コンポーネント:
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:26.03.2022
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投薬形態と強さ。
錠剤:240 mg。.
保管と取り扱い。
ゼルボラフ(ベムラフェニブ)。 片側にVEMデボス加工が施された240 mgフィルムコーティング錠として提供されます。. 。 次のパッケージ構成が利用可能です。
NDC。 50242-090-01 120カウントのシングルボトル。
NDC。 50242-090-02 112カウントのシングルボトル。
ストレージと安定性。
室温20°C〜25°C(68°F〜77°F)で保管してください。間の遠足が許可されています。 15°Cおよび30°C(59°Fおよび86°F)、USP制御室温を参照してください。. 元の容器に保管してください。 蓋をしっかりと閉じた状態。.
未使用/期限切れの医薬品の処分。
環境における医薬品の放出は、 最小化。. 医薬品は廃水や家庭廃棄物による処分では処分しないでください。 避けるべきです。. お住まいの地域で利用可能な場合は、確立された「収集システム」を使用してください。.
配布者:Genentech USA、Inc.、Roche Groupのメンバー、1 DNA Way、サウスサンフランシスコ、CA 94080-4990。. 改訂:2017年11月。
切除不能または転移性黒色腫。
ゼルボラフ。® 切除不能または転移性黒色腫の患者の治療に適応されます。 FDA承認のテストで検出されたBRAF V600E変異。.
使用の制限。
ゼルボラフは、野生型BRAF黒色腫の患者の治療には適応されません。 .
エルドハイムチェスター病。
ゼルボラフ。® Erdheim-Chester Disease(ECD)患者のBRAFによる治療に適応されます。 V600変異。.
メラノーマの治療のための患者の選択。
開始前に、黒色腫腫瘍検体におけるBRAF V600E変異の存在を確認します。 ゼルボラフによる治療。 FDA承認テストに関する情報。 黒色腫のBRAF V600変異の検出は、 http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。.
推奨用量。
ゼルボラの推奨用量は、経口で12時間ごとに960 mg(4つの240 mg錠剤)です。 食事なし。. 逃した用量は、次の用量の4時間前まで服用できます。.
疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで、ゼルボラフで患者を治療します。.
ゼルボラフ投与後に ⁇ 吐が発生した場合は、追加の服用をしないでください。 次の予定線量。.
タブレットをつぶしたり噛んだりしないでください。.
線量変更。
新しい一次皮膚悪性腫瘍の場合。
用量の変更は推奨されません。.
その他の副作用について。
以下のいずれかについて、ZELBORAFを永久に中止します。
- グレード4の副作用、初回出現(臨床的に適切な場合)または2回目の出現。
- QTc延長> 500ミリ秒、治療前の値から> 60ミリ秒増加しました。
NCI-CTCAE(v4.0)のZELBORAFを保留し、グレード2以上の副作用を許容します。.
グレード0〜1に回復したら、次のように減量してZELBORAFを再起動します。
- 耐えられないグレード2またはグレード3の副作用が初登場する場合は、1日2回720 mg。
- グレード2(耐えられない場合)またはグレード3の副作用または2回目の出現のために1日2回480 mg。 グレード4の副作用が初登場した場合(臨床的に適切な場合)。
1日2回480 mg未満に減量しないでください。.
強力なCYP3A4インデューサーの用量変更。
ゼルボラフによる治療中は、強力なCYP3A4インデューサーの併用を避けてください。強力なCYP3A4インデューサーの併用はそうです。 不可避、許容範囲としてZELBORAFの用量を240 mg(1錠)増やします。. 中止後。 2週間の強力なCYP3A4インデューサーは、開始前に服用したZELBORAF投与を再開します。 強力なCYP3A4インデューサー。.
無し。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
新しい一次悪性腫瘍。
皮膚悪性腫瘍。
皮膚 ⁇ 平上皮がん、角膜がん、黒色腫の発生率が高い。 試験1のコントロールアームの患者と比較してZELBORAFを投与されている患者。. 皮膚の発生率。 ゼルボラフ群の ⁇ 平上皮がん(cuSCC)と角膜 ⁇ 腫は、24%でした。 ダカルバジン群で1%未満。. 初登場までの時間の中央値。 cuSCCは7〜8週間でした。投与中にcuSCCを発症した患者の約33%。 ゼルボラフは、6回の発生間の時間の中央値で少なくとも1回の追加の発生を経験しました。 週。. ゼルボラフを使用した臨床試験で観察されたcuSCCに関連する潜在的な危険因子が含まれています。 年齢(65歳以上)、以前の皮膚がん、慢性日光への曝露。.
試験4では、ECD患者では、cuSCCおよび/または角膜 ⁇ 腫の発生率は40.9%(9/22)でした。. 。 少なくとも1回の発生を持つ患者の間でのcuSCCの初回出現までの時間の中央値は12.1週間でした。.
試験1では、切除不能または転移性黒色腫の患者で、新しい原発性悪性黒色腫が発生しました。 ダカルバジンを投与された患者のどれとも比較せずに、ゼルボラフを投与された患者の2.1%(7/336)。.
治療開始前および治療中は2か月ごとに皮膚科の評価を行います。. 切除および皮膚病理学的評価により、疑わしい皮膚病変を管理します。. 皮膚科を考えてみましょう。 ゼルボラフの中止後6か月間のモニタリング
非皮膚 ⁇ 平上皮癌。
頭 ⁇ 部の非皮膚 ⁇ 平上皮がん(非cuSCC)は、投与中の患者で発生する可能性があります。 ゼルボラフ。 ZELBORAFを受けている患者を、兆候がないか注意深く監視します。 新しい非cuSCCの症状.
その他の悪性腫瘍。
作用機序に基づいて、ZELBORAFはRASの活性化に関連する悪性腫瘍を促進する可能性があります。 突然変異または他のメカニズムを通じて。. 患者さんを監視します。 ゼルボラフは、他の悪性腫瘍の兆候や症状を密接にカバーしています。.
ECD患者の間で骨髄性腫瘍の症例が観察されています。 ゼルボラフを受けています。共存骨髄性ECD患者の全血球数のモニタリング。 悪性腫瘍が推奨されます。.
