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Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:13.06.2022
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リウマチ性関節炎。
- ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXR(トファシチニブ)は、メトトレキサートに対する反応が不十分または不耐性を示した中等度から重度の活動性関節リウマチの成人患者の治療に適応されます。. 単剤療法として、またはメトトレキサートまたは他の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)と組み合わせて使用 できます。.
- 使用の制限:生物学的DMARDまたはアザチオプリンやシクロスポリンなどの強力な免疫抑制剤と組み合わせて ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRを使用することはお勧めしません。.
乾 ⁇ 性関節炎。
- ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXR(トファシチニブ)は、メトトレキサートまたは他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)に対する反応が不十分または不耐性を示した活動性乾 ⁇ 性関節炎の成人患者の治療に適応されます。.
- 使用の制限:生物学的DMARDまたはアザチオプリンやシクロスポリンなどの強力な免疫抑制剤と組み合わせて ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRを使用することはお勧めしません。.
リウマチ性関節炎。
- XELJANZ / XELJANZ XR(トファシチニブ)は、メトトレキサートに対する反応が不十分または不耐性を示した中等度から重度の活動性関節リウマチの成人患者の治療に適応されます。. 単剤療法として、またはメトトレキサートまたは他の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)と組み合わせて使用 できます。.
- 使用の制限:XELJANZ / XELJANZ XRを生物学的DMARDと組み合わせて、またはアザチオプリンやシクロスポリンなどの強力な免疫抑制剤と組み合わせて使用 することはお勧めしません。.
乾 ⁇ 性関節炎。
- XELJANZ / XELJANZ XR(トファシチニブ)は、メトトレキサートまたは他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)に対する反応が不十分または不耐性を示した活動性乾 ⁇ 性関節炎の成人患者の治療に適応されます。.
- 使用の制限:XELJANZ / XELJANZ XRを生物学的DMARDと組み合わせて、またはアザチオプリンやシクロスポリンなどの強力な免疫抑制剤と組み合わせて使用 することはお勧めしません。.
- ⁇ квин ⁇ сの推奨用量は1日2回5 mgであり、 ⁇ квин ⁇ сXRの推奨用量は1日1回11 mgです。.
- ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRは、食事の有無にかかわらず経口投与されます。.
- 飲み込む ⁇ квин ⁇ сXRタブレット全体と無傷。. 押しつぶしたり、分割したり、噛んだりしないでください。.
⁇ квин ⁇ сタブレットから ⁇ квин ⁇ сXRタブレットへの切り替え。
⁇ квин ⁇ с5 mgを1日2回投与した患者は、 ⁇ квин ⁇ с5 mgの最終投与の翌日に、1日1回 ⁇ квин ⁇ сXR 11 mgに切り替えることができます。.
リウマチ性関節炎の投与量。
- ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRは、単剤療法として、またはメトトレキサートまたは他の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)と組み合わせて使用 できます。. ⁇ квин ⁇ сの推奨用量は1日2回5 mgであり、 ⁇ квин ⁇ сXRの推奨用量は1日1回11 mgです。.
乾 ⁇ 性関節炎の投与量。
⁇ квин ⁇ сの推奨用量は1日2回5 mgで、非生物学的DMARDと組み合わせて使用 されます。.
⁇ квин ⁇ сXRの推奨用量は、非生物学的DMARDと組み合わせて1日1回11 mgです。.
単剤療法としての ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの有効性は、乾 ⁇ 性関節炎では研究されていません。.
深刻な感染症と細胞減少による投与量の変更(以下の表1、2、および3を参照)。
- ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRは、絶対リンパ球数が500細胞/ mm未満の患者では開始しないことをお勧めします。3、絶対好中球数(ANC)が1000細胞/ mm未満。3 またはヘモグロビンレベルが9 g / dL未満の人。
- リンパ球減少症、好中球減少症、貧血の管理には、用量の中断が推奨されます。.
- 感染が制御されるまで患者が深刻な感染症を発症した場合は、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの使用を避けてください。.
薬物相互作用による投与量の変更。
- 投与中の患者:。
- チトクロームP450 3A4(CYP3A4)の強力な阻害剤(例:.、ケトコナゾール)、または。
- CYP3A4の中程度の阻害とCYP2C19の強力な阻害の両方をもたらす1つ以上の併用薬(例:.、フルコナゾール)、。
推奨用量は1日1回 ⁇ квин ⁇ с5 mgです。.
- CYP3A4の強力な誘導剤の同時投与(例:.、rifampin) ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRを使用すると、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRに対する臨床反応が失われたり、低下したりする可能性があります。
- CYP3A4の強力な誘導剤と ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの同時投与は推奨されません。.
腎障害または肝障害のある患者の投与量の変更。
- 患者:。
- 中等度または重度の腎不全、または。
- 中等度の肝機能障害。
推奨用量は1日1回 ⁇ квин ⁇ с5 mgです。.
- 重度の肝機能障害のある患者での ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの使用は推奨されません。.
表1:リンパ球減少症の用量調整。
低リンパ球数。 | |
ラボ値(セル/ mm。3) | 推奨事項。 |
リンパ球数は500以上です。 | 用量を維持します。 |
リンパ球数は500未満です。 (繰り返しテストにより確認)。 | ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRを中止します。 |
表2:好中球減少症の用量調整。
低ANC。 | |
ラボ値(セル/ mm。3) | 推奨事項。 |
ANCが1000より大きい。 | 用量を維持します。 |
ANC 500-1000。 | この範囲の持続的な減少については、ANCが1000を超えるまで投与を中断します。
|
ANCが500未満。 (繰り返しテストにより確認)。 | ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRを中止します。 |
表3:貧血の用量調整。
低ヘモグロビン値。 | |
ラボ値。 (g / dL)。 | 推奨事項。 |
2 g / dL未満または9.0 g / dL以上の減少。 | 用量を維持します。 |
2 g / dLを超える減少または8.0 g / dL未満。 (繰り返しテストにより確認)。 | ヘモグロビン値が正常化するまで、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの投与を中断します。 |
- XELJANZの推奨用量は1日2回5 mgであり、XELJANZ XRの推奨用量は1日1回11 mgです。.
- XELJANZ / XELJANZ XRは、食事の有無にかかわらず経口投与されます。.
- XELJANZ XRタブレットを丸ごと無傷で飲み込みます。. 押しつぶしたり、分割したり、噛んだりしないでください。.
XELJANZタブレットからXELJANZ XRタブレットへの切り替え。
XELJANZ 5 mgを1日2回投与した患者は、XELJANZ 5 mgの最終投与の翌日に1日1回XELJANZ XR 11 mgに切り替えることができます。.
リウマチ性関節炎の投与量。
- XELJANZ / XELJANZ XRは、単剤療法として、またはメトトレキサートまたは他の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)と組み合わせて使用 できます。. XELJANZの推奨用量は1日2回5 mgであり、XELJANZ XRの推奨用量は1日1回11 mgです。.
乾 ⁇ 性関節炎の投与量。
XELJANZの推奨用量は1日2回5 mgで、非生物学的DMARDと組み合わせて使用 されます。.
XELJANZ XRの推奨用量は、非生物学的DMARDと組み合わせて1日1回11 mgです。.
単剤療法としてのXELJANZ / XELJANZ XRの有効性は乾 ⁇ 性関節炎では研究されていません。.
深刻な感染症と細胞減少による投与量の変更(以下の表1、2、および3を参照)。
- XELJANZ / XELJANZ XRは、絶対リンパ球数が500細胞/ mm未満の患者では開始しないことをお勧めします。3、絶対好中球数(ANC)が1000細胞/ mm未満。3 またはヘモグロビンレベルが9 g / dL未満の人。
- リンパ球減少症、好中球減少症、貧血の管理には、用量の中断が推奨されます。.
- 感染が制御されるまで患者が深刻な感染症を発症した場合は、XELJANZ / XELJANZ XRの使用を避けてください。.
薬物相互作用による投与量の変更。
- 投与中の患者:。
- チトクロームP450 3A4(CYP3A4)の強力な阻害剤(例:.、ケトコナゾール)、または。
- CYP3A4の中程度の阻害とCYP2C19の強力な阻害の両方をもたらす1つ以上の併用薬(例:.、フルコナゾール)、。
推奨用量は1日1回XELJANZ 5 mgです。.
- CYP3A4の強力な誘導剤の同時投与(例:.、リファンピン)XELJANZ / XELJANZ XRを使用すると、XELJANZ / XELJANZ XRに対する臨床反応が失われるか、低下する可能性があります。
- CYP3A4の強力な誘導剤とXELJANZ / XELJANZ XRの同時投与は推奨されません。.
腎障害または肝障害のある患者の投与量の変更。
- 患者:。
- 中等度または重度の腎不全、または。
- 中等度の肝機能障害。
推奨用量は1日1回XELJANZ 5 mgです。.
- 重度の肝機能障害のある患者でのXELJANZ / XELJANZ XRの使用は推奨されません。.
表1:リンパ球減少症の用量調整。
低リンパ球数。 | |
ラボ値(セル/ mm。3) | 推奨事項。 |
リンパ球数は500以上です。 | 用量を維持します。 |
リンパ球数は500未満です。 (繰り返しテストにより確認)。 | XELJANZ / XELJANZ XRを中止します。 |
表2:好中球減少症の用量調整。
低ANC。 | |
ラボ値(セル/ mm。3) | 推奨事項。 |
ANCが1000より大きい。 | 用量を維持します。 |
ANC 500-1000。 | この範囲の持続的な減少については、ANCが1000を超えるまで投与を中断します。
|
ANCが500未満。 (繰り返しテストにより確認)。 | XELJANZ / XELJANZ XRを中止します。 |
表3:貧血の用量調整。
低ヘモグロビン値。 | |
ラボ値。 (g / dL)。 | 推奨事項。 |
2 g / dL未満または9.0 g / dL以上の減少。 | 用量を維持します。 |
2 g / dLを超える減少または8.0 g / dL未満。 (繰り返しテストにより確認)。 | ヘモグロビン値が正常化するまで、XELJANZ / XELJANZ XRの投与を中断します。 |
無し。
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
深刻な感染症。
細菌、マイコバクテリア、侵襲性真菌、ウイルス、または他の日和見病原体による重 ⁇ で、時には致命的な感染症が、 ⁇ квин ⁇ сを投与されている患者で報告されています。. ⁇ квин ⁇ сで報告された最も一般的な深刻な感染症には、肺炎、蜂巣炎、帯状 ⁇ 疹、尿路感染症、憩室炎、虫垂炎が含まれていました。. 日和見感染症の中で、結核およびその他のマイコバクテリア感染症、クリプトコッカシス、ヒストプラズマ症、食道カンジダ症、ニューモシストーシス、多発性ヘルペス帯状 ⁇ 疹、サイトメガロウイルス感染症、BKウイルス感染症、およびリステリア症が ⁇ квин ⁇ сで報告されました。. 一部の患者は、限局性疾患ではなく ⁇ 種性疾患を ⁇ し、メトトレキサートやコルチコステロイドなどの免疫調節剤を併用していることがよくありました。.
臨床試験で報告されなかった他の深刻な感染症も発生する可能性があります(例:.、コクシジオイデス症)。.
限局性感染症を含む、活動的で深刻な感染症の患者では、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの使用を避けてください。. 治療のリスクと利点は、患者に ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRを開始する前に考慮する必要があります。
- 慢性または再発性の感染症。
- 結核に曝された人。
- 深刻なまたは日和見感染の病歴がある。
- 風土病結核または風土病菌の地域に居住または旅行した人;または。
- 感染の素因となる可能性のある基礎疾患。.
⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRによる治療中および治療後の感染の兆候と症状の発生について、患者を注意深く監視する必要があります。 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRは、患者が深刻な感染症、日和見感染症、または敗血症を発症した場合は中断する必要があります。. ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRによる治療中に新しい感染症を発症した患者は、免疫不全患者に適した迅速かつ完全な診断テストを受ける必要があります。適切な抗菌療法を開始し、患者を注意深く監視する必要があります。.
慢性肺疾患の病歴のある患者、または間質性肺疾患を発症する患者には、感染しやすい可能性があるため、注意が必要です。.
