日2回経口投与した。.
表1は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で治療された切除不能または転移性黒色腫患者の少なくとも10%で報告された副作用を示しています。. ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 治療を受けた患者のあらゆるグレード(どちらの研究でも30%以上)の最も一般的な副作用は、関節痛、発疹、脱毛症、疲労、光線過敏症反応、吐き気、そう ⁇ 、皮膚乳頭腫でした。. 最も一般的な(≥5%)グレード3の副作用はcuSCCと発疹でした。. グレード4の有害反応の発生率は、両方の研究で4%以下でした。.
試験1での治験薬の永久中止をもたらす有害事象の発生率は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 群で7%、ダカルバジン群で4%でした。. 試験2では、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 治療を受けた患者では、治験薬の永久中止をもたらす有害事象の発生率は3%でした。. 試験治療期間の中央値は、試験1で ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で4.2か月、ダカルバジンで0.8か月、試験2で ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で5.7か月でした。.
表1: ⁇ ел ⁇ ора ⁇ *で治療された切除不能または転移性黒色腫患者の10%以上で報告された副作用。
ADR。 | 試験1:治療ナイーブ患者。 | 試験2:少なくとも1つの以前の全身療法で失敗した患者。 | ||||
⁇ ел ⁇ ора ⁇ 。 n = 336。 | ダカルバジン。 n = 287。 | ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 。 n = 132。 | ||||
すべてのグレード。 (%)。 | グレード3。a (%)。 | すべてのグレード。 (%)。 | グレード3。 (%)。 | すべてのグレード。 (%)。 | グレード3。a (%)。 | |
皮膚および皮下組織障害。 | ||||||
発疹。 | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
光線過敏症反応。 | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
脱毛症。 | 45 | <1。 | 2 | 0 | 36 | 0 |
⁇ 。 | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
角質増殖症。 | 24 | 1 | <1。 | 0 | 28 | 0 |
発疹黄斑丘疹。 | 9 | 2 | <1。 | 0 | 21 | 6 |
活動性角化症。 | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
乾燥肌。 | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
発疹丘疹。 | 5 | <1。 | 0 | 0 | 13 | 0 |
エリテマ。 | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
筋骨格系および結合組織障害。 | ||||||
関節痛。 | 53 | 4 | 3 | <1。 | 67 | 8 |
筋肉痛。 | 13 | <1。 | 1 | 0 | 24 | <1。 |
四肢の痛み。 | 18 | <1。 | 6 | 2 | 9 | 0 |
筋骨格痛。 | 8 | 0 | 4 | <1。 | 11 | 0 |
腰痛。 | 8 | <1。 | 5 | <1。 | 11 | <1。 |
一般的な障害と投与部位の状態。 | ||||||
疲労。 | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
末 ⁇ 浮腫。 | 17 | <1。 | 5 | 0 | 23 | 0 |
発熱。 | 19 | <1。 | 9 | <1。 | 17 | 2 |
無力症。 | 11 | <1。 | 9 | <1。 | 2 | 0 |
胃腸障害。 | ||||||
吐き気。 | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
下 ⁇ 。 | 28 | <1。 | 13 | <1。 | 29 | <1。 |
⁇ 吐。 | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
便秘。 | 12 | <1。 | 24 | 0 | 16 | 0 |
神経系障害。 | ||||||
頭痛。 | 23 | <1。 | 10 | 0 | 27 | 0 |
味覚異常。 | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む)。 | ||||||
皮膚乳頭腫。 | 21 | <1。 | 0 | 0 | 30 | 0 |
皮膚SCC。†# | 24 | 22 | <1。 | <1。 | 24 | 24 |
脂漏性角化症。 | 10 | <1。 | 1 | 0 | 14 | 0 |
調査。 | ||||||
ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼが増加しました。 | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
代謝と栄養障害。 | ||||||
食欲減退。 | 18 | 0 | 8 | <1。 | 21 | 0 |
呼吸器、胸部および縦隔障害。 | ||||||
咳。 | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
けが、中毒、手続き上の合併症。 | ||||||
日焼け。 | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
*有害薬物反応、MedDRAを使用して報告され、毒性の評価のためにNCI-CTC-AE v 4.0(NCI共通毒性基準)を使用して等級付け。. a ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼに限定されたグレード4の副作用が増加しました(試験1で1%未満、試験2で4%)。. † 皮膚の ⁇ 平上皮がんと角膜 ⁇ 腫の両方が含まれます。. #皮膚 ⁇ 平上皮がんの症例は、プロトコルごとにグレード3として報告する必要がありました。. |
フェーズ2およびフェーズ3の研究で ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で治療された切除不能または転移性黒色腫患者の10%未満で報告された臨床的に関連する副作用は次のとおりです。
皮膚。 と。 皮下組織障害:。 手のひら足底紅斑感覚症候群、角化症ピラリス、 ⁇ 炎、結節性紅斑、スティーブンスジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症。
筋骨格系および結合組織障害:。 関節炎、デュピュイトランの拘縮。
神経系障害:。 末 ⁇ 神経障害、VII。th 神経麻痺。
良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む):。 基底細胞癌、中 ⁇ 頭 ⁇ 平上皮癌。
感染症と寄生虫症:。 毛包炎。
眼疾患:。 網膜静脈閉塞。
血管障害:。 血管炎。
心臓障害:。 心房細動。
表2は、試験1での肝検査異常の悪化の発生率を、ベースラインからグレード3または4への移行を経験した患者の割合としてまとめたものです。.