BRAF野生型メラノーマの腫瘍プロモーション。
In vitro。 実験により、MAP-キナーゼシグナル伝達の逆説的な活性化と細胞の増加が実証されています。 BRAF阻害剤に曝露されたBRAF野生型細胞の増殖。. BRAFの証拠を確認します。 ゼルボラフの開始前の腫瘍検体のV600E変異。
過敏反応。
アナフィラキシーおよびその他の深刻な過敏反応は、治療中および再開始時に発生する可能性があります。 ゼルボラフによる治療の。重度の過敏反応には、全身性発疹と紅斑が含まれていました。 低血圧、および好酸球増加症と全身症状を伴う薬物反応(DRESS症候群)。. 永久に。 重度の過敏反応を経験した患者では、ゼルボラフを中止してください。.
皮膚反応。
スティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症などの重度の皮膚反応が起こります。 ゼルボラフを投与されている患者で発生します。 aを経験した患者のゼルボラフを永久に中止する。 重度の皮膚反応。.
QT延長。
濃度依存のQT延長は、制御されていないオープンラベルのQTサブスタディで発生しました。 以前に治療されたBRAF V600E変異陽性転移性黒色腫の患者。. QT延長は、以下を含む心室性不整脈のリスク増加につながる可能性があります。 Torsade de Pointes。.
補正不可能な電解質異常、QTc> 500ミリ秒、またはQTが長い患者では、治療を開始しないでください。 症候群、またはQT間隔を延長することが知られている医薬品を服用している患者。. 以前と。 治療開始後、またはQTc延長のためのZELBORAFの用量変更後に、評価します。 ECGと電解質(カリウム、マグネシウム、カルシウムを含む)、15日後、最初の期間は毎月。 3か月、その後3か月ごと、または臨床的に示される頻度が高い。.
QTcが500ミリ秒を超える患者(グレード3)でZELBORAFを差し控えます。. QTc≤500ミリ秒に回復すると。 (グレード≤2)、減量して再起動します。. QTc間隔の場合は、ZELBORAF治療を永久に中止します。 心臓の危険因子を制御した後、治療前の値から500ミリ秒を超え、60ミリ秒以上増加したままです。 QT延長(例:.、電解質異常、うっ血性心不全、徐脈性不整脈)。.
肝毒性。
凝固障害または他の臓器機能障害を含む機能性肝機能障害につながる肝障害。 ゼルボラフで発生する可能性があります。トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、を監視します。 治療開始前および治療中の月間、または臨床的に適応されたビリルビン。. 管理します。 減量、治療の中断、または治療の中止を伴う検査室異常。.
イピリムマブとの同時投与。
ZELBORAFとイピリムマブの組み合わせの安全性と有効性は確立されていません。. 用量測定試験では、グレード3でトランスアミナーゼとビリルビンが増加します。 イピリムマブ(3 mg / kg)とベムラフェニブ(960 mg)を同時に投与された患者の大多数で発生しました。 BIDまたは720 mg BID)。.
光線過敏症。
軽度から重度の光線過敏症は、ゼルボラフで治療された患者で発生する可能性があります。日光への露出を避け、防護服を着用し、幅広いスペクトルのUVA / UVBを使用するように患者にアドバイスします。 屋外での日焼け止めとリップバーム(SPF≥30)。.
耐えられないグレード2以上の光線過敏症のための研究所線量修正。.
眼科反応。
⁇ 疹、かすみ目、および恐怖症は、ゼルボラフで治療された患者で発生する可能性があります。試験1では、ブドウ膜炎。 ⁇ 彩炎を含む、ZELBORAFを投与された患者の2.1%(7/336)で発生しました。 ダカルバジン群。. ブドウ膜炎を管理するには、ステロイドと散 ⁇ 性の眼科用ドロップによる治療が必要になる場合があります。. ブドウ膜炎の兆候と症状がないか患者を監視します。.
胚胎児毒性。
その作用機序に基づいて、ZELBORAFは妊娠中に投与された場合、胎児に害を及ぼす可能性があります。 女性。. 妊娠中の女性に胎児への潜在的なリスクを助言します。. 生殖能力の女性に助言する。 ゼルボラフによる治療中および最終投与後2週間は効果的な避妊薬を使用してください。.
放射線感作と放射線リコール。
放射線感作とリコールは、場合によっては重度で、皮膚や内臓が関与しています。 ベムラフェニブ治療の前、最中、または後に放射線で治療された患者で報告されています。. 致命的。 内臓臓器関与の患者で症例が報告されています。..
ベムラフェニブが放射線と同時にまたは順次投与されるとき、患者を注意深く監視します。 治療。.
腎不全。
急性間質性腎炎および急性尿細管壊死を含む腎不全は、ゼルボラフで発生する可能性があります。 試験1では、転移性黒色腫の患者では、ゼルボラフ治療を受けた患者の26%、および5%が治療されました。 ダカルバジン治療を受けた患者は、グレード1〜2のクレアチニン上昇を経験しました[1より大きく、最大3回。 正常の上限(ULN)];ゼルボラフ治療を受けた患者の1.2%、ダカルバジン治療を受けた患者の1.1%。 患者はグレード3〜4のクレアチニン上昇を経験しました(ULNの3倍以上)。.
試験4では、ECD患者の86%(19/22)がグレード1/2のクレアチニン上昇を経験しました。 患者の9.1%(2/22)は、グレード3のクレアチニン上昇を経験しました。.
ゼルボラフの開始前と治療中に定期的に血清クレアチニンを測定します。.
デュピュイトランの拘縮と足底筋腫症。
デュピュイトランの拘縮と足底筋腫症は、ゼルボラフで報告されています。 。 症例の大部分は軽度から中等度でしたが、デュピュイトランの拘縮の重度の無効化症例も持っています。 報告されている。.
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。投薬ガイド。).
医療提供者は、ZELBORAFの潜在的な利点とリスクについて患者に助言し、指示する必要があります。 患者は、ゼルボラフ療法を開始する前に薬ガイドを読む必要があります。. 患者に知らせます。 フォロー:。
- FDA承認試験による腫瘍検体におけるBRAF V600E変異の証拠が必要です。 ゼルボラフによる治療が適応とされる黒色腫の患者を特定する。.
- ゼルボラフは、新しい一次皮膚悪性腫瘍を発症するリスクを高めます。. 患者に助言する。 肌の変化がないか、すぐに医療提供者に連絡することの重要性。 .