感染のリスクは、リンパ球減少の度合いの増加とともに高くなる可能性があり、感染の個々の患者のリスクを評価するときは、リンパ球数を考慮する必要があります。. リンパ球減少症の中止とモニタリングの基準は、深刻な感染症と細胞減少による投与量の変更で説明されています。.
結核。
患者は、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの投与中に、該当するガイドラインの前および後に、潜在的または能動的感染について評価およびテストする必要があります。
抗結核療法は、適切な治療方針が確認できない潜在性または活動性結核の過去の病歴がある患者に ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRを投与する前にも検討する必要があります。, 潜在性結核の陰性検査を受けているが、結核感染の危険因子がある患者。. 結核の治療の専門知識を持つ医師との協議は、抗結核療法の開始が個々の患者に適切であるかどうかの決定を助けるために推奨されます。.
治療を開始する前に潜在性結核感染について陰性であった患者を含め、結核の兆候と症状の発生について患者を注意深く監視する必要があります。.
潜在性結核の患者は、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRを投与する前に、標準的な抗マイコバクテリア療法で治療する必要があります。
ウイルスの再活性化。
ヘルペスウイルスの再活性化の症例を含むウイルスの再活性化(例:.、帯状 ⁇ 疹)は、 ⁇ квин ⁇ сを使用した臨床試験で観察されました。. ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRが慢性ウイルス性肝炎の再活性化に及ぼす影響は不明です。. B型またはC型肝炎の陽性でスクリーニングした患者は、臨床試験から除外されました。. ウイルス性肝炎のスクリーニングは、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRによる治療を開始する前に、臨床ガイドラインに従って実施する必要があります。帯状 ⁇ 疹のリスクは、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRで治療された患者で増加し、日本と韓国で ⁇ квин ⁇ сで治療された患者で高いようです。.
悪性腫瘍およびリンパ増殖性疾患。
治療に成功した非黒色腫皮膚癌(NMSC)以外の既知の悪性腫瘍の患者で治療を開始する前に、または発症した患者の ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの継続を検討する際に、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRのリスクと利点を考慮してください悪性腫瘍。. 悪性腫瘍は、 ⁇ квин ⁇ сの臨床試験で観察されました。.
7つの制御された関節リウマチの臨床試験。, DMARDの有無にかかわらず ⁇ квин ⁇ сを投与された3328人の患者で、11の固形癌と1つのリンパ腫が診断されました。, 曝露の最初の12か月の間にDMARDグループの有無にかかわらず、プラセボの809人の患者の固形癌0およびリンパ腫0と比較。. リンパ腫と固形癌は、 ⁇ квин ⁇ сで治療された関節リウマチ患者の長期延長研究でも観察されています。.
活動性乾 ⁇ 性関節炎の患者を対象とした2つの対照第3相臨床試験。, 3つの悪性腫瘍がありました。 (NMSCを除く。) ⁇ квин ⁇ сと非生物学的DMARDを投与されている474人の患者。 (6〜12か月の曝露。) プラセボと非生物学的DMARDグループの236人の患者の0人の悪性腫瘍と比較。 (3ヶ月の露出。) アダリムマブと非生物学的DMARDグループの106人の患者の悪性腫瘍は0人。 (12か月の露出。). リンパ腫は報告されていません。. 悪性腫瘍は、 ⁇ квин ⁇ сで治療された乾 ⁇ 性関節炎患者の長期延長研究でも観察されています。.
フェーズ2B。, デノボ腎移植患者を対象とした管理された用量範囲試験。, 全員がバシリキシマブによる導入療法を受けました。, 高用量のコルチコステロイド。, ミコフェノール酸製品。, Epstein Barrウイルス関連の移植後リンパ増殖性疾患は、 ⁇ квин ⁇ сで治療された218人の患者のうち5人で観察されました。 (2.3%。) シクロスポリンで治療された111人の患者のうち0人と比較。.
肺がん、乳がん、黒色腫、前立腺がん、 ⁇ 臓がんなど、他の悪性腫瘍が臨床試験と市販後の状況で観察されました。.
非黒色腫皮膚がん。
非黒色腫皮膚がん(NMSC)は、 ⁇ квин ⁇ сで治療された患者で報告されています。. 定期的な皮膚検査は、皮膚がんのリスクが高い患者に推奨されます。.
消化管 ⁇ 孔。
消化管 ⁇ 孔のイベントは、 ⁇ квин ⁇ сの臨床試験で報告されていますが、これらのイベントにおけるJAK阻害の役割は不明です。.
⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRは、消化管 ⁇ 孔のリスクが高い可能性のある患者(例:.、憩室炎の病歴のある患者)。. 新しい腹部症状を示す患者は、消化管 ⁇ 孔の早期同定のために迅速に評価されるべきです。.
実験室の異常。
リンパ球異常。
⁇ квин ⁇ сによる治療は、1か月の曝露で初期のリンパ球増加症と関連し、その後、12か月の治療中に平均絶対リンパ球数がベースラインの約10%を下回りました。. リンパ球は500細胞/ mm未満を数えます。3 治療された深刻な感染症の発生率の増加と関連していた。.
リンパ球数が少ない患者(すなわち、.、500セル/ mm未満。3)。. 確認された絶対リンパ球数が500細胞/ mm未満の患者では。3、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRによる治療は推奨されません。.
リンパ球数をベースライン時およびその後3か月ごとに監視します。. リンパ球数に基づく推奨される変更について。.
好中球減少症。
⁇ квин ⁇ сによる治療は、好中球減少症の発生率の増加と関連していた(2000細胞/ mm未満)。3)プラセボと比較。.
好中球数が少ない患者(つまり、.、ANCは1000セル/ mm未満です。3)。. 500-1000細胞/ mmの持続性ANCを発症する患者の場合。3、ANCが1000セル/ mm以上になるまで、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXR投与を中断します。3 ANCが500細胞/ mm未満の患者。.3、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRによる治療は推奨されません。.
好中球数をベースライン時および4〜8週間の治療後、およびその後3か月ごとに監視します。. ANCの結果に基づく推奨される変更について。.
貧血。
ヘモグロビンレベルが低い患者(つまり、. 9 g / dL未満)。. ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRによる治療は、ヘモグロビンレベルが8 g / dL未満を発症する患者、または治療中にヘモグロビンレベルが2 g / dLを超える患者では中断する必要があります。.
ベースライン時および4〜8週間の治療後、およびその後3か月ごとにヘモグロビンを監視します。. ヘモグロビンの結果に基づく推奨される変更について。.
肝臓酵素の上昇。
⁇ квин ⁇ сによる治療は、プラセボと比較して肝酵素上昇の発生率の増加と関連していた。. これらの異常のほとんどは、バックグラウンドDMARD(主にメトトレキサート)療法を用いた研究で発生しました。.
薬物誘発性肝障害の潜在的な症例を特定するには、肝臓検査の定期的なモニタリングと肝酵素上昇の原因の迅速な調査が推奨されます。. 薬物による肝障害が疑われる場合は、この診断が除外されるまで、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの投与を中断する必要があります。.
脂質上昇。
⁇ квин ⁇ сによる治療は、総コレステロール、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールなどの脂質パラメーターの増加と関連していました。. 最大効果は一般に6週間以内に観察されました。. これらの脂質パラメーターの上昇が心血管の ⁇ 患率と死亡率に及ぼす影響は決定されていません。.
脂質パラメータの評価は、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXR療法の開始後、約4〜8週間で実行する必要があります。.
臨床ガイドラインに従って患者を管理する[例:.、高脂血症の管理のための国立コレステロール教育プログラム(NCEP)]。.
ワクチン接種。
⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRと同時に生ワクチンを使用しないでください。生ワクチン接種とトファシチニブ療法の開始の間隔は、免疫抑制剤に関する現在のワクチン接種ガイドラインに準拠している必要があります。.
患者は、弱毒生(Zostavax)ウイルスワクチンによるワクチン接種の16日後、および治療開始後2日、トファシチニブ5 mgを1日2回、水 ⁇ 帯状 ⁇ 疹ウイルスのワクチン株の普及を経験しました。. ベースラインでの水 ⁇ 感染の既往歴や抗水 ⁇ 抗体がないことからも明らかなように、患者は水 ⁇ ウイルスna ⁇ veでした。. トファシチニブは中止され、患者は標準用量の抗ウイルス薬による治療後に回復した。.
⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXR療法を開始する前に、現在の予防接種ガイドラインに同意して予防接種を更新してください。.
一般的な。
⁇ квин ⁇ сXRに固有。
他の変形不可能な材料と同様に、既存の重度の消化管狭 ⁇ (病理学的または医原性)のある患者に ⁇ квин ⁇ сXRを投与する場合は注意が必要です。. 変形不可能な徐放製剤を利用した他の薬物の摂取に関連して、既知の狭 ⁇ を有する患者の閉塞症状のまれな報告があります。.
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者ラベル(薬ガイド)を読むように患者にアドバイスします。.
患者カウンセリング。
⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの潜在的な利点とリスクについて患者に助言します。
深刻な感染。
⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRは免疫系が感染症と戦う能力を低下させる可能性があることを患者に知らせます。. 患者に活発な感染症がある場合は、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの服用を開始しないようにアドバイスしてください。. 迅速な評価と適切な治療を確実にするために、感染を示唆する症状が現れた場合は、治療中に直ちに医療提供者に連絡するように患者に指示してください。.
⁇ квин ⁇ сで治療された患者では、帯状 ⁇ 疹のリスクが深刻になる場合があることを患者に助言します。.
悪性腫瘍とリンパ増殖性疾患。
⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRは特定の癌のリスクを高める可能性があり、リンパ腫および他の癌は ⁇ квин ⁇ сを服用している患者で観察されていることを患者に通知します。. 患者に、これまでに何らかの種類の癌にかかったことがあるかどうかを医療提供者に知らせるように指示します。.
実験異常に関する重要な情報。
⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRが特定のラボテスト結果に影響を与える可能性があること、および ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXR治療の前および最中に血液検査が必要であることを患者に通知します。.
妊娠。
⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRは、明確に必要でない限り、妊娠中に使用しないでください。また、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRを服用しているときに妊娠した場合は、すぐに医師に通知するように患者にアドバイスしてください。ファイザーには、妊娠中に ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRを服用した妊婦のレジストリがあることを患者に知らせます。. 登録するには、1-877-311-8972のレジストリに連絡するように患者にアドバイスします。. 生殖能力のある女性は、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRによる治療中、および最後の投与後少なくとも4週間は効果的な避妊を使用するようにアドバイスする必要があります。. ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRを服用している間は母乳を与えてはならないことを患者に通知します。
残留タブレットシェル。
⁇ квин ⁇ сXRを投与されている患者は、不活性錠剤の殻が便内または人工 ⁇ 門を通過していることに気付く場合があります。. 患者は、患者が不活性錠剤の殻を見るまでに、活性薬がすでに吸収されていることを知らされるべきです。.
この製品のラベルが更新されている可能性があります。. 現在の完全な処方情報については、www.pfizer.comにアクセスしてください。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
サルを対象とした39週間の毒物学研究では、ヒト用量の約6倍の曝露レベルのトファシチニブ(1日2回5 mg / kgの経口投与でAUCベース)がリンパ腫を引き起こしました。. この研究では、ヒト用量の1倍の曝露レベルでリンパ腫は観察されませんでした(1日2回1 mg / kgの経口投与でAUCベースで)。.
トファシチニブの発がん性は、6か月のrasH2トランスジェニックマウス発がん性と2年間のラット発がん性試験で評価されました。. トファシチニブは、ヒト用量の約34倍の暴露レベルで(200 mg / kg /日の経口投与でAUCベースで)、マウスでは発がん性がありませんでした。.
Sprague-Dawleyラットの24か月経口発がん性試験では、トファシチニブは良性ライディグ細胞腫瘍、冬眠( ⁇ 色脂肪組織の悪性)、および30 mg / kg /日以上の用量の良性胸腺腫(約42倍)を引き起こしました。 AUCベースのヒト用量での暴露レベル)。. 良性のライディッヒ細胞腫瘍と人間のリスクとの関連性は不明です。.
トファシチニブは、細菌の逆突然変異アッセイでは変異原性がありませんでした。. それは染色体異常誘発性に陽性でした。 in vitro。 代謝酵素の存在下ではヒトリンパ球による染色体異常アッセイが、代謝酵素が存在しない場合は陰性。. トファシチニブは否定的でした。 in vivo。 ラット小核アッセイと in vitro。 CHO-HGPRTアッセイと in vivo。 ラット肝細胞予定外のDNA合成アッセイ。.