表2:試験1 *のベースラインからグレード3/4の肝臓検査異常への変更。
パラメータ。 | ベースラインからグレード3/4に変更します。 | |
⁇ ел ⁇ ора ⁇ (%)。 | ダカルバジン(%)。 | |
GGT。 | 11.5。 | 8.6。 |
AST。 | 0.9。 | 0.4。 |
ALT。 | 2.8。 | 1.9。 |
アルカリホスファターゼ。 | 2.9。 | 0.4。 |
ビリルビン。 | 1.9。 | 0 |
* ALT、アルカリホスファターゼ、ビリルビンの場合、どちらの治療群でもグレード4に変更された患者はいませんでした。. |
エルドハイムチェスター病(ECD)。
このセクションでは、トライアル4の分析から特定された副作用について説明します。. 試験4では、BRAF V600変異陽性ECDの患者22人が1日2回 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ 960 mgを投与されました。.
この研究におけるECD患者の治療期間の中央値は14.2か月でした。. 表3は、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で治療されたBRAF V600変異陽性ECD患者の少なくとも20%で報告された副作用を示しています。.
試験4では、 ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で治療されたBRAF V600変異陽性ECD患者で最も一般的に報告された副作用(> 50%)は、関節痛、黄斑丘疹、脱毛症、疲労、心電図QT間隔の延長、皮膚乳頭腫でした。. 最も一般的な(≥10%)グレード≥3の副作用は、皮膚の ⁇ 平上皮がん、高血圧、黄斑丘疹、関節痛でした。.
研究用薬の永久中止をもたらす副作用の発生率は32%でした。.
表3: ⁇ ел ⁇ ора ⁇ *で治療されたECD患者の20%以上で報告された副作用。
試験4:ECD患者。 | ||
n = 22。 | ||
ボディシステム。 副作用。 | すべてのグレード(%)。 | グレード3-4(%)。 |
皮膚および皮下組織障害。 | ||
発疹黄斑丘疹。 | 59 | 18 |
脱毛症。 | 55 | - |
角質増殖症。 | 50 | 5 |
乾燥肌。 | 45 | - |
光線過敏症反応。 | 41 | - |
手のひら足底紅斑感覚症候群。 | 41 | - |
⁇ 。 | 36 | - |
活動性角化症。 | 32 | 5 |
ケラトーシスピラリス。 | 32 | - |
発疹丘疹。 | 23 | - |
筋骨格系および結合組織障害。 | ||
関節痛。 | 82 | 14 |
一般的な障害と投与部位の状態。 | ||
疲労。 | 55 | 5 |
胃腸障害。 | ||
下 ⁇ 。 | 50 | - |
吐き気。 | 32 | - |
⁇ 吐。 | 23 | - |
神経系障害。 | ||
末 ⁇ 感覚神経障害。 | 36 | - |
良性、悪性、詳細不明の新生物(含む. ⁇ 胞とポリープ)。 | ||
皮膚乳頭腫。 | 55 | - |
脂漏性角化症。 | 41 | - |
皮膚のSCC#。 | 36 | 36 |
メラノサイト神経。 | 23 | - |
心臓障害。 | ||
心電図QT間隔が延長されました。 | 55 | 5 |
呼吸器、胸部および縦隔障害。 | ||
咳。 | 36 | - |
血管障害。 | ||
高血圧。 | 36 | 23 |
けが、中毒、手続き上の合併症。 | ||
日焼け。 | 23 | - |
*有害性の評価のためにNCI-CTCAE v 4.0(NCI共通毒性基準)を使用して等級付けされた有害薬物反応。. #皮膚 ⁇ 平上皮がんの症例は、プロトコルごとにグレード3として報告する必要がありました。. |
試験4で ⁇ ел ⁇ ора ⁇ で治療されたECD患者の20%未満で報告された臨床的に関連する副作用は次のとおりです。
良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む):。 ケラトアカントーマ。
筋骨格系および結合組織障害:。 デュピュイトランの契約。
表4は、ベースラインからグレード3または4への移行を経験したECD患者の割合として要約された、試験4における肝検査異常の悪化の発生率を示しています。.