- アナフィラキシーおよびその他の深刻な過敏反応は、治療中および再初期化時に発生する可能性があります。 ゼルボラフによる治療の。ゼルボラフの服用を中止し、求めるよう患者に助言する。 アナフィラキシーまたは過敏症の症状に対する即時の医療処置。.
- 重度の皮膚反応は、ゼルボラフを投与されている患者で発生する可能性があります。患者に中止するようにアドバイスします。 ゼルボラフを服用し、重度の皮膚反応について医療提供者に連絡する。.
- ゼルボラフはQT間隔を延長する可能性があり、心室性不整脈を引き起こす可能性があります。. 患者に助言する。 彼らの電解質と彼らの心臓の電気的活動の監視の重要性( ECG)ゼルボラ治療中。.
- 凝固障害または他の臓器を含む、機能性肝障害につながる肝障害。 機能不全は、ゼルボラフで発生する可能性があります。研究室の重要性を患者に助言する。 ゼルボラフ治療中の肝臓のモニタリングと医療提供者への連絡。 関連する症状。.
- ゼルボラは軽度から重度の光線過敏症を引き起こす可能性があります。. 日光への露出を避けるように患者にアドバイスし、着用してください。 保護服、および幅広いスペクトルのUVA / UVB日焼け止めとリップバーム(SPF≥30)を使用するとき。 日焼けから保護するために屋外で。.
- 眼科反応は、ゼルボラフで治療された患者で発生する可能性があります。患者に連絡するようにアドバイスします。 眼科症状の医療提供者。.
胚胎児毒性。
- 妊娠中の女性と女性に、胎児への潜在的なリスクの生殖の可能性を助言します。.
- 生殖能力の女性に、治療中に効果的な避妊を使用するようアドバイスする。 ゼルボラフと最終投与後2週間。.
- 女性患者に、既知または疑われる医療提供者にすぐに連絡するようにアドバイスします。 妊娠。.
授乳。
- ゼルボラフによる治療中および決勝後2週間は母乳を与えないように女性に助言します。 線量。.
- 放射線感作と想起は、放射線前、中、または前に放射線治療を受けた患者で発生する可能性があります。 ゼルボラフ治療後。. 患者に医療提供者に通知するようにアドバイスします。 放射線療法を受けた、または受ける予定のある。.
- 腎不全は、ゼルボラフで治療された患者で発生する可能性があります。重要性について患者に助言する。 ゼルボラフ治療前および治療中の血清クレアチニンのモニタリング。.
- デュピュイトラン拘縮の症状または症状については、医療提供者に連絡するよう患者に助言する。 足底筋腫。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
ベムラフェニブの発がん性を評価する正式な研究は行われていません。. ゼルボラフは、臨床試験における患者の皮膚 ⁇ 平上皮癌の発症を増加させました。.
ベムラフェニブは、テストされたときに遺伝的損傷を引き起こしませんでした。 in vitro。 アッセイ(細菌変異[AMES。 アッセイ]、ヒトリンパ球染色体異常)または。 in vivo。 ラット骨髄小核試験。.
受胎能への影響を評価するために、動物でベムラフェニブを使用した特定の研究は行われていません。 それにもかかわらず、男性と女性の生殖器官では組織病理学的所見は認められなかった。 450 mg / kg /日までの用量でのラットの反復投与毒性学研究(約0.6倍および1.6倍)。 男性と女性、それぞれAUCに基づくヒトへの曝露)および450 mg / kg /日までの用量での犬。 (男性と女性の両方で、AUCに基づく人間の臨床暴露の約0.3倍。 それぞれ)。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
その作用機序に基づいて、ZELBORAFは妊娠中に投与された場合、胎児に害を及ぼす可能性があります。 女性。. ZELBORAFの使用に関するデータはありません。 妊娠中の女性が薬物関連のリスクを決定します。しかし、ベムラフェニブの胎児への胎盤移植。 報告されています。. ベムラフェニブへの暴露は、動物で完全に十分なレベルでは達成できなかった。 妊婦におけるその潜在的な毒性に対処する。. 妊娠中の女性に胎児への潜在的な害を助言します。.
示された母集団の主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、 不明。. 米国の一般人口では、主要な先天性欠損症の推定バックグラウンドリスクおよび。 臨床的に認められた妊娠の流産は、それぞれ2-4%と15-20%です。.
データ。
動物データ。
ベムラフェニブは、250 mg / kg /日までの用量でラット胎児に発生毒性の証拠を示さなかった。 (AUCに基づいて1日2回960 mgでの臨床暴露の約1.3倍)またはウサギの胎児。 450 mg / kg /日までの用量(960 mgでの臨床暴露の約0.6倍、1日2回に基づく)。 AUC)。. 胎児の薬物レベルは母体レベルの3〜5%であり、ベムラフェニブが潜在的であることを示しています。 母親から発達中の胎児に伝染する。.
授乳。
母乳中のベムラフェニブの存在、その影響に関する情報はありません。 授乳中の乳児、または乳生産への影響。. aの深刻な副作用の可能性があるため。 悪性腫瘍、重度の皮膚反応、QT延長、肝毒性などの母乳で育てられた乳児。 光線過敏症、および眼科毒性は、女性にしないようにアドバイスします。 ゼルボラフによる治療中および最終投与後2週間の母乳育児。.
生殖能力の女性と男性。
避妊。
その作用機序に基づいて、ZELBORAFは妊娠中に投与された場合、胎児に害を及ぼす可能性があります。 女性。. 生殖能力の女性に効果的に使用するようアドバイスする。 ゼルボラフによる治療中および最終投与後2週間の避妊。.
小児用。
小児患者におけるゼルボラフの安全性と有効性は確立されていません。. ベムラフェニブ。 切除不能または転移性黒色腫の15〜17歳の青年患者6人を対象に研究されました。 BRAF V600変異。. ベムラフェニブ960 mgまでの用量では、最大耐量に達しませんでした。 1日2回。. 新しい安全信号は観察されませんでした。. これらの6人の青年におけるベムラフェニブの定常状態暴露。 患者は一般的に成人の患者と同様でした。.