ラットでは、ヒト用量の約17倍の暴露レベルのトファシチニブ(経口投与量10 mg / kg /日のAUCベース)は、着床後の損失の増加により女性の生殖能力を低下させました。. ヒトの用量に等しいトファシチニブの暴露レベルで女性のラットの生殖能力の障害はありませんでした(1 mg / kg /日の経口投与でAUCベースで)。. ヒト用量の約133倍(経口投与量100 mg / kg /日のAUCベース)のトファシチニブ曝露レベルは、男性の生殖能力、精子の運動性、または精子の濃度に影響を与えませんでした。.
特定の集団で使用します。
このセクションで提供されるすべての情報は、同じ有効成分(トファシチニブ)を含んでいるため、 ⁇ квин ⁇ сおよび ⁇ квин ⁇ сXRに適用されます。.
妊娠。
妊娠暴露登録。
妊娠中の ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRに曝露された女性の妊娠結果を監視する妊娠曝露レジストリがあります。. 妊娠した場合は、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXR妊娠登録に登録することをお勧めします。. 登録またはレジストリから情報を取得するには、患者はフリーダイヤル1-877-311-8972に電話できます。.
リスクの概要。
妊娠中の女性における ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの使用に関する適切で適切に管理された研究はありません。.
示された集団の主要な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 主要な先天性欠損症と流産の米国の一般集団におけるバックグラウンドリスクは、臨床的に認められた妊娠のそれぞれ2-4%と15-20%です。.
動物実験に基づいて、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRは発達中の胎児に影響を与える可能性があります。. 妊娠中のラットとウサギが器官形成の期間中にトファシチニブを投与された場合、1日2回5 mgのヒト用量の146倍と13倍の曝露で、それぞれ殺虫効果と催奇形性の影響が認められました。. さらに、ラットの周産期および出生後の研究では、トファシチニブは、1日2回の5 mgのヒト用量の約73倍の曝露で、生存同腹児のサイズ、出生後の生存、および子犬の体重の減少をもたらしました。.
データ。
個人データ。
トファシチニブの臨床開発プログラムでは、先天性欠損症と流産が報告されました。.
動物データ。
妊娠中のラットが器官形成中にトファシチニブを投与されたラット胚胎児発生試験では、トファシチニブは、1日2回5 mgのヒト用量の約146倍の曝露レベルで催奇形性でした(経口投与量100 mg / kg /日のAUCベースで)ラット)。. 催奇形性の影響は、 ⁇ 門の外側および軟部組織の奇形と膜状心室中隔欠損で構成されていました。, それぞれ。; 骨格奇形またはバリエーション。 ( ⁇ 部アーチがない。; 曲がった大 ⁇ 骨。, ⁇ 骨。, フメルス。, 半径。, 肩甲骨。, ⁇ 骨。, と ⁇ 骨。; sternoschisis。; ⁇ 骨がない。; 大 ⁇ 骨を奇形にする。; 分岐したリブ。; 溶融リブ。; 融合したスターネブラ。; 半中心性胸部中心。). さらに、早期および後期の吸収からなる着床後の損失の増加があり、その結果、生存可能な胎児の数が減少しました。. 平均胎児体重が減少しました。. 1日2回5 mgのヒト用量の約58倍の曝露レベルでラットに発生毒性は観察されなかった(妊娠中のラットでは30 mg / kg /日の経口投与でAUCベースで)。.
妊娠中のウサギが器官形成の期間中にトファシチニブを投与されたウサギ胚胎児発生試験。, トファシチニブは、1日2回5 mgのヒト用量の約13倍の曝露レベルで催奇形性でした。 (ウサギの経口投与量30 mg / kg /日のAUCベース。) 母体毒性の兆候がない場合。. 催奇形性の影響には、胸部胃症、乳頭骨、膜性心室中隔欠損症、頭蓋/骨格奇形(ミクロストミア、ミクロフタルミア)、中線および尾部の欠損が含まれます。. さらに、吸収の遅れに伴う着床後の損失の増加がありました。. 1日2回5 mgのヒト用量の約3倍の曝露レベルでウサギに発生毒性は観察されなかった(妊娠中のウサギでは10 mg / kg /日の経口投与でAUCベースで)。.
妊娠6日目から授乳20日目までトファシチニブを投与された妊娠中のラットの周産期および出生後の発達研究。, ライブごみのサイズが縮小されました。, 出産後の生存。, 1日2回の5 mgのヒト用量の約73倍の曝露レベルでの子犬の体重。 (ラットでは50 mg / kg /日の経口投与でAUCベース。). 行動や学習の評価には影響がありませんでした。, 性的成熟またはF1世代のラットが1日2回の5 mgのヒト用量の約17倍の曝露レベルでラットに生存可能なF2世代の胎児を交配および生産する能力。 (ラットでは10 mg / kg /日の経口投与でAUCベース。).
授乳。
リスクの概要。
トファシチニブが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. さらに、母乳で育てられた子供に対する薬物の影響を評価するためのデータはありません。. しかしながら、トファシチニブは母体血清よりも高い濃度でラット乳中に排 ⁇ される。. ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRで治療されている間、女性は母乳を与えないでください。母乳育児を中止するか、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRを中止するかを決定する必要があります。
データ。
個人データ。
母乳育児中の ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの使用に関する適切で適切に管理された研究はありません。.
動物データ。
授乳中のラットにトファシチニブを投与した後、時間の経過に伴う牛乳中のトファシチニブの濃度は血清中の濃度と同等であり、測定されたすべての時点で母体血清と比較して牛乳で約2倍高かった。.
生殖能力の女性と男性。
避妊。
女性。
奇形を含む胚胎児毒性は、ラットおよびウサギの胚胎児発生試験で発生した。.
生殖能力のある女性は、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRによる治療中、および最後の投与後少なくとも4週間は、効果的な避妊を使用するようにアドバイスする必要があります。. ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRによる治療中に妊娠した場合、または妊娠が疑われる場合は、医療提供者に連絡するように女性に助言します。
不妊。
女性。
ラットの所見に基づいて、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRによる治療は、生殖能力のある女性の生殖能力の低下をもたらす可能性があります。.
小児用。
小児患者における ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの安全性と有効性は確立されていません。.
老人用。
関節リウマチ研究I〜Vに登録した3315人の患者のうち、合計505人の関節リウマチ患者が65歳以上で、75歳以上の71人の患者が含まれていました。. 65歳以上の ⁇ квин ⁇ с治療を受けた被験者の深刻な感染の頻度は、65歳未満の患者よりも高かった。.
一般に高齢者の感染の発生率が高いため、高齢者を治療する場合は注意が必要です。.
糖尿病患者に使用してください。
一般に糖尿病集団では感染の発生率が高いため、糖尿病患者を治療する場合は注意が必要です。.
肝障害。
中等度の肝機能障害のある ⁇ квин ⁇ с治療を受けた患者は、正常な肝機能を持つ ⁇ квин ⁇ с治療を受けた患者よりもトファシチニブレベルが高かった。. 血中濃度が高いと、一部の副作用のリスクが高まる可能性があるため、中等度の肝機能障害のある患者では、推奨用量は1日1回 ⁇ квин ⁇ с5 mgです。. ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRは、重度の肝機能障害のある患者では研究されていません。したがって、重度の肝機能障害のある患者での ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの使用は推奨されません。. 軽度の肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。. ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの安全性と有効性は、B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス血清学の陽性患者では研究されていません。.
腎障害。
中等度および重度の腎機能障害のある ⁇ квин ⁇ с治療を受けた患者は、正常な腎機能を持つ ⁇ квин ⁇ с治療を受けた患者よりもトファシチニブの血中濃度が高かった。したがって、中等度および重度の腎機能障害のある患者では、推奨用量は1日1回 ⁇ квин ⁇ с5 mgです。. 臨床試験では、 ⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRは、ベースラインのクレアチニンクリアランス値(Cockroft-Gault式で推定)が40 mL /分未満の関節リウマチ患者(またはクレアチニンクリアランス値50未満の活動性乾 ⁇ 性関節炎の患者)では評価されませんでしたmL / min)。. 軽度の腎機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
深刻な感染症。
XELJANZを投与されている患者では、細菌、マイコバクテリア、侵襲性真菌、ウイルス、またはその他の日和見病原体による重 ⁇ で致命的な感染症が報告されています。 XELJANZで報告された最も一般的な深刻な感染症には、肺炎、蜂巣炎、帯状 ⁇ 疹、尿路感染症、憩室炎、虫垂炎が含まれていました。. 日和見感染症の中で。, 結核およびその他のマイコバクテリア感染症。, 暗号球菌。, 組織形成。, 食道カンジダ症。, 肺炎球菌症。, 多発性ヘルペス帯状 ⁇ 疹。, サイトメガロウイルス感染。, BKウイルス感染。, リステリア症はXELJANZで報告されました。一部の患者は、限局性疾患ではなく ⁇ 種性疾患を示しています。, そして、メトトレキサートやコルチコステロイドなどの併用免疫調節剤をしばしば服用していました。.
臨床試験で報告されなかった他の深刻な感染症も発生する可能性があります(例:.、コクシジオイデス症)。.
限局性感染症を含む、活動的で深刻な感染症の患者では、XELJANZ / XELJANZ XRの使用を避けてください。. 治療のリスクと利点は、患者にXELJANZ / XELJANZ XRを開始する前に考慮する必要があります。
- 慢性または再発性の感染症。
- 結核に曝された人。
- 深刻なまたは日和見感染の病歴がある。
- 風土病結核または風土病菌の地域に居住または旅行した人;または。
- 感染の素因となる可能性のある基礎疾患。.
XELJANZ / XELJANZ XRによる治療中および治療後の感染の兆候と症状の発生について、患者を注意深く監視する必要があります。 XELJANZ / XELJANZ XRは、患者が深刻な感染症、日和見感染症、または敗血症を発症した場合は中断する必要があります。. XELJANZ / XELJANZ XRによる治療中に新しい感染症を発症した患者は、免疫不全患者に適した迅速かつ完全な診断テストを受ける必要があります。適切な抗菌療法を開始し、患者を注意深く監視する必要があります。.
慢性肺疾患の病歴のある患者、または間質性肺疾患を発症する患者には、感染しやすい可能性があるため、注意が必要です。.
感染のリスクは、リンパ球減少の度合いの増加とともに高くなる可能性があり、感染の個々の患者のリスクを評価するときは、リンパ球数を考慮する必要があります。. リンパ球減少症の中止とモニタリングの基準は、深刻な感染症と細胞減少による投与量の変更で説明されています。.
結核。
患者は、XELJANZ / XELJANZ XRの投与中に、該当するガイドラインの前およびそれに従って、潜在的または能動的感染について評価およびテストする必要があります。
抗結核療法は、適切な治療方針が確認できない潜在性または活動性結核の過去の病歴がある患者にXELJANZ / XELJANZ XRを投与する前にも検討する必要があります。, 潜在性結核の陰性検査を受けているが、結核感染の危険因子がある患者。. 結核の治療の専門知識を持つ医師との協議は、抗結核療法の開始が個々の患者に適切であるかどうかの決定を助けるために推奨されます。.
治療を開始する前に潜在性結核感染について陰性であった患者を含め、結核の兆候と症状の発生について患者を注意深く監視する必要があります。.
潜在性結核の患者は、XELJANZ / XELJANZ XRを投与する前に、標準的な抗マイコバクテリア療法で治療する必要があります。
ウイルスの再活性化。
ヘルペスウイルスの再活性化の症例を含むウイルスの再活性化(例:.、帯状 ⁇ 疹)は、XELJANZの臨床試験で観察されました。 XELJANZ / XELJANZ XRが慢性ウイルス性肝炎の再活性化に及ぼす影響は不明です。. B型またはC型肝炎の陽性でスクリーニングした患者は、臨床試験から除外されました。. ウイルス性肝炎のスクリーニングは、XELJANZ / XELJANZ XRによる治療を開始する前に、臨床ガイドラインに従って実施する必要があります。帯状 ⁇ 疹のリスクは、XELJANZ / XELJANZ XRで治療された患者で増加し、日本と韓国でXELJANZで治療された患者で高いようです。.