表4:試験4のベースラインからグレード3の肝臓検査異常への変更。
ベースラインからグレード3に変更します。 | |
パラメータ。 | ベムラフェニブ(%)。 |
AST。 | 0 |
ALT。 | 9.1。 |
アルカリホスファターゼ。 | 4.5。 |
ビリルビン。 | 0 |
市販後の経験。
⁇ ел ⁇ ора ⁇ の承認後の使用中に、以下の副作用が確認されました。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
良性、悪性、詳細不明の新生物(含む. ⁇ 胞とポリープ):。 NRAS変異を伴う既存の慢性骨髄性白血病の進行。.
皮膚および皮下組織障害:。 好酸球増加症および全身症状(DRESS症候群)を伴う薬物反応。.
血液およびリンパ系障害:。 好中球減少症。
けが、中毒、手続き上の合併症:。 放射線感作と想起。.
胃腸障害:。 ⁇ 炎。
腎および尿路障害:。 急性間質性腎炎、急性尿細管壊死。.
筋骨格系および結合組織障害:。 デュピュイトランの拘縮と足底筋腫症。 .
⁇ ел ⁇ ора ⁇ の過剰摂取に関する情報はありません。.
心臓電気生理学。
BRAF V600E変異陽性転移性黒色腫の132人の患者を対象とした多施設オープンラベルの単群研究では、ベムラフェニブ960 mgを1日2回経口投与した患者は、平均QTc間隔に大きな変化はありませんでした(つまり、.、> 20ミリ秒)ベースラインから。. ベムラフェニブは、濃度依存性QTc間隔延長に関連しています。. 治療の最初の月のベースラインからの最大の平均変化は、15日目の投与後2時間で発生しました。12.8ミリ秒の増加です(片側90%信頼区間14.9ミリ秒の上限)。. 治療の最初の6か月で、ベースラインから観察された最大の平均変化は、投与前の時点、つまり15.1ミリ秒の増加(片側90%信頼区間17.7ミリ秒の上限)で発生しました。.
ベムラフェニブの薬物動態は、1日2回960 mgを15日間投与した後、約12時間間隔で投与したBRAF変異陽性転移性黒色腫の患者で決定されました。. 母集団薬物動態分析では、458人の患者のデータがプールされました。. 定常状態では、ベムラフェニブは240 mg〜960 mgの用量範囲内で線形の薬物動態を示します。.
吸収。
ベムラフェニブのバイオアベイラビリティは決定されていません。. Tmaxの中央値は、複数回投与後約3時間でした。.
平均(±SD)CmaxとAUC0-12は、それぞれ62±17μg/ mLと601±170μg* h / mLでした。. 1日2回のレジメンの母集団薬物動態分析からの累積比推定値の中央値は7.4で、定常状態は約15〜22日で達成されます。.
臨床試験では、ベムラフェニブは食物に関係なく投与されました。. 食品効果の研究では、高脂肪食を用いて投与したベムラフェニブの単回投与により、空腹状態と比較してAUCが約5倍、Cmaxが2.5倍、Tmaxが約4時間遅れたことが示されています。.
ベムラフェニブは濃度依存性QTc間隔延長と関連しているため、QTc延長は曝露の増加とともに発生する可能性があります。.
分布。
ベムラフェニブは、ヒトアルブミンとα-1酸糖タンパク質血漿タンパク質に高度に結合しています(> 99%)。. 分布の人口見かけの量は106 Lと推定されています(患者間の変動は66%)。.
代謝。
960 mgの経口投与後。 14C-ベムラフェニブの平均データは、ベムラフェニブとその代謝産物が48時間にわたって血漿中の成分のそれぞれ95%と5%を占めていることを示しました。.
除去。
960 mgの経口投与後。 14C-ベムラフェニブ、放射性線量の約94%が ⁇ 便で回収され、約1%が尿中に回収されました。. 人口の見かけのクリアランスは31 L /日と推定されます(患者間の変動は32%)。. ベムラフェニブの消失半減期の中央値は57時間です(5番目と95番目のパーセンタイルの範囲は30〜120時間です)。.