老人用。
ゼルボラの臨床試験には、65歳以上の被験者の十分な数は含まれていませんでした。 若い被験者とは異なる反応をするかどうかを判断します。.
肝障害。
肝障害の影響を評価するための正式な臨床試験は行われていません。 ベムラフェニブの薬物動態。. 軽度および中等度の患者には用量調整は推奨されません。 母集団薬物動態分析に基づく肝障害。.
重度の肝機能障害のある患者では、ZELBORAFの適切な用量は確立されていません。.
腎障害。
腎障害の影響を評価するための正式な臨床試験は行われていません。 ベムラフェニブの薬物動態。. 軽度および中等度の患者には用量調整は推奨されません。 母集団薬物動態分析に基づく腎障害。. 。 重度の腎機能障害のある患者では、適切な用量のゼルボラフは確立されていません。.
副作用。
以下の副作用については、ラベルの他のセクションで詳しく説明します。
- 新しい一次悪性腫瘍。
- 過敏反応。
- 皮膚反応。
- QT延長。
- 肝毒性。
- 光線過敏症。
- 眼科反応。
- 放射線感作と放射線リコール。
- 腎不全。
- デュピュイトランの拘縮と足底筋腫症。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、副作用率が観察されます。 薬物の臨床試験は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできません。 臨床診療でより広い患者集団で観察された率を予測しないかもしれません。.
BRAF V600E変異を伴う切除不能または転移性黒色腫このセクションでは、有害薬物について説明します。 試験1と試験2の分析から特定された反応(ADR)。. トライアル1。 無作為化(1:1)切除不能または転移性黒色腫の675人の治療未経験患者。 ゼルボラフ960 mgを1日2回経口投与またはダカルバジン1000 mg / m。2 3週間ごとに静脈内。. トライアル2で。 転移性黒色腫の患者132人と少なくとも1回の全身療法の失敗で治療を受けました。 ゼルボラフ960 mgを1日2回経口投与。.
表1は、切除不能または転移性黒色腫患者の少なくとも10%で報告された副作用を示しています。 ゼルボラフで治療。あらゆるグレードの最も一般的な副作用(どちらの研究でも30%以上)。 ゼルボラフで治療された患者は、関節痛、発疹、脱毛症、疲労、光線過敏症反応、吐き気でした。 ⁇ 、皮膚乳頭腫。. 最も一般的な(≥5%)グレード3の副作用はcuSCCと発疹でした。. グレード4の有害反応の発生率は、両方の研究で4%以下でした。.
試験1での治験薬の永久中止をもたらす有害事象の発生率は、 ゼルボラフ群は7%、ダカルバジン群は4%。. 試験2では、有害事象の発生率。 ゼルボラフで治療された患者では、研究薬の永久中止に至った3%でした。. 。 試験での研究治療期間の中央値は、ゼルボラフで4.2か月、ダカルバジンで0.8か月でした。 トライアル2のZELBORAFの1か月と5.7か月。.
表1:切除不能または転移性黒色腫患者の10%以上で報告された副作用。
ゼルボラフ*で扱った。
ADR。 | 試験1:治療ナイーブ患者。 | 試験2:失敗した患者。 少なくとも1つの以前の全身療法。 | ||||
ゼルボラフ。 n = 336。 |
ダカルバジン。 n = 287。 |
ゼルボラフ。 n = 132。 |
||||
すべてのグレード。 (%)。 |
グレード3。a (%)。 |
すべてのグレード。 (%)。 |
グレード3。 (%)。 |
すべてのグレード。 (%)。 |
グレード3。a (%)。 |
|
皮膚および皮下組織。 障害。 | ||||||
発疹。 | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
光線過敏症反応。 | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
脱毛症。 | 45 | <1。 | 2 | 0 | 36 | 0 |
⁇ 。 | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
角質増殖症。 | 24 | 1 | <1。 | 0 | 28 | 0 |
発疹黄斑丘疹。 | 9 | 2 | <1。 | 0 | 21 | 6 |
活動性角化症。 | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
乾燥肌。 | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
発疹丘疹。 | 5 | <1。 | 0 | 0 | 13 | 0 |
エリテマ。 | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
筋骨格と。 結合組織障害。 | ||||||
関節痛。 | 53 | 4 | 3 | <1。 | 67 | 8 |
筋肉痛。 | 13 | <1。 | 1 | 0 | 24 | <1。 |
四肢の痛み。 | 18 | <1。 | 6 | 2 | 9 | 0 |
筋骨格痛。 | 8 | 0 | 4 | <1。 | 11 | 0 |
腰痛。 | 8 | <1。 | 5 | <1。 | 11 | <1。 |
一般的な障害と。 管理サイトの条件。 | ||||||
疲労。 | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
末 ⁇ 浮腫。 | 17 | <1。 | 5 | 0 | 23 | 0 |
発熱。 | 19 | <1。 | 9 | <1。 | 17 | 2 |
無力症。 | 11 | <1。 | 9 | <1。 | 2 | 0 |
胃腸障害。 | ||||||
吐き気。 | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
下 ⁇ 。 | 28 | <1。 | 13 | <1。 | 29 | <1。 |
⁇ 吐。 | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
便秘。 | 12 | <1。 | 24 | 0 | 16 | 0 |
神経系障害。 | ||||||
頭痛。 | 23 | <1。 | 10 | 0 | 27 | 0 |
味覚異常。 | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
良性、悪性新生物。 不特定( ⁇ 胞を含む) とポリープ)。 | ||||||
皮膚乳頭腫。 | 21 | <1。 | 0 | 0 | 30 | 0 |
皮膚SCC。†# | 24 | 22 | <1。 | <1。 | 24 | 24 |
脂漏性角化症。 | 10 | <1。 | 1 | 0 | 14 | 0 |
調査。 | ||||||
ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ。 増加した。 | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
代謝と栄養。 障害。 | ||||||
食欲減退。 | 18 | 0 | 8 | <1。 | 21 | 0 |
呼吸器、胸部および。 縦隔障害。 | ||||||
咳。 | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
けが、中毒、そして。 手続き上の複雑さ。 | ||||||
日焼け。 | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* MedDRAを使用して報告され、NCI-CTC-AE v 4.0(NCI共通毒性基準)を使用して等級付けされた、副作用。
毒性の評価。. a ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼに限定されたグレード4の副作用が増加しました(試験1で1%未満、試験2で4%)。. † 皮膚の ⁇ 平上皮がんと角膜 ⁇ 腫の両方が含まれます。. #皮膚 ⁇ 平上皮がんの症例は、プロトコルごとにグレード3として報告する必要がありました。. |
切除不能または転移性黒色腫患者の10%未満で報告された臨床的に関連する副作用。 フェーズ2およびフェーズ3の研究でZELBORAFで治療されたものは次のとおりです。
皮膚。 と。 皮下組織障害:。 手のひら足底紅斑感覚症候群、角化症ピラリス、 ⁇ 炎、結節性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症。
筋骨格系および結合組織障害:。 関節炎、デュピュイトランの拘縮。
神経系障害:。 末 ⁇ 神経障害、VII。th 神経麻痺。
良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む):。 基底細胞癌、。 中 ⁇ 頭 ⁇ 平上皮がん。
感染症と寄生虫症:。 毛包炎。
眼疾患:。 網膜静脈閉塞。
血管障害:。 血管炎。
心臓障害:。 心房細動。
表2は、試験1で肝検査異常の悪化の発生率を要約したものです。 ベースラインからグレード3または4への移行を経験した患者の割合。.