悪性腫瘍およびリンパ増殖性疾患。
正常に治療された非黒色腫皮膚癌(NMSC)以外の既知の悪性腫瘍の患者で治療を開始する前に、または悪性腫瘍を発症した患者でXELJANZ / XELJANZ XRを継続することを検討するときに、XELJANZ / XELJANZ XR治療のリスクと利点を考慮してください。. 悪性腫瘍はXELJANZの臨床試験で観察されました。
7つの制御された関節リウマチの臨床試験。, DMARDの有無にかかわらずXELJANZを投与された3328人の患者で、11の固形癌と1つのリンパ腫が診断されました。, 曝露の最初の12か月の間にDMARDグループの有無にかかわらず、プラセボの809人の患者の固形癌0およびリンパ腫0と比較。. リンパ腫と固形がんは、XELJANZで治療された関節リウマチ患者の長期延長研究でも観察されています。
活動性乾 ⁇ 性関節炎の患者を対象とした2つの対照第3相臨床試験。, 3つの悪性腫瘍がありました。 (NMSCを除く。) XELJANZと非生物学的DMARDを投与されている474人の患者。 (6〜12か月の曝露。) プラセボと非生物学的DMARDグループの236人の患者の0人の悪性腫瘍と比較。 (3ヶ月の露出。) アダリムマブと非生物学的DMARDグループの106人の患者の悪性腫瘍は0人。 (12か月の露出。). リンパ腫は報告されていません。. 悪性腫瘍は、XELJANZで治療された乾 ⁇ 性関節炎患者の長期延長研究でも観察されています。
フェーズ2B。, デノボ腎移植患者を対象とした管理された用量範囲試験。, 全員がバシリキシマブによる導入療法を受けました。, 高用量のコルチコステロイド。, ミコフェノール酸製品。, エプスタインバーウイルス関連の移植後リンパ増殖性疾患は、XELJANZで治療された218人の患者のうち5人で観察されました。 (2.3%。) シクロスポリンで治療された111人の患者のうち0人と比較。.
肺がん、乳がん、黒色腫、前立腺がん、 ⁇ 臓がんなど、他の悪性腫瘍が臨床試験と市販後の状況で観察されました。.
非黒色腫皮膚がん。
非黒色腫皮膚がん(NMSC)は、XELJANZで治療された患者で報告されています。皮膚がんのリスクが高い患者には、定期的な皮膚検査が推奨されます。.
消化管 ⁇ 孔。
消化管 ⁇ 孔のイベントはXELJANZの臨床試験で報告されていますが、これらのイベントにおけるJAK阻害の役割は不明です。.
XELJANZ / XELJANZ XRは、消化管 ⁇ 孔のリスクが高い可能性のある患者(例:.、憩室炎の病歴のある患者)。. 新しい腹部症状を示す患者は、消化管 ⁇ 孔の早期同定のために迅速に評価されるべきです。.
実験室の異常。
リンパ球異常。
XELJANZによる治療は、1か月の曝露での初期リンパ球増加症に関連し、その後、12か月の治療中に平均絶対リンパ球数がベースラインの約10%を下回りました。. リンパ球は500細胞/ mm未満を数えます。3 治療された深刻な感染症の発生率の増加と関連していた。.
リンパ球数が少ない患者(すなわち、.、500セル/ mm未満。3)。. 確認された絶対リンパ球数が500細胞/ mm未満の患者では。3、XELJANZ / XELJANZ XRによる治療は推奨されません。.
リンパ球数をベースライン時およびその後3か月ごとに監視します。. リンパ球数に基づく推奨される変更について。.
好中球減少症。
XELJANZによる治療は、好中球減少症の発生率の増加と関連していた(2000細胞/ mm未満)。3)プラセボと比較。.
好中球数が少ない患者(すなわち、.、ANCは1000セル/ mm未満です。3)。. 500-1000細胞/ mmの持続性ANCを発症する患者の場合。3、ANCが1000セル/ mm以上になるまで、XELJANZ / XELJANZ XR投与を中断します。3 ANCが500細胞/ mm未満の患者。.3、XELJANZ / XELJANZ XRによる治療は推奨されません。.
好中球数をベースライン時および4〜8週間の治療後、およびその後3か月ごとに監視します。. ANCの結果に基づく推奨される変更について。.
貧血。
ヘモグロビンレベルが低い患者(つまり、. 9 g / dL未満)。. XELJANZ / XELJANZ XRによる治療は、ヘモグロビンレベルが8 g / dL未満である、またはヘモグロビンレベルが2 g / dLを超えて低下する患者では中断する必要があります。.
ベースライン時および4〜8週間の治療後、およびその後3か月ごとにヘモグロビンを監視します。. ヘモグロビンの結果に基づく推奨される変更について。.
肝臓酵素の上昇。
XELJANZによる治療は、プラセボと比較して肝酵素上昇の発生率の増加と関連していた。. これらの異常のほとんどは、バックグラウンドDMARD(主にメトトレキサート)療法を用いた研究で発生しました。.
薬物誘発性肝障害の潜在的な症例を特定するには、肝臓検査の定期的なモニタリングと肝酵素上昇の原因の迅速な調査が推奨されます。. 薬物による肝障害が疑われる場合は、この診断が除外されるまで、XELJANZ / XELJANZ XRの投与を中断する必要があります。.
脂質上昇。
XELJANZによる治療は、総コレステロール、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールなどの脂質パラメーターの増加と関連していました。. 最大効果は一般に6週間以内に観察されました。. これらの脂質パラメーターの上昇が心血管の ⁇ 患率と死亡率に及ぼす影響は決定されていません。.
脂質パラメータの評価は、XELJANZ / XELJANZ XR療法の開始後約4〜8週間で実行する必要があります。.
臨床ガイドラインに従って患者を管理する[例:.、高脂血症の管理のための国立コレステロール教育プログラム(NCEP)]。.
ワクチン接種。
XELJANZ / XELJANZ XRと同時に生ワクチンを使用しないでください。生ワクチン接種とトファシチニブ療法の開始の間隔は、免疫抑制剤に関する現在のワクチン接種ガイドラインに準拠している必要があります。.
患者は、弱毒生(Zostavax)ウイルスワクチンによるワクチン接種の16日後、および治療開始後2日、トファシチニブ5 mgを1日2回、水 ⁇ 帯状 ⁇ 疹ウイルスのワクチン株の普及を経験しました。. ベースラインでの水 ⁇ 感染の既往歴や抗水 ⁇ 抗体がないことからも明らかなように、患者は水 ⁇ ウイルスna ⁇ veでした。. トファシチニブは中止され、患者は標準用量の抗ウイルス薬による治療後に回復した。.
XELJANZ / XELJANZ XR療法を開始する前に、現在の予防接種ガイドラインに準拠して予防接種を更新してください。.
一般的な。
XELJANZ XRに固有。
他の変形不可能な材料と同様に、既存の重度の消化管狭 ⁇ (病理学的または医原性)のある患者にXELJANZ XRを投与する場合は注意が必要です。. 変形不可能な徐放製剤を利用した他の薬物の摂取に関連して、既知の狭 ⁇ を有する患者の閉塞症状のまれな報告があります。.
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者ラベル(薬ガイド)を読むように患者にアドバイスします。.
患者カウンセリング。
XELJANZ / XELJANZ XRの潜在的な利点とリスクについて患者に助言します。
深刻な感染。
XELJANZ / XELJANZ XRは、免疫システムが感染症と戦う能力を低下させる可能性があることを患者に通知します。. 患者に活発な感染症がある場合は、XELJANZ / XELJANZ XRの服用を開始しないようにアドバイスします。. 迅速な評価と適切な治療を確実にするために、感染を示唆する症状が現れた場合は、治療中に直ちに医療提供者に連絡するように患者に指示してください。.
XELJANZで治療された患者では、帯状 ⁇ 疹のリスクが深刻になる可能性があることを患者に助言します。
悪性腫瘍とリンパ増殖性疾患。
XELJANZ / XELJANZ XRが特定の癌のリスクを高める可能性があること、およびXELJANZを服用している患者でリンパ腫および他の癌が観察されていることを患者に通知します。何らかの種類の癌にかかったことがある場合は、医療提供者に通知するように患者に指示します。.
実験異常に関する重要な情報。
XELJANZ / XELJANZ XRが特定のラボテスト結果に影響を与える可能性があること、およびXELJANZ / XELJANZ XR治療の前および最中に血液検査が必要であることを患者に通知します。.
妊娠。
XELJANZ / XELJANZ XRは、明確に必要でない限り、妊娠中に使用しないでください。また、XELJANZ / XELJANZ XRを服用しているときに妊娠した場合は、すぐに医師に通知するよう患者にアドバイスしてください。ファイザーには、妊娠中にXELJANZ / XELJANZ XRを服用した妊婦のレジストリがあることを患者に知らせます。. 登録するには、1-877-311-8972のレジストリに連絡するように患者にアドバイスします。. 生殖能力のある女性は、XELJANZ / XELJANZ XRによる治療中、および最後の投与後少なくとも4週間は効果的な避妊を使用するようにアドバイスされるべきです。. XELJANZ / XELJANZ XRを服用している間は母乳を与えてはならないことを患者に知らせます。
残留タブレットシェル。
XELJANZ XRを投与されている患者は、不活性錠剤の殻が便内または人工 ⁇ 門を通過していることに気付く場合があります。. 患者は、患者が不活性錠剤の殻を見るまでに、活性薬がすでに吸収されていることを知らされるべきです。.
この製品のラベルが更新されている可能性があります。. 現在の完全な処方情報については、www.pfizer.comにアクセスしてください。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
サルを対象とした39週間の毒物学研究では、ヒト用量の約6倍の曝露レベルのトファシチニブ(1日2回5 mg / kgの経口投与でAUCベース)がリンパ腫を引き起こしました。. この研究では、ヒト用量の1倍の曝露レベルでリンパ腫は観察されませんでした(1日2回1 mg / kgの経口投与でAUCベースで)。.
トファシチニブの発がん性は、6か月のrasH2トランスジェニックマウス発がん性と2年間のラット発がん性試験で評価されました。. トファシチニブは、ヒト用量の約34倍の暴露レベルで(200 mg / kg /日の経口投与でAUCベースで)、マウスでは発がん性がありませんでした。.
Sprague-Dawleyラットの24か月経口発がん性試験では、トファシチニブは良性ライディグ細胞腫瘍、冬眠( ⁇ 色脂肪組織の悪性)、および30 mg / kg /日以上の用量の良性胸腺腫(約42倍)を引き起こしました。 AUCベースのヒト用量での暴露レベル)。. 良性のライディッヒ細胞腫瘍と人間のリスクとの関連性は不明です。.
トファシチニブは、細菌の逆突然変異アッセイでは変異原性がありませんでした。. それは染色体異常誘発性に陽性でした。 in vitro。 代謝酵素の存在下ではヒトリンパ球による染色体異常アッセイが、代謝酵素が存在しない場合は陰性。. トファシチニブは否定的でした。 in vivo。 ラット小核アッセイと in vitro。 CHO-HGPRTアッセイと in vivo。 ラット肝細胞予定外のDNA合成アッセイ。.
ラットでは、ヒト用量の約17倍の暴露レベルのトファシチニブ(経口投与量10 mg / kg /日のAUCベース)は、着床後の損失の増加により女性の生殖能力を低下させました。. ヒトの用量に等しいトファシチニブの暴露レベルで女性のラットの生殖能力の障害はありませんでした(1 mg / kg /日の経口投与でAUCベースで)。. ヒト用量の約133倍(経口投与量100 mg / kg /日のAUCベース)のトファシチニブ曝露レベルは、男性の生殖能力、精子の運動性、または精子の濃度に影響を与えませんでした。.
特定の集団で使用します。
このセクションで提供されるすべての情報は、同じ有効成分(トファシチニブ)を含んでいるため、XELJANZおよびXELJANZ XRに適用されます。.
妊娠。
妊娠暴露登録。
妊娠中のXELJANZ / XELJANZ XRに曝露された女性の妊娠転帰を監視する妊娠曝露レジストリがあります。. 妊娠した場合は、XELJANZ / XELJANZ XR妊娠レジストリに登録することをお勧めします。. 登録またはレジストリから情報を取得するには、患者はフリーダイヤル1-877-311-8972に電話できます。.