表2:試験1 *のベースラインからグレード3/4の肝臓検査異常への変更。
パラメータ。 | ベースラインからグレード3/4に変更します。 | |
ゼルボラフ(%)。 | ダカルバジン(%)。 | |
GGT。 | 11.5。 | 8.6。 |
AST。 | 0.9。 | 0.4。 |
ALT。 | 2.8。 | 1.9。 |
アルカリホスファターゼ。 | 2.9。 | 0.4。 |
ビリルビン。 | 1.9。 | 0 |
* ALT、アルカリホスファターゼ、ビリルビンの場合、どちらの治療群でもグレード4に変更された患者はいませんでした。. |
エルドハイムチェスター病(ECD)。
このセクションでは、トライアル4の分析から特定された副作用について説明します。. に。 試験4、BRAF V600変異陽性ECDの22人の患者は、ZELBORAF 960 mgを1日2回投与されました。.
この研究におけるECD患者の治療期間の中央値は14.2か月でした。. 表3は不利です。 ゼルボラフで治療されたBRAF V600変異陽性ECD患者の少なくとも20%で報告された反応
試験4では、BRAF V600変異陽性患者で最も一般的に報告された副作用(> 50%)。 ゼルボラフで治療されたECDは、関節痛、発疹黄斑丘疹、脱毛症、疲労でした。 心電図QT間隔が延長され、皮膚乳頭腫。. 最も一般的な(≥10%)グレード≥3。 副作用は、皮膚の ⁇ 平上皮がん、高血圧、発疹黄斑丘疹、およびでした。 関節痛。.
研究用薬の永久中止をもたらす副作用の発生率は32%でした。.
表3:ZELBORAF *で治療されたECD患者の20%以上で報告された副作用。
試験4:ECD患者。 | ||
n = 22。 | ||
ボディシステム。
副作用。 |
すべてのグレード(%)。 | グレード3-4(%)。 |
皮膚および皮下組織障害。 | ||
発疹黄斑丘疹。 | 59 | 18 |
脱毛症。 | 55 | - |
角質増殖症。 | 50 | 5 |
乾燥肌。 | 45 | - |
光線過敏症反応。 | 41 | - |
手のひら足底紅斑感覚症候群。 | 41 | - |
⁇ 。 | 36 | - |
活動性角化症。 | 32 | 5 |
ケラトーシスピラリス。 | 32 | - |
発疹丘疹。 | 23 | - |
筋骨格および結合組織。 障害。 | ||
関節痛。 | 82 | 14 |
一般的な障害と投与部位。 条件。 | ||
疲労。 | 55 | 5 |
胃腸障害。 | ||
下 ⁇ 。 | 50 | - |
吐き気。 | 32 | - |
⁇ 吐。 | 23 | - |
神経系障害。 | ||
末 ⁇ 感覚神経障害。 | 36 | - |
新生物は良性、悪性、そして。 不特定(含む. ⁇ 胞とポリープ)。 | ||
皮膚乳頭腫。 | 55 | - |
脂漏性角化症。 | 41 | - |
皮膚のSCC#。 | 36 | 36 |
メラノサイト神経。 | 23 | - |
心臓障害。 | ||
心電図QT間隔が延長されました。 | 55 | 5 |
呼吸器、胸部および縦隔。 障害。 | ||
咳。 | 36 | - |
血管障害。 | ||
高血圧。 | 36 | 23 |
けが、中毒、手続き。 合併症。 | ||
日焼け。 | 23 | - |
*有害性の評価のためにNCI-CTCAE v 4.0(NCI共通毒性基準)を使用して等級付けされた有害薬物反応。. #皮膚 ⁇ 平上皮がんの症例は、プロトコルごとにグレード3として報告する必要がありました。. |
試験4でZELBORAFで治療されたECD患者の20%未満で報告された臨床的に関連する副作用。 含む:。
良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む):。 ケラトアカントーマ。
筋骨格系および結合組織障害:。 デュピュイトランの契約。
表4は、試験4で肝検査異常の悪化の発生率を要約したものです。 ベースラインからグレード3または4への移行を経験したECD患者の割合。.
表4:試験4のベースラインからグレード3の肝臓検査異常への変更。
ベースラインからグレード3に変更します。 | |
パラメータ。 | ベムラフェニブ(%)。 |
AST。 | 0 |
ALT。 | 9.1。 |
アルカリホスファターゼ。 | 4.5。 |
ビリルビン。 | 0 |
市販後の経験。
ZELBORAFの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されました。なぜなら。 これらの反応は、不確実なサイズの集団から自発的に報告されますが、常に可能であるとは限りません。 それらの頻度を確実に推定するか、薬物曝露との因果関係を確立します。.
良性、悪性、詳細不明の新生物(含む. ⁇ 胞とポリープ):。 既存の慢性の進行。 NRAS変異を伴う骨髄細胞白血病。.
皮膚および皮下組織障害:。 好酸球増加症と全身症状を伴う薬物反応(DRESS。 症候群)。.
血液およびリンパ系障害:。 好中球減少症。
けが、中毒、手続き上の合併症:。 放射線感作と想起。.