リスクの概要。
妊娠中の女性におけるXELJANZ / XELJANZ XRの使用に関する適切で適切に管理された研究はありません。.
示された集団の主要な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 主要な先天性欠損症と流産の米国の一般集団におけるバックグラウンドリスクは、臨床的に認められた妊娠のそれぞれ2-4%と15-20%です。.
動物実験に基づいて、XELJANZ / XELJANZ XRは発達中の胎児に影響を与える可能性があります。. 妊娠中のラットとウサギが器官形成の期間中にトファシチニブを投与された場合、1日2回5 mgのヒト用量の146倍と13倍の曝露で、それぞれ殺虫効果と催奇形性の影響が認められました。. さらに、ラットの周産期および出生後の研究では、トファシチニブは、1日2回の5 mgのヒト用量の約73倍の曝露で、生存同腹児のサイズ、出生後の生存、および子犬の体重の減少をもたらしました。.
データ。
個人データ。
トファシチニブの臨床開発プログラムでは、先天性欠損症と流産が報告されました。.
動物データ。
妊娠中のラットが器官形成中にトファシチニブを投与されたラット胚胎児発生試験では、トファシチニブは、1日2回5 mgのヒト用量の約146倍の曝露レベルで催奇形性でした(経口投与量100 mg / kg /日のAUCベースで)ラット)。. 催奇形性の影響は、 ⁇ 門の外側および軟部組織の奇形と膜状心室中隔欠損で構成されていました。, それぞれ。; 骨格奇形またはバリエーション。 ( ⁇ 部アーチがない。; 曲がった大 ⁇ 骨。, ⁇ 骨。, フメルス。, 半径。, 肩甲骨。, ⁇ 骨。, と ⁇ 骨。; sternoschisis。; ⁇ 骨がない。; 大 ⁇ 骨を奇形にする。; 分岐したリブ。; 溶融リブ。; 融合したスターネブラ。; 半中心性胸部中心。). さらに、早期および後期の吸収からなる着床後の損失の増加があり、その結果、生存可能な胎児の数が減少しました。. 平均胎児体重が減少しました。. 1日2回5 mgのヒト用量の約58倍の曝露レベルでラットに発生毒性は観察されなかった(妊娠中のラットでは30 mg / kg /日の経口投与でAUCベースで)。.
妊娠中のウサギが器官形成の期間中にトファシチニブを投与されたウサギ胚胎児発生試験。, トファシチニブは、1日2回5 mgのヒト用量の約13倍の曝露レベルで催奇形性でした。 (ウサギの経口投与量30 mg / kg /日のAUCベース。) 母体毒性の兆候がない場合。. 催奇形性の影響には、胸部胃症、乳頭骨、膜性心室中隔欠損症、頭蓋/骨格奇形(ミクロストミア、ミクロフタルミア)、中線および尾部の欠損が含まれます。. さらに、吸収の遅れに伴う着床後の損失の増加がありました。. 1日2回5 mgのヒト用量の約3倍の曝露レベルでウサギに発生毒性は観察されなかった(妊娠中のウサギでは10 mg / kg /日の経口投与でAUCベースで)。.
妊娠6日目から授乳20日目までトファシチニブを投与された妊娠中のラットの周産期および出生後の発達研究。, ライブごみのサイズが縮小されました。, 出産後の生存。, 1日2回の5 mgのヒト用量の約73倍の曝露レベルでの子犬の体重。 (ラットでは50 mg / kg /日の経口投与でAUCベース。). 行動や学習の評価には影響がありませんでした。, 性的成熟またはF1世代のラットが1日2回の5 mgのヒト用量の約17倍の曝露レベルでラットに生存可能なF2世代の胎児を交配および生産する能力。 (ラットでは10 mg / kg /日の経口投与でAUCベース。).
授乳。
リスクの概要。
トファシチニブが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. さらに、母乳で育てられた子供に対する薬物の影響を評価するためのデータはありません。. しかしながら、トファシチニブは母体血清よりも高い濃度でラット乳中に排 ⁇ される。. XELJANZ / XELJANZ XRで治療している間、女性は母乳を与えないでください。母乳育児を中止するか、XELJANZ / XELJANZ XRを中止するかを決定する必要があります。
データ。
個人データ。
母乳育児中のXELJANZ / XELJANZ XRの使用に関する適切で適切に管理された研究はありません。.
動物データ。
授乳中のラットにトファシチニブを投与した後、時間の経過に伴う牛乳中のトファシチニブの濃度は血清中の濃度と同等であり、測定されたすべての時点で母体血清と比較して牛乳で約2倍高かった。.
生殖能力の女性と男性。
避妊。
女性。
奇形を含む胚胎児毒性は、ラットおよびウサギの胚胎児発生試験で発生した。.
生殖能力のある女性は、XELJANZ / XELJANZ XRによる治療中、および最後の投与後少なくとも4週間は効果的な避妊を使用するようにアドバイスする必要があります。. XELJANZ / XELJANZ XRによる治療中に妊娠した場合、または妊娠が疑われる場合は、医療提供者に連絡するように女性に助言します。
不妊。
女性。
ラットの所見に基づいて、XELJANZ / XELJANZ XRによる治療は、生殖能力のある女性の生殖能力の低下をもたらす可能性があります。.
小児用。
小児患者におけるXELJANZ / XELJANZ XRの安全性と有効性は確立されていません。.
老人用。
関節リウマチ研究I〜Vに登録した3315人の患者のうち、合計505人の関節リウマチ患者が65歳以上で、75歳以上の71人の患者が含まれていました。. 65歳以上のXELJANZ治療を受けた被験者の深刻な感染の頻度は、65歳未満の被験者よりも高かった。.
一般に高齢者の感染の発生率が高いため、高齢者を治療する場合は注意が必要です。.
糖尿病患者に使用してください。
一般に糖尿病集団では感染の発生率が高いため、糖尿病患者を治療する場合は注意が必要です。.
肝障害。
中等度の肝機能障害のあるXELJANZ治療を受けた患者は、正常な肝機能を持つXELJANZ治療を受けた患者よりもトファシチニブレベルが高かった。. 血中濃度が高いと、一部の副作用のリスクが高まる可能性があるため、中等度の肝機能障害のある患者では、推奨用量は1日1回XELJANZ 5 mgです。. XELJANZ / XELJANZ XRは、重度の肝機能障害のある患者では研究されていません。したがって、重度の肝機能障害のある患者でのXELJANZ / XELJANZ XRの使用は推奨されません。. 軽度の肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。. XELJANZ / XELJANZ XRの安全性と有効性は、B型肝炎ウイルス陽性またはC型肝炎ウイルス血清学の患者では研究されていません。.
腎障害。
中等度および重度の腎機能障害のあるXELJANZ治療患者は、腎機能が正常なXELJANZ治療患者よりもトファシチニブの血中濃度が高かった。したがって、中等度および重度の腎機能障害のある患者では、推奨用量は1日1回XELJANZ 5 mgです。. 臨床試験では、XELJANZ / XELJANZ XRは、ベースラインクレアチニンクリアランス値(Cockroft-Gault式で推定)が40 mL /分未満の関節リウマチ患者(またはクレアチニンクリアランス値が50未満の活動性乾 ⁇ 性関節炎の患者)では評価されませんでしたmL / min)。. 軽度の腎機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。.
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験での率と直接比較することはできず、臨床診療でより広い患者集団で観察された率を予測できない場合があります。.
リウマチ性関節炎。
以下のセクションで説明されている臨床試験は、 ⁇ квин ⁇ сを使用して実施されました。. ⁇ квин ⁇ сの他の用量が研究されていますが、 ⁇ квин ⁇ сの推奨用量は1日2回5 mgです。.
⁇ квин ⁇ сXRの推奨用量は1日1回11 mgです。.
次のデータには、2つのフェーズ2と5つのフェーズ3二重盲検対照多施設試験が含まれています。. これらの試験では、患者は1日2回 ⁇ квин ⁇ с5 mg(292人の患者)および1日2回10 mg(306人の患者)単剤療法、1日2回 ⁇ квин ⁇ с5 mg(1044人の患者)および1日2回10 mg(1043人の患者)の用量に無作為化されましたDMARD(メトトレキサートを含む)およびプラセボと組み合わせて。. 7つのプロトコルすべてには、プラセボを服用している患者が3か月目または6か月目に ⁇ квин ⁇ сによる治療を受けるための規定が含まれており、患者の反応(制御されていない疾患活動に基づく)または設計により、有害事象は常に特定の治療に明確に起因するとは限りません。. したがって、以下のいくつかの分析には、特定の間隔のプラセボ群と ⁇ квин ⁇ с群の両方で、設計または患者の反応によってプラセボから ⁇ квин ⁇ сに治療を変更した患者が含まれます。. プラセボと ⁇ квин ⁇ сの比較は、最初の3か月の曝露に基づいており、 ⁇ квин ⁇ с5 mgを1日2回と ⁇ квин ⁇ с10 mgを1日2回比較したのは、最初の12か月の曝露に基づいています。.
長期安全集団には、二重盲検対照試験(初期の開発段階の研究を含む)に参加し、その後2つの長期安全研究の1つに参加したすべての患者が含まれます。. 長期安全性試験の設計により、臨床判断に従って ⁇ квин ⁇ с用量の変更が可能になりました。. これは、線量に関する長期安全性データの解釈を制限します。.
最も一般的な深刻な副作用は深刻な感染症でした。.
二重盲検プラセボ対照試験での0〜3か月の曝露中に副作用のために治療を中止した患者の割合は、 ⁇ квин ⁇ сを服用している患者では4%、プラセボ治療を受けた患者では3%でした。.
全体的な感染症。
7つの対照試験では、0〜3か月の曝露中、感染の全体的な頻度は、1日2回5 mgでそれぞれ20%と22%、1日2回10 mgグループで、プラセボグループで18%でした。.
最も一般的に報告された ⁇ квин ⁇ сの感染症は、上気道感染症、鼻 ⁇ 頭炎、および尿路感染症でした(それぞれ患者の4%、3%、2%)。.
深刻な感染症。
7つの対照試験では、0〜3か月の曝露中に、プラセボを投与された1人の患者(100患者年あたり0.5イベント)と ⁇ квин ⁇ сを投与された11人の患者(100患者年あたり1.7イベント)に深刻な感染が報告されました1日2回mgまたは10mg。. 治療群間の速度差(および対応する95%信頼区間)は、1日2回5 mgと1日2回10 mgの合計で100患者年あたり1.1(-0.4、2.5)イベントでした ⁇ квин ⁇ сグループ-プラセボ。.
7つの対照試験では、0〜12か月の曝露中に、 ⁇ квин ⁇ сを1日2回5 mg投与した34人の患者(100患者年あたり2.7イベント)と33人の患者(100患者年あたり2.7イベント)に深刻な感染が報告されました)1日2回10 mgの ⁇ квин ⁇ сを投与された人。. ⁇ квин ⁇ с用量(および対応する95%信頼区間)間の速度差は、100患者年あたり-0.1(-1.3、1.2)イベントで、1日2回10 mg ⁇ квин ⁇ сから1日2回5 mgを引いたものです ⁇ квин ⁇ с。.
最も一般的な深刻な感染症には、肺炎、蜂巣炎、帯状 ⁇ 疹、尿路感染症が含まれていました。.
結核。
7つの対照試験では、0〜3か月の曝露中に、プラセボを投与された患者では結核は報告されませんでした。.
7つの対照試験では、0〜12か月の曝露中に、結核が1日2回 ⁇ квин ⁇ сの5 mgを投与された0人の患者と1日2回 ⁇ квин ⁇ сの10 mgを投与された6人の患者(100患者年あたり0.5イベント)で報告されました。. ⁇ квин ⁇ с用量(および対応する95%信頼区間)間の速度差は、100患者年あたり0.5(0.1、0.9)のイベントで、1日2回10 mg ⁇ квин ⁇ сから1日2回5 mgを引いたものです。.
⁇ 種性結核の症例も報告された。. 結核の診断前の ⁇ квин ⁇ с曝露の中央値は10か月でした(範囲は152〜960日)。.
日和見感染症(結核を除く)。
7つの対照試験では、0〜3か月の曝露中に、プラセボ、1日2回5 mgの ⁇ квин ⁇ с、または1日2回 ⁇ квин ⁇ сを投与された患者では、日和見感染症は報告されませんでした。.
7つの対照試験では、0〜12か月の曝露中に、日和見感染症が4人の患者(100患者年あたり0.3イベント)で報告され、1日2回5 mgの ⁇ квин ⁇ сと4人の患者(100患者年あたり0.3イベント) )1日2回10 mgの ⁇ квин ⁇ сを投与された人。. ⁇ квин ⁇ с用量(および対応する95%信頼区間)間の速度差は、100患者年あたり0(-0.5、0.5)イベントで、1日2回10 mg ⁇ квин ⁇ сから1日2回5 mgを引いたものです。.
日和見感染症の診断前の ⁇ квин ⁇ с曝露の中央値は8か月でした(範囲は41〜698日)。.
悪性腫瘍。
7つの対照試験では、0〜3か月の曝露中に、NMSCを除く悪性腫瘍がプラセボを投与された0人の患者と1日2回 ⁇ квин ⁇ с5 mgまたは10 mgを投与された2人の患者(100患者年あたり0.3イベント)で報告されました。. 治療群間の速度差(および対応する95%信頼区間)は、1日2回5 mgと10 mgを合わせた場合、患者年あたり0.3(-0.1、0.7)イベントでした。.
7つの対照試験では、0〜12か月の曝露中に、NMSCを除く悪性腫瘍が5人の患者(100患者年あたり0.4イベント)で報告され、1日2回5 mgの ⁇ квин ⁇ сと7人の患者(100患者あたり0.6イベント) )1日2回10 mgを投与された ⁇ квин ⁇ с。. ⁇ квин ⁇ с用量(および対応する95%信頼区間)間の速度差は、100患者年あたり0.2(-0.4、0.7)イベントで、1日2回10 mg ⁇ квин ⁇ сから1日2回5 mgを引いたものです ⁇ квин ⁇ с。. これらの悪性腫瘍の1つは、1日2回 ⁇ квин ⁇ с10 mgで治療された患者で0〜12か月間に発生したリンパ腫の症例でした。.
長期延長中に観察された悪性腫瘍を含む最も一般的なタイプの悪性腫瘍は、肺癌と乳癌であり、続いて胃癌、結腸直腸癌、腎細胞、前立腺癌、リンパ腫、および悪性黒色腫でした。.
実験室の異常。
リンパ球減少症。
対照臨床試験では、絶対リンパ球数の減少が500細胞/ mm未満であることが確認されています。3 1日2回5 mgと1日2回10 mgの患者の0.04%で発生しました。.
確認されたリンパ球は500細胞/ mm未満を数えます。3 治療された深刻な感染症の発生率の増加と関連していた。.
好中球減少症。
対照臨床試験では、ANCが1000細胞/ mm未満で減少することが確認されています。3 1日2回5 mgと1日2回10 mgの患者の0.07%で発生しました。.
500セル/ mm未満のANCの減少は確認されていません。3 どの治療グループでも観察されます。.
好中球減少症と深刻な感染症の発生との間に明確な関係はありませんでした。.
長期安全集団では、ANCで確認された減少のパターンと発生率は、対照臨床試験で見られたものと一致し続けました。.
肝臓酵素の上昇。
⁇ квин ⁇ сで治療された患者では、正常の上限の3倍(ULNの3倍)を超える肝酵素の確認された増加が観察されました。. 肝酵素の上昇を経験している患者では、併用DMARDの用量の減少、 ⁇ квин ⁇ сの中断、または ⁇ квин ⁇ с用量の減少などの治療計画の変更により、肝酵素の減少または正常化が生じました。.
対照単剤療法試験(0〜3か月)では、プラセボと ⁇ квин ⁇ с5 mg、および1日2回10 mgのグループ間で、ALTまたはASTの上昇の発生率に差は見られませんでした。.
制御されたバックグラウンドDMARD試験(0〜3か月)では、プラセボ、5 mg、および10 mgを1日2回投与された患者のそれぞれ1.0%、1.3%、1.2%で、ULNが3倍を超えるALTの上昇が観察されました。. これらの試験では、プラセボ、5 mg、および10 mgを1日2回投与された患者のそれぞれ0.6%、0.5%、および0.4%で、ULNの3倍を超えるASTの上昇が観察されました。.
薬物誘発性肝障害の1例は、約2.5か月間、1日2回 ⁇ квин ⁇ с10 mgで治療された患者で報告されました。. 患者は、ASTとALTの症状の上昇が3倍を超えるULNと2倍を超えるビリルビン上昇を発症しました。これには、入院と肝生検が必要でした。.
脂質上昇。
対照臨床試験では、脂質パラメーター(総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリド)の用量関連の上昇が1か月の曝露で観察され、その後も安定したままでした。. 対照臨床試験での曝露の最初の3か月間の脂質パラメーターの変化を以下にまとめます。
- 平均LDLコレステロールは、 ⁇ квин ⁇ с5 mg 1日2腕で15%、 ⁇ квин ⁇ с10 mg 2日腕で19%増加しました。.
- 平均HDLコレステロールは、 ⁇ квин ⁇ с5 mg 1日2腕で10%、 ⁇ квин ⁇ с10 mg 2日腕で12%増加しました。.
- 平均LDL / HDL比は、 ⁇ квин ⁇ с治療を受けた患者では本質的に変化しませんでした。.
対照臨床試験では、LDLコレステロールとApoBの上昇は、スタチン療法に反応して治療前のレベルに減少しました。.
長期的な安全集団では、脂質パラメーターの上昇は、対照臨床試験で見られたものと一致し続けました。.
血清クレアチニン上昇。
対照臨床試験では、 ⁇ квин ⁇ с治療により、血清クレアチニンの用量関連の上昇が観察されました。. 血清クレアチニンの平均増加は、12か月のプールされた安全性分析で<0.1 mg / dLでした。; ただし、長期的な延長での曝露期間の増加に伴い。, プロトコルで指定された中止基準により、ベースラインの50%以上クレアチニンが増加したため、患者の最大2%が ⁇ квин ⁇ с治療を中止しました。. 観察された血清クレアチニン上昇の臨床的意義は不明です。.
その他の副作用。
1日2回5 mgまたは1日2回10 mgの患者の2%以上で発生する副作用 ⁇ квин ⁇ с、DMARDの有無にかかわらずプラセボの患者で観察されたものよりも少なくとも1%大きいことを表4にまとめます。.
表4:5または10 mgの患者の少なくとも2%以上で発生する副作用DMARDの有無にかかわらず(0〜3か月)、プラセボのリウマチ性関節炎の患者で観察されたものよりも少なくとも1%大きい。
⁇ квин ⁇ с。 5 mgを毎日2回。 | ⁇ квин ⁇ с。 10 mg 1日2回*。 | プラセボ。 | |
優先用語。 | N = 1336。 (%)。 | N = 1349。 (%)。 | N = 809。 (%)。 |
下 ⁇ 。 | 4.0。 | 2.9。 | 2.3。 |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 3.8。 | 2.8。 | 2.8。 |
上気道感染症。 | 4.5。 | 3.8。 | 3.3。 |
頭痛。 | 4.3。 | 3.4。 | 2.1。 |
高血圧。 | 1.6。 | 2.3。 | 1.1。 |
Nは、7つの臨床試験の無作為化および治療された患者を反映しています。 * ⁇ квин ⁇ сの推奨用量は1日2回5 mgです。. |
対照およびオープンラベルの延長研究で発生するその他の副作用は次のとおりです。
血液およびリンパ系障害:。 貧血。
感染症と寄生虫症:。 憩室炎。
代謝と栄養障害:。 脱水。
精神障害:。 不眠症。
神経系障害:。 感覚異常。
呼吸器、胸部および縦隔障害:。 呼吸困難、咳、副鼻腔のうっ血、間質性肺疾患(一部致命的)。
胃腸障害:。 腹痛、消化不良、 ⁇ 吐、胃炎、吐き気。
肝胆道系障害:。 肝脂肪症。
皮膚および皮下組織障害:。 発疹、紅斑、そう ⁇ 。
筋骨格、結合組織および骨障害:。 筋骨格痛、関節痛、 ⁇ 炎、関節の腫れ。
良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む):。 非黒色腫皮膚がん。
一般的な障害と投与部位の状態:。 発熱、疲労、末 ⁇ 浮腫。
メトトレキサートナイブ患者の臨床経験。
研究VIは、メトトレキサート未経験患者を対象としたアクティブコントロールの臨床試験でした。. これらの患者の安全経験は、研究I-Vと一致していました。
乾 ⁇ 性関節炎。
⁇ квин ⁇ с5 mgを1日2回、10 mgを1日2回、活動性乾 ⁇ 性関節炎(PsA)患者を対象とした2つの二重盲検第3相臨床試験で研究しました。.
PsA-I研究(NCT01877668)の期間は12か月で、非生物学的DMARDに対する反応が不十分で、TNF阻害剤(TNFi)による治療にナイーブであった患者を登録しました。. PsA-I試験には、3か月のプラセボ対照期間が含まれ、2週間に1回、12か月間、アダリムマブ40 mgが皮下投与されました。.
PsA-II研究(NCT01882439)の期間は6か月で、承認された少なくとも1つのTNFiに対して不十分な反応を示した患者を登録しました。. この臨床試験には、3か月のプラセボ対照期間が含まれていました。.
これらのフェーズ3臨床試験を組み合わせた場合、238人の患者が無作為化され、1日2回 ⁇ квин ⁇ с5 mgで治療され、236人の患者が無作為化され、1日2回 ⁇ квин ⁇ с10 mgで治療されました。. 臨床試験のすべての患者は、非生物学的DMARDの安定した用量で治療を受ける必要がありました[大多数(79%)はメトトレキサートを受けました]。. 無作為化されて ⁇ квин ⁇ сで治療された研究集団(474人の患者)には、65歳以上の45人(9.5%)の患者とベースラインで66人(13.9%)の糖尿病患者が含まれていました。.
⁇ квин ⁇ сで治療された活動性乾 ⁇ 性関節炎の患者で観察された安全性プロファイルは、関節リウマチ患者で観察された安全性プロファイルと一致していました。.
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験での率と直接比較することはできず、臨床診療でより広い患者集団で観察された率を予測できない場合があります。.
リウマチ性関節炎。
以下のセクションで説明する臨床試験は、XELJANZを使用して実施されました。他の用量のXELJANZが研究されていますが、XELJANZの推奨用量は1日2回5 mgです。.
XELJANZ XRの推奨用量は1日1回11 mgです。.
次のデータには、2つのフェーズ2と5つのフェーズ3二重盲検対照多施設試験が含まれています。. これらの試験では、患者は無作為にXELJANZ 5 mgを1日2回(患者292人)および10 mgを1日2回(患者306人)単剤療法、XELJANZ 5 mgを1日2回(患者1044人)および10 mgを1日2回(患者1043人)と組み合わせて投与されましたDMARD(メトトレキサートを含む)およびプラセボ(809人の患者). 7つのプロトコルすべてに、プラセボを服用している患者が3か月目または6か月目にXELJANZによる治療を受けるための規定が含まれており、患者の反応(制御されていない疾患の活動に基づく)または設計により、有害事象が常に特定の治療に明確に起因するとは限りません。. したがって、以下のいくつかの分析には、所定の間隔のプラセボ群とXELJANZ群の両方で、設計または患者の反応によってプラセボからXELJANZに治療を変更した患者が含まれます。. プラセボとXELJANZの比較は、最初の3か月の曝露に基づいており、XELJANZ 5 mgを1日2回とXELJANZ 10 mgを1日2回比較したのは、最初の12か月の曝露に基づいています。.
長期安全集団には、二重盲検対照試験(初期の開発段階の研究を含む)に参加し、その後2つの長期安全研究の1つに参加したすべての患者が含まれます。. 長期安全性試験の設計により、臨床判断に従ってXELJANZ用量の変更が可能になりました。. これは、線量に関する長期安全性データの解釈を制限します。.
最も一般的な深刻な副作用は深刻な感染症でした。.
二重盲検プラセボ対照試験での0〜3か月の曝露中に副作用のために治療を中止した患者の割合は、XELJANZを服用している患者では4%、プラセボ治療を受けた患者では3%でした。.
全体的な感染症。
7つの対照試験では、0〜3か月の曝露中、感染の全体的な頻度は、1日2回5 mgでそれぞれ20%と22%、1日2回10 mgグループで、プラセボグループで18%でした。.