胃腸障害:。 ⁇ 炎。
腎および尿路障害:。 急性間質性腎炎、急性尿細管壊死。.
筋骨格系および結合組織障害:。 デュピュイトランの拘縮と足底筋腫症。 .
薬物相互作用。
強力なCYP3A4阻害剤または誘導体のベムラフェニブへの影響。
強力なCYP3A4阻害剤。
ベムラフェニブはCYP3A4の基質です。したがって、強力なCYP3A4阻害剤の同時投与は可能です。 ベムラフェニブの血漿中濃度を増加させ、毒性の増加につながる可能性があります。. の同時投与を避けてください。 強力なCYP3A4阻害剤を含むゼルボラフ(例:.、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、サキナビル、。 リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ボリコナゾール)、可能であればこれらの薬を代替薬に置き換えます。 .
強力なCYP3A4インデューサー。
強力なCYP3A4インデューサーであるリファンピンとゼルボラフの同時投与により、ベムラフェニブ血漿が減少しました。 濃度があり、有効性が低下する可能性があります。. ゼルボラフと強者の同時投与は避けてください。 CYP3A4インデューサー(例:.、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン)、そしてこれらの薬を代替薬に置き換えます。 可能な場合。. 強力なCYP3A4インデューサーの同時投与が避けられない場合は、用量を増やします。 許容範囲として240 mg(1錠)のゼルボラフ。.
CYP1A2基質に対するベムラフェニブの効果。
敏感なCYP1A2基質であるチザニジンとゼルボラフの同時投与により、チザニジンが増加しました。 全身曝露は4.7倍。. 狭い薬物とゼルボラフの併用は避けてください。 主にCYP1A2によって代謝される治療ウィンドウ。. もし。 同時投与は避けられず、毒性を注意深く監視し、減量を検討します。 付随するCYP1A2基質。.
同時イピリムマブ。
トランスアミナーゼとビリルビンの増加は、同時投与された患者の大多数で発生しました。 ipilimumabとZELBORAF .
P-gp基質に対するベムラフェニブの効果。
敏感なP糖タンパク質(P-gp)基質であるジゴキシンとZELBORAFの同時投与が増加しました。 ジゴキシンの全身曝露は1.8倍。. 狭いと知られているP-gp基板の同時使用は避けてください。 治療指数。. これらの薬の使用が避けられない場合は、P-gp基質の減量を検討してください。 狭い治療指数で。.
リスクの概要。
その作用機序に基づいて、ZELBORAFは妊娠中に投与された場合、胎児に害を及ぼす可能性があります。 女性。. ZELBORAFの使用に関するデータはありません。 妊娠中の女性が薬物関連のリスクを決定します。しかし、ベムラフェニブの胎児への胎盤移植。 報告されています。. ベムラフェニブへの暴露は、動物で完全に十分なレベルでは達成できなかった。 妊婦におけるその潜在的な毒性に対処する。. 妊娠中の女性に胎児への潜在的な害を助言します。.
示された母集団の主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、 不明。. 米国の一般人口では、主要な先天性欠損症の推定バックグラウンドリスクおよび。 臨床的に認められた妊娠の流産は、それぞれ2-4%と15-20%です。.
データ。
動物データ。
ベムラフェニブは、250 mg / kg /日までの用量でラット胎児に発生毒性の証拠を示さなかった。 (AUCに基づいて1日2回960 mgでの臨床暴露の約1.3倍)またはウサギの胎児。 450 mg / kg /日までの用量(960 mgでの臨床暴露の約0.6倍、1日2回に基づく)。 AUC)。. 胎児の薬物レベルは母体レベルの3〜5%であり、ベムラフェニブが潜在的であることを示しています。 母親から発達中の胎児に伝染する。.
以下の副作用については、ラベルの他のセクションで詳しく説明します。
- 新しい一次悪性腫瘍。
- 過敏反応。
- 皮膚反応。
- QT延長。
- 肝毒性。
- 光線過敏症。
- 眼科反応。
- 放射線感作と放射線リコール。
- 腎不全。
- デュピュイトランの拘縮と足底筋腫症。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、副作用率が観察されます。 薬物の臨床試験は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできません。 臨床診療でより広い患者集団で観察された率を予測しないかもしれません。.
BRAF V600E変異を伴う切除不能または転移性黒色腫このセクションでは、有害薬物について説明します。 試験1と試験2の分析から特定された反応(ADR)。. トライアル1。 無作為化(1:1)切除不能または転移性黒色腫の675人の治療未経験患者。 ゼルボラフ960 mgを1日2回経口投与またはダカルバジン1000 mg / m。2 3週間ごとに静脈内。. トライアル2で。 転移性黒色腫の患者132人と少なくとも1回の全身療法の失敗で治療を受けました。 ゼルボラフ960 mgを1日2回経口投与。.
表1は、切除不能または転移性黒色腫患者の少なくとも10%で報告された副作用を示しています。 ゼルボラフで治療。あらゆるグレードの最も一般的な副作用(どちらの研究でも30%以上)。 ゼルボラフで治療された患者は、関節痛、発疹、脱毛症、疲労、光線過敏症反応、吐き気でした。 ⁇ 、皮膚乳頭腫。. 最も一般的な(≥5%)グレード3の副作用はcuSCCと発疹でした。. グレード4の有害反応の発生率は、両方の研究で4%以下でした。.
試験1での治験薬の永久中止をもたらす有害事象の発生率は、 ゼルボラフ群は7%、ダカルバジン群は4%。. 試験2では、有害事象の発生率。 ゼルボラフで治療された患者では、研究薬の永久中止に至った3%でした。. 。 試験での研究治療期間の中央値は、ゼルボラフで4.2か月、ダカルバジンで0.8か月でした。 トライアル2のZELBORAFの1か月と5.7か月。.