XELJANZで最も一般的に報告された感染症は、上気道感染症、鼻 ⁇ 頭炎、および尿路感染症でした(それぞれ患者の4%、3%、2%)。.
深刻な感染症。
7つの対照試験では、0〜3か月の曝露中に、プラセボを投与された1人の患者(100患者年あたり0.5イベント)とXELJANZ 5を投与された11人の患者(100患者年あたり1.7イベント)に深刻な感染が報告されましたmgまたは1日2回10mg。. 治療群間の速度差(および対応する95%信頼区間)は、1日2回5 mgと1日2回10 mgのXELJANZ群からプラセボを差し引いた場合、100患者年あたり1.1(-0.4、2.5)イベントでした。.
7つの対照試験で。, 0〜12か月の曝露中。, 深刻な感染症が34人の患者で報告されました。 (100患者年あたり2.7イベント。) XELJANZを1日2回5 mg投与し、33人の患者。 (100患者年あたり2.7イベント。) XELJANZを1日2回10 mg投与した人。 XELJANZ用量の差率。 (対応する95%信頼区間。) -0.1でした。 (-1.3。, 1.2。) 10 mg 1日2回のXELJANZから5 mg 1日2回のXELJANZの100患者年あたりのイベント。
最も一般的な深刻な感染症には、肺炎、蜂巣炎、帯状 ⁇ 疹、尿路感染症が含まれていました。.
結核。
7つの対照試験では、0〜3か月の曝露中に、プラセボ、1日2回5 mgのXELJANZ、または1日2回10 mgのXELJANZを投与された患者では結核は報告されませんでした。
7つの対照試験で。, 0〜12か月の曝露中。, 結核は、XELJANZを1日2回5 mg投与した患者0人と患者6人で報告された。 (100患者年あたり0.5イベント。) XELJANZを1日2回10 mg投与した人。 XELJANZ用量の差率。 (対応する95%信頼区間。) 0.5でした。 (0.1。, 0.9。) 10 mg 1日2回のXELJANZから5 mg 1日2回のXELJANZの100患者年あたりのイベント。
⁇ 種性結核の症例も報告された。. 結核の診断前のXELJANZ曝露の中央値は10か月でした(範囲は152〜960日)。.
日和見感染症(結核を除く)。
7つの対照試験では、0〜3か月の曝露中に、日和見感染症はプラセボ、1日2回5 mgのXELJANZ、または1日2回10 mgのXELJANZを投与された患者では報告されませんでした。
7つの対照試験で。, 0〜12か月の曝露中。, 日和見感染症は4人の患者で報告されました。 (100患者年あたり0.3イベント。) XELJANZを1日2回5 mg投与し、患者4人。 (100患者年あたり0.3イベント。) XELJANZを1日2回10 mg投与した人。 XELJANZ用量の差率。 (対応する95%信頼区間。) 0でした。 (-0.5。, 0.5。) 10 mg 1日2回のXELJANZから5 mg 1日2回のXELJANZの100患者年あたりのイベント。
日和見感染症の診断前のXELJANZ曝露の中央値は8か月でした(範囲は41〜698日)。.
悪性腫瘍。
7つの対照試験では、0〜3か月の曝露中に、NMSCを除く悪性腫瘍が、プラセボを投与された0人の患者と、XELJANZ 5 mgまたは10 mgを1日2回投与された2人の患者(100患者年あたり0.3イベント)で報告されました。. 治療群間の速度差(および対応する95%信頼区間)は、1日2回の5 mgと10 mgの合計でプラセボを差し引いた場合、100患者年あたり0.3(-0.1、0.7)イベントでした。.
7つの対照試験で。, 0〜12か月の曝露中。, NMSCを除く悪性腫瘍が5人の患者で報告されました。 (100患者年あたり0.4イベント。) XELJANZを1日2回5 mg投与し、7人の患者。 (100患者年あたり0.6イベント。) XELJANZを1日2回10 mg投与した人。 XELJANZ用量の差率。 (対応する95%信頼区間。) 0.2でした。 (-0.4。, 0.7。) 10 mgを1日2回XELJANZから5 mgを1日2回XELJANZで100患者年あたりのイベント。これらの悪性腫瘍の1つは、XELJANZ 10 mgを1日2回投与した患者で0〜12か月間に発生したリンパ腫の症例でした。.
長期延長中に観察された悪性腫瘍を含む最も一般的なタイプの悪性腫瘍は、肺癌と乳癌であり、続いて胃癌、結腸直腸癌、腎細胞、前立腺癌、リンパ腫、および悪性黒色腫でした。.
実験室の異常。
リンパ球減少症。
対照臨床試験では、絶対リンパ球数の減少が500細胞/ mm未満であることが確認されています。3 1日2回5 mg、1日2回10 mgの患者の0.04%で発生しました。.
確認されたリンパ球は500細胞/ mm未満を数えます。3 治療された深刻な感染症の発生率の増加と関連していた。.
好中球減少症。
対照臨床試験では、ANCが1000細胞/ mm未満で減少することが確認されています。3 1日2回5 mg、1日2回10 mgの患者の0.07%で発生しました。.
500セル/ mm未満のANCの減少は確認されていません。3 どの治療グループでも観察されます。.
好中球減少症と深刻な感染症の発生との間に明確な関係はありませんでした。.
長期安全集団では、ANCで確認された減少のパターンと発生率は、対照臨床試験で見られたものと一致し続けました。.
肝臓酵素の上昇。
正常の上限の3倍を超える肝酵素の増加が確認されました。 (3x ULN。) XELJANZで治療された患者で観察されました。肝酵素の上昇を経験している患者。, 治療計画の修正。, 併用DMARDの用量の減少など。, XELJANZの中断。, またはXELJANZ用量の減少。, 肝酵素の減少または正常化をもたらした。.
対照単剤療法試験(0〜3か月)では、プラセボとXELJANZ 5 mg、および1日2回10 mgのグループ間で、ALTまたはASTの上昇の発生率に差は見られませんでした。.
制御されたバックグラウンドDMARD試験(0〜3か月)では、プラセボ、5 mg、および10 mgを1日2回投与された患者のそれぞれ1.0%、1.3%、1.2%で、ULNが3倍を超えるALTの上昇が観察されました。. これらの試験では、プラセボ、5 mg、および10 mgを1日2回投与された患者のそれぞれ0.6%、0.5%、および0.4%で、ULNの3倍を超えるASTの上昇が観察されました。.
薬物誘発性肝障害の1例は、XELJANZ 10 mgを1日2回、約2.5か月間治療した患者で報告されました。. 患者は、ASTとALTの症状の上昇が3倍を超えるULNと2倍を超えるビリルビン上昇を発症しました。これには、入院と肝生検が必要でした。.
脂質上昇。
対照臨床試験では、脂質パラメーター(総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリド)の用量関連の上昇が1か月の曝露で観察され、その後も安定したままでした。. 対照臨床試験での曝露の最初の3か月間の脂質パラメーターの変化を以下にまとめます。
- 平均LDLコレステロールは、XELJANZ 5 mg 1日2回投与群で15%、XELJANZ 10 mg 2日投与群で19%増加しました。.
- 平均HDLコレステロールは、XELJANZ 5 mg 1日2回投与群で10%、XELJANZ 10 mg 2日投与群で12%増加しました。.
- XELJANZ治療を受けた患者では、平均LDL / HDL比は本質的に変化しませんでした。.
対照臨床試験では、LDLコレステロールとApoBの上昇は、スタチン療法に反応して治療前のレベルに減少しました。.
長期的な安全集団では、脂質パラメーターの上昇は、対照臨床試験で見られたものと一致し続けました。.
血清クレアチニン上昇。
対照臨床試験では、XELJANZ治療により、血清クレアチニンの用量関連の上昇が観察されました。. 血清クレアチニンの平均増加は、12か月のプールされた安全性分析で<0.1 mg / dLでした。; ただし、長期的な延長での曝露期間の増加に伴い。, プロトコルで指定された中止基準により、ベースラインの50%以上クレアチニンの増加が2%までXELJANZ治療を中止しました。. 観察された血清クレアチニン上昇の臨床的意義は不明です。.
その他の副作用。
1日2回5 mgまたは1日2回10 mgの患者の2%以上で発生する副作用XELJANZ、およびDMARDの有無にかかわらずプラセボの患者で観察されたものよりも少なくとも1%大きいことを表4にまとめます。.
表4:DMARDの有無にかかわらず、毎日5または10 mgのXELJANZの患者の少なくとも2%以上で発生する副作用(0〜3か月)、プラセボのリウマチ性関節炎の患者で観察されたものよりも少なくとも1%大きい。
ゼルジャンツ。 5 mgを毎日2回。 | ゼルジャンツ。 10 mg 1日2回*。 | プラセボ。 | |
優先用語。 | N = 1336。 (%)。 | N = 1349。 (%)。 | N = 809。 (%)。 |
下 ⁇ 。 | 4.0。 | 2.9。 | 2.3。 |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 3.8。 | 2.8。 | 2.8。 |
上気道感染症。 | 4.5。 | 3.8。 | 3.3。 |
頭痛。 | 4.3。 | 3.4。 | 2.1。 |
高血圧。 | 1.6。 | 2.3。 | 1.1。 |
Nは、7つの臨床試験の無作為化および治療された患者を反映しています。 * XELJANZの推奨用量は1日2回5 mgです。. |
対照およびオープンラベルの延長研究で発生するその他の副作用は次のとおりです。
血液およびリンパ系障害:。 貧血。
感染症と寄生虫症:。 憩室炎。
代謝と栄養障害:。 脱水。
精神障害:。 不眠症。
神経系障害:。 感覚異常。
呼吸器、胸部および縦隔障害:。 呼吸困難、咳、副鼻腔のうっ血、間質性肺疾患(一部致命的)。
胃腸障害:。 腹痛、消化不良、 ⁇ 吐、胃炎、吐き気。
肝胆道系障害:。 肝脂肪症。
皮膚および皮下組織障害:。 発疹、紅斑、そう ⁇ 。
筋骨格、結合組織および骨障害:。 筋骨格痛、関節痛、 ⁇ 炎、関節の腫れ。
良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む):。 非黒色腫皮膚がん。
一般的な障害と投与部位の状態:。 発熱、疲労、末 ⁇ 浮腫。
メトトレキサートナイブ患者の臨床経験。
研究VIは、メトトレキサート未経験患者を対象としたアクティブコントロールの臨床試験でした。. これらの患者の安全経験は、研究I-Vと一致していました。
乾 ⁇ 性関節炎。
XELJANZ 5 mgを1日2回、10 mgを1日2回、活動性乾 ⁇ 性関節炎(PsA)患者を対象とした2つの二重盲検第3相臨床試験で研究しました。.
PsA-I研究(NCT01877668)の期間は12か月で、非生物学的DMARDに対する反応が不十分で、TNF阻害剤(TNFi)による治療にナイーブであった患者を登録しました。. PsA-I試験には、3か月のプラセボ対照期間が含まれ、2週間に1回、12か月間、アダリムマブ40 mgが皮下投与されました。.
PsA-II研究(NCT01882439)の期間は6か月で、承認された少なくとも1つのTNFiに対して不十分な反応を示した患者を登録しました。. この臨床試験には、3か月のプラセボ対照期間が含まれていました。.
これらのフェーズ3臨床試験を組み合わせて、238人の患者が無作為化され、XELJANZ 5 mgを1日2回治療され、236人の患者が無作為化され、XELJANZ 10 mgを1日2回治療されました。. 臨床試験のすべての患者は、非生物学的DMARDの安定した用量で治療を受ける必要がありました[大多数(79%)はメトトレキサートを受けました]。. XELJANZ(474人の患者)で無作為化および治療された研究集団には、ベースラインで65歳以上の45人(9.5%)の患者と66人(13.9%)の糖尿病患者が含まれていました。.
XELJANZで治療された活動性乾 ⁇ 性関節炎の患者で観察された安全性プロファイルは、関節リウマチ患者で観察された安全性プロファイルと一致していました。.
人間の急性過剰摂取の兆候、症状、および検査所見。
⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRの過剰摂取の経験はありません。
過剰摂取の治療または管理。
健康なボランティアにおける100 mgの単回投与までの薬物動態データは、投与された用量の95%以上が24時間以内に排除されると予想されることを示しています。.