表1:切除不能または転移性黒色腫患者の10%以上で報告された副作用。
ゼルボラフ*で扱った。
ADR。 | 試験1:治療ナイーブ患者。 | 試験2:失敗した患者。 少なくとも1つの以前の全身療法。 | ||||
ゼルボラフ。 n = 336。 |
ダカルバジン。 n = 287。 |
ゼルボラフ。 n = 132。 |
||||
すべてのグレード。 (%)。 |
グレード3。a (%)。 |
すべてのグレード。 (%)。 |
グレード3。 (%)。 |
すべてのグレード。 (%)。 |
グレード3。a (%)。 |
|
皮膚および皮下組織。 障害。 | ||||||
発疹。 | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
光線過敏症反応。 | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
脱毛症。 | 45 | <1。 | 2 | 0 | 36 | 0 |
⁇ 。 | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
角質増殖症。 | 24 | 1 | <1。 | 0 | 28 | 0 |
発疹黄斑丘疹。 | 9 | 2 | <1。 | 0 | 21 | 6 |
活動性角化症。 | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
乾燥肌。 | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
発疹丘疹。 | 5 | <1。 | 0 | 0 | 13 | 0 |
エリテマ。 | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
筋骨格と。 結合組織障害。 | ||||||
関節痛。 | 53 | 4 | 3 | <1。 | 67 | 8 |
筋肉痛。 | 13 | <1。 | 1 | 0 | 24 | <1。 |
四肢の痛み。 | 18 | <1。 | 6 | 2 | 9 | 0 |
筋骨格痛。 | 8 | 0 | 4 | <1。 | 11 | 0 |
腰痛。 | 8 | <1。 | 5 | <1。 | 11 | <1。 |
一般的な障害と。 管理サイトの条件。 | ||||||
疲労。 | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
末 ⁇ 浮腫。 | 17 | <1。 | 5 | 0 | 23 | 0 |
発熱。 | 19 | <1。 | 9 | <1。 | 17 | 2 |
無力症。 | 11 | <1。 | 9 | <1。 | 2 | 0 |
胃腸障害。 | ||||||
吐き気。 | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
下 ⁇ 。 | 28 | <1。 | 13 | <1。 | 29 | <1。 |
⁇ 吐。 | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
便秘。 | 12 | <1。 | 24 | 0 | 16 | 0 |
神経系障害。 | ||||||
頭痛。 | 23 | <1。 | 10 | 0 | 27 | 0 |
味覚異常。 | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
良性、悪性新生物。 不特定( ⁇ 胞を含む) とポリープ)。 | ||||||
皮膚乳頭腫。 | 21 | <1。 | 0 | 0 | 30 | 0 |
皮膚SCC。†# | 24 | 22 | <1。 | <1。 | 24 | 24 |
脂漏性角化症。 | 10 | <1。 | 1 | 0 | 14 | 0 |
調査。 | ||||||
ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ。 増加した。 | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
代謝と栄養。 障害。 | ||||||
食欲減退。 | 18 | 0 | 8 | <1。 | 21 | 0 |
呼吸器、胸部および。 縦隔障害。 | ||||||
咳。 | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
けが、中毒、そして。 手続き上の複雑さ。 | ||||||
日焼け。 | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* MedDRAを使用して報告され、NCI-CTC-AE v 4.0(NCI共通毒性基準)を使用して等級付けされた、副作用。
毒性の評価。. a ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼに限定されたグレード4の副作用が増加しました(試験1で1%未満、試験2で4%)。. † 皮膚の ⁇ 平上皮がんと角膜 ⁇ 腫の両方が含まれます。. #皮膚 ⁇ 平上皮がんの症例は、プロトコルごとにグレード3として報告する必要がありました。. |
切除不能または転移性黒色腫患者の10%未満で報告された臨床的に関連する副作用。 フェーズ2およびフェーズ3の研究でZELBORAFで治療されたものは次のとおりです。
皮膚。 と。 皮下組織障害:。 手のひら足底紅斑感覚症候群、角化症ピラリス、 ⁇ 炎、結節性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症。
筋骨格系および結合組織障害:。 関節炎、デュピュイトランの拘縮。
神経系障害:。 末 ⁇ 神経障害、VII。th 神経麻痺。
良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む):。 基底細胞癌、。 中 ⁇ 頭 ⁇ 平上皮がん。
感染症と寄生虫症:。 毛包炎。
眼疾患:。 網膜静脈閉塞。
血管障害:。 血管炎。
心臓障害:。 心房細動。
表2は、試験1で肝検査異常の悪化の発生率を要約したものです。 ベースラインからグレード3または4への移行を経験した患者の割合。.
表2:試験1 *のベースラインからグレード3/4の肝臓検査異常への変更。
パラメータ。 | ベースラインからグレード3/4に変更します。 | |
ゼルボラフ(%)。 | ダカルバジン(%)。 | |
GGT。 | 11.5。 | 8.6。 |
AST。 | 0.9。 | 0.4。 |
ALT。 | 2.8。 | 1.9。 |
アルカリホスファターゼ。 | 2.9。 | 0.4。 |
ビリルビン。 | 1.9。 | 0 |
* ALT、アルカリホスファターゼ、ビリルビンの場合、どちらの治療群でもグレード4に変更された患者はいませんでした。. |
エルドハイムチェスター病(ECD)。
このセクションでは、トライアル4の分析から特定された副作用について説明します。. に。 試験4、BRAF V600変異陽性ECDの22人の患者は、ZELBORAF 960 mgを1日2回投与されました。.
この研究におけるECD患者の治療期間の中央値は14.2か月でした。. 表3は不利です。 ゼルボラフで治療されたBRAF V600変異陽性ECD患者の少なくとも20%で報告された反応
試験4では、BRAF V600変異陽性患者で最も一般的に報告された副作用(> 50%)。 ゼルボラフで治療されたECDは、関節痛、発疹黄斑丘疹、脱毛症、疲労でした。 心電図QT間隔が延長され、皮膚乳頭腫。. 最も一般的な(≥10%)グレード≥3。 副作用は、皮膚の ⁇ 平上皮がん、高血圧、発疹黄斑丘疹、およびでした。 関節痛。.
研究用薬の永久中止をもたらす副作用の発生率は32%でした。.
表3:ZELBORAF *で治療されたECD患者の20%以上で報告された副作用。
試験4:ECD患者。 | ||
n = 22。 | ||
ボディシステム。
副作用。 |
すべてのグレード(%)。 | グレード3-4(%)。 |
皮膚および皮下組織障害。 | ||
発疹黄斑丘疹。 | 59 | 18 |
脱毛症。 | 55 | - |
角質増殖症。 | 50 | 5 |
乾燥肌。 | 45 | - |
光線過敏症反応。 | 41 | - |
手のひら足底紅斑感覚症候群。 | 41 | - |
⁇ 。 | 36 | - |
活動性角化症。 | 32 | 5 |
ケラトーシスピラリス。 | 32 | - |
発疹丘疹。 | 23 | - |
筋骨格および結合組織。 障害。 | ||
関節痛。 | 82 | 14 |
一般的な障害と投与部位。 条件。 | ||
疲労。 | 55 | 5 |
胃腸障害。 | ||
下 ⁇ 。 | 50 | - |
吐き気。 | 32 | - |
⁇ 吐。 | 23 | - |
神経系障害。 | ||
末 ⁇ 感覚神経障害。 | 36 | - |
新生物は良性、悪性、そして。 不特定(含む. ⁇ 胞とポリープ)。 | ||
皮膚乳頭腫。 | 55 | - |
脂漏性角化症。 | 41 | - |
皮膚のSCC#。 | 36 | 36 |
メラノサイト神経。 | 23 | - |
心臓障害。 | ||
心電図QT間隔が延長されました。 | 55 | 5 |
呼吸器、胸部および縦隔。 障害。 | ||
咳。 | 36 | - |
血管障害。 | ||
高血圧。 | 36 | 23 |
けが、中毒、手続き。 合併症。 | ||
日焼け。 | 23 | - |
*有害性の評価のためにNCI-CTCAE v 4.0(NCI共通毒性基準)を使用して等級付けされた有害薬物反応。. #皮膚 ⁇ 平上皮がんの症例は、プロトコルごとにグレード3として報告する必要がありました。. |
試験4でZELBORAFで治療されたECD患者の20%未満で報告された臨床的に関連する副作用。 含む:。
良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む):。 ケラトアカントーマ。
筋骨格系および結合組織障害:。 デュピュイトランの契約。
表4は、試験4で肝検査異常の悪化の発生率を要約したものです。 ベースラインからグレード3または4への移行を経験したECD患者の割合。.
表4:試験4のベースラインからグレード3の肝臓検査異常への変更。
ベースラインからグレード3に変更します。 | |
パラメータ。 | ベムラフェニブ(%)。 |
AST。 | 0 |
ALT。 | 9.1。 |
アルカリホスファターゼ。 | 4.5。 |
ビリルビン。 | 0 |
市販後の経験。
ZELBORAFの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されました。なぜなら。 これらの反応は、不確実なサイズの集団から自発的に報告されますが、常に可能であるとは限りません。 それらの頻度を確実に推定するか、薬物曝露との因果関係を確立します。.
良性、悪性、詳細不明の新生物(含む. ⁇ 胞とポリープ):。 既存の慢性の進行。 NRAS変異を伴う骨髄細胞白血病。.
皮膚および皮下組織障害:。 好酸球増加症と全身症状を伴う薬物反応(DRESS。 症候群)。.
血液およびリンパ系障害:。 好中球減少症。
けが、中毒、手続き上の合併症:。 放射線感作と想起。.
胃腸障害:。 ⁇ 炎。
腎および尿路障害:。 急性間質性腎炎、急性尿細管壊死。.
筋骨格系および結合組織障害:。 デュピュイトランの拘縮と足底筋腫症。 .
ゼルボラの過剰摂取に関する情報はありません。
心臓電気生理学。
BRAF V600E変異陽性患者132人を対象とした多施設オープンラベルの単群試験。 転移性黒色腫、ベムラフェニブ960 mgを1日2回経口投与された患者は、大きな経験はありませんでした。 平均QTc間隔の変化(つまり、.、> 20ミリ秒)ベースラインから。. ベムラフェニブは濃度依存性に関連しています。 QTc間隔延長。. 治療の最初の月のベースラインからの最大の平均変化。 15日目の投与後2時間に発生し、12.8ミリ秒増加しました(両面90%の上限)。 14.9ミリ秒の信頼区間)。. 治療の最初の6か月で、観察された最大の平均変化。 ベースラインは、投与前の時点で発生しました。15.1ミリ秒の増加です(両面90%の上限)。 17.7ミリ秒の信頼区間)。.
ベムラフェニブの薬物動態は、BRAF変異陽性転移性患者で決定されました。 1日2回960 mgを15日間投与した後の黒色腫。. 。 母集団薬物動態分析では、458人の患者のデータがプールされました。. 定常状態では、ベムラフェニブの展示。 240 mg〜960 mgの用量範囲内の線形薬物動態。.
吸収。
ベムラフェニブのバイオアベイラビリティは決定されていません。. Tmaxの中央値は約3時間でした。 複数回投与後。.
平均(±SD)CmaxとAUC0-12は、それぞれ62±17μg/ mLと601±170μg* h / mLでした。. 中央値。 1日2回のレジメンの母集団薬物動態分析からの累積比推定は7.4です。 定常状態は約15〜22日で達成されます。.
臨床試験では、ベムラフェニブは食物に関係なく投与されました。. 食物効果研究があります。 高脂肪食とともに投与されたベムラフェニブの単回投与がAUCを増加させたことを示した。 比較すると、約5倍、Cmaxが2.5倍に増加し、Tmaxが約4時間遅れました。 絶食状態へ。.
QTc延長は、ベムラフェニブが関連しているため、曝露の増加とともに発生する可能性があります。 濃度依存性QTc間隔延長。.
分布。
ベムラフェニブは、ヒトアルブミンとα-1酸糖タンパク質血漿タンパク質に高度に結合しています(> 99%)。. 分布の人口見かけの量は106 Lと推定されています(患者間の変動は66%)。.
代謝。
960 mgの経口投与後。 14C-ベムラフェニブ、平均データはベムラフェニブとそのことを示した。 代謝産物は、48時間にわたって血漿中の成分のそれぞれ95%と5%を占めていました。.
除去。
960 mgの経口投与後。 14C-ベムラフェニブ、放射性線量の約94%。 ⁇ 便で回収され、約1%が尿中に回収されました。. 人口の明らかなクリアランス。 31 L /日と推定されます(患者間の変動は32%)。. 消失半減期の中央値。 ベムラフェニブの場合は57時間です(5番目と95番目のパーセンタイルの範囲は30〜120時間です)。.