⁇ квин ⁇ с/ ⁇ квин ⁇ сXRによる過剰摂取に対する特定の解毒剤はありません。過剰摂取の場合、副作用の兆候と症状がないか患者を監視することをお勧めします。. 副作用を発症した患者は適切な治療を受けるべきです。.
人間の急性過剰摂取の兆候、症状、および検査所見。
XELJANZ / XELJANZ XRの過剰摂取の経験はありません。
過剰摂取の治療または管理。
健康なボランティアにおける100 mgの単回投与までの薬物動態データは、投与された用量の95%以上が24時間以内に排除されると予想されることを示しています。.
XELJANZ / XELJANZ XRの過剰摂取に対する特定の解毒剤はありません。過剰摂取の場合、副作用の兆候と症状がないか患者を監視することをお勧めします。. 副作用を発症した患者は適切な治療を受けるべきです。.
⁇ квин ⁇ сによる治療は、循環CD16 / 56 +ナチュラルキラー細胞の用量依存的な減少と関連しており、推定最大減少は治療開始後約8〜10週間で発生しました。. これらの変化は、治療の中止後2〜6週間以内に解決しました。. ⁇ квин ⁇ сによる治療は、B細胞数の用量依存的な増加と関連していた。. 循環Tリンパ球数とTリンパ球サブセット(CD3 +、CD4 +、CD8 +)の変化は小さく、一貫していませんでした。. これらの変化の臨床的意義は不明です。.
関節リウマチの患者における6か月の投与後の総血清IgG、IgM、およびIgAレベルは、プラセボよりも低かった。ただし、変化は小さく、用量依存的ではありませんでした。.
関節リウマチの患者で ⁇ квин ⁇ сによる治療後、血清C反応性タンパク質(CRP)の急速な減少が観察され、投与全体を通じて維持されました。. ⁇ квин ⁇ с治療で観察されたCRPの変化は、中止後2週間以内に完全に回復せず、薬物動態半減期と比較して薬力学的活性の持続時間が長いことを示しています。.
可逆性は評価されなかったが、活動性乾 ⁇ 性関節炎の患者では、T細胞、B細胞、および血清CRPの同様の変化が観察されている。. 活動性乾 ⁇ 性関節炎の患者では、総血清免疫グロブリンは評価されませんでした。.
XELJANZによる治療は、循環CD16 / 56 +ナチュラルキラー細胞の用量依存的な減少と関連しており、推定最大減少は治療開始後約8〜10週間で発生しました。. これらの変化は、治療の中止後2〜6週間以内に解決しました。. XELJANZによる治療は、B細胞数の用量依存的な増加と関連していた。. 循環Tリンパ球数とTリンパ球サブセット(CD3 +、CD4 +、CD8 +)の変化は小さく、一貫していませんでした。. これらの変化の臨床的意義は不明です。.
関節リウマチの患者における6か月の投与後の総血清IgG、IgM、およびIgAレベルは、プラセボよりも低かった。ただし、変化は小さく、用量依存的ではありませんでした。.
関節リウマチの患者でXELJANZによる治療後、血清C反応性タンパク質(CRP)の急速な減少が観察され、投与全体を通じて維持されました。. XELJANZ治療で観察されたCRPの変化は、中止後2週間以内に完全に回復せず、薬物動態半減期と比較して薬力学的活性の持続時間が長いことを示しています。.
可逆性は評価されなかったが、活動性乾 ⁇ 性関節炎の患者では、T細胞、B細胞、および血清CRPの同様の変化が観察されている。. 活動性乾 ⁇ 性関節炎の患者では、総血清免疫グロブリンは評価されませんでした。.
* Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. |
Drug Interactions
Potential For Яквинус/Яквинус XR To Influence The PK Of Other Drugs
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 80 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with Яквинус.
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose.
In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with Яквинус/Яквинус XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients.
In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low.
Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with Яквинус/Яквинус XR are shown in Figure 2.
Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs
Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion |
Potential For Other Drugs To Influence The PK Of Tofacitinib
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for Яквинус/Яквинус XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3.
Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib
Note: Reference group is administration of tofacitinib alone |
Clinical Studies
Rheumatoid Arthritis
The Яквинус clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily.
Dose-Ranging Trials
Dose selection for Яквинус was based on two pivotal dose-ranging trials.
Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: Яквинус 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by Яквинус 5 mg twice daily for 3 months, or placebo.
Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of Яквинус (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX.
The results of Яквинус-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and Яквинус 1 mg groups compared to patients treated with the other Яквинус doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with Яквинус 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.
Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2
Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab.
Confirmatory Trials
Study I (NCT00814307) was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Яквинус 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study II (NCT00856544) was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Яквинус 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study III (NCT00853385) was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received Яквинус 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study IV (NCT00847613) was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mTSS) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS284( ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study V (NCT00960440) was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Яквинус 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study VI (NCT01039688) was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6.
Clinical Response
The percentages of Яквинус-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily Яквинус had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in Яквинус-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response
Percent of Patients | |||||||||
Monotherapy in Nonbiologic or Biologic DMARD Inadequate Respondersc | MTX Inadequate Respondersd | TNF Inhibitor Inadequate Responderse | |||||||
Study I | Study IV | Study V | |||||||
Na | PBO | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mg Twice Dailyf | PBO + MTX | Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mg Twice Daily + MTXf | PBO + MTX | Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mg Twice Daily + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Month 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Month 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Month 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Month 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Month 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Month 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
In Study IV, a greater proportion of patients treated with Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6).
Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints
Study IV | |||
DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 | Placebo + MTX | Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mg Twice Daily + MTX* |
160 | 321 | 316 | |
Proportion of responders at Month 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Of responders, proportion with 0 active joints (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Of responders, proportion with 1 active joint (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Of responders, proportion with 2 active joints (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Of responders, proportion with 3 or more active joints (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
*The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for Яквинус in Studies I, II, III, V, and VI.
Table 7: Components of ACR Response at Month 3
Study IV | ||||||
Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mgd Twice Daily + MTX | Placebo + MTX | ||||
N=321 | N=316 | N=160 | ||||
Component(mean) a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a |
Number of tender | ||||||
joints | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Number of swollen | ||||||
joints | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Painb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
assessmentb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Disability index | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Physician global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
assessmentb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg/L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aData shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. bVisual analog scale: 0 = best, 100 = worst. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. dThe recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
The percent of ACR20 responders by visit for Study IV is shown in Figure 5. Similar responses were observed for Яквинус in Studies I, II, III, V, and VI.
Figure 5: Percentage of ACR20 Responders by Visit for Study IV
Radiographic Response
Two studies were conducted to evaluate the effect of Яквинус on structural joint damage. In Study IV and Study VI, progression of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change from baseline in mTSS and its components, the erosion score and joint space narrowing score, at Months 6 and 12. The proportion of patients with no radiographic progression (mTSS change less than or equal to 0) was also assessed.
In Study IV, Яквинус 10 mg twice daily plus background MTX reduced the progression of structural damage compared to placebo plus MTX at Month 6. When given at a dose of 5 mg twice daily, Яквинус exhibited similar effects on mean progression of structural damage (not statistically significant). These results are shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the placebo plus MTX group, 74% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 84% and 79% of patients treated with Яквинус plus MTX 5 or 10 mg twice daily.
In Study VI, Яквинус monotherapy inhibited the progression of structural damage compared to MTX at Months 6 and 12 as shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the MTX group, 55% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 73% and 77% of patients treated with Яквинус 5 or 10 mg twice daily.
Table 8: Radiographic Changes at Months 6 and 12
Study IV | |||||
Placebo N=139 Mean (SD)a | Яквинус 5 mg Twice Daily N=277 Mean (SD) a | Яквинус 5 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | Яквинус 10 mg Twice Dailyd N=290 Mean (SD) a | Яквинус 10 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Month 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Study VI | |||||
MTX N=166 Mean (SD)a | Яквинус 5 mg Twice Daily N=346 Mean (SD) a | Яквинус 5 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | Яквинус 10 mg Twice Dailyd N=369 Mean (SD) a | Яквинус 10 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Month 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Month 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standard Deviation bDifference between least squares means Яквинус minus placebo or MTX (95% CI = 95% confidence interval) c Month 6 and Month 12 data are mean change from baseline. d The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
Physical Function Response
Improvement in physical functioning was measured by the HAQ-DI. Patients receiving Яквинус 5 and 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline in physical functioning compared to placebo at Month 3.
The mean (95% CI) difference from placebo in HAQ-DI improvement from baseline at Month 3 in Study III was -0.22 (-0.35, -0.10) in patients receiving 5 mg Яквинус twice daily and -0.32 (-0.44, -0.19) in patients receiving 10 mg Яквинус twice daily. Similar results were obtained in Studies I, II, IV and V. In the 12-month trials, HAQ-DI results in Яквинус-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Other Health-Related Outcomes
General health status was assessed by the Short Form health survey (SF-36). In studies I, IV, and V, patients receiving Яквинус 5 mg twice daily or Яквинус 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline compared to placebo in physical component summary (PCS), mental component summary (MCS) scores and in all 8 domains of the SF-36 at Month 3.
Psoriatic Arthritis
The Яквинус clinical development program to assess efficacy and safety included 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled confirmatory trials in 816 patients 18 years of age and older (PsA-I and PsA-II). Although other doses have been studied, the recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. All patients had active psoriatic arthritis for at least 6 months based upon the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), at least 3 tender/painful joints and at least 3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Patients randomized and treated across the 2 clinical trials represented different psoriatic arthritis subtypes at screening, including <5 joints or asymmetric involvement (21%), ≥5 joints involved (90%), distal interphalangeal (DIP) joint involvement (61%), arthritis mutilans (8%), and spondylitis (19%). Patients in these clinical trials had a diagnosis of psoriatic arthritis for a mean (SD) of 7.7 (7.2) years. At baseline, 80% and 53% of patients had enthesitis and dactylitis, respectively. At baseline, all patients were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD (79% received methotrexate, 13% received sulfasalazine, 7% received leflunomide, 1% received other nonbiologic DMARDs). In both clinical trials, the primary endpoints were the ACR20 response and the change from baseline in HAQ-DI at Month 3.
Study PsA-I was a 12-month clinical trial in 422 patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD (67% and 33% were inadequate responders to 1 nonbiologic DMARD and ≥2 nonbiologic DMARDs, respectively) and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Patients were randomized in a 2:2:2:1:1 ratio to receive Яквинус 5 mg twice daily, Яквинус 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks, placebo to Яквинус 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to Яквинус 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a predetermined Яквинус dose of 5 mg or 10 mg twice daily. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority to adalimumab.
Study PsA-II was a 6-month clinical trial in 394 patients who had an inadequate response to at least 1 approved TNFi (66%, 19%, and 15% were inadequate responders to 1 TNFi, 2 TNFi and ≥3 TNFi, respectively). Patients were randomized in a 2:2:1:1 ratio to receive Яквинус 5 mg twice daily, Яквинус 10 mg twice daily, placebo to Яквинус 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to Яквинус 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, placebo patients were advanced in a blinded fashion to a predetermined Яквинус dose of 5 mg or 10 mg twice daily as in Study PsA-I.
Clinical Response
At Month 3, patients treated with either Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily had higher (p≤0.05) response rates versus placebo for ACR20, ACR50, and ACR70 in Study PsA-I and for ACR20 and ACR50 in Study PsA-II; ACR70 response rates were also higher for both Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily versus placebo in Study PsA-II, although the differences versus placebo were not statistically significant (p>0.05) (Tables 9 and 10).
Table 9: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-I* [Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve)]
Treatment Group | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) | 61% | 27.2 (14.2, 40.3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) | 40% | 30.9 (19.9, 41.8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) | 14% | 9.7 (1.8, 17.6) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
Table 10: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-II* (TNFi Inadequate Responders)
Treatment Group | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14.7, 37.2) | 47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) | 28% | 13.5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1.3, 15.1) | 14% | 4.5 (-3.4, 12.4) |
*被験者は、1つの付随する非生物学的DMARDを受け取りました。 a Nは無作為化および治療された患者の数です。. b ⁇ квин ⁇ сの推奨用量は1日2回5 mgです。. |
両方の研究のACR応答基準コンポーネントのベースラインからの改善を表11に示します。.
表11:研究PsA-IおよびPsA-IIのベースラインおよび3か月目のACR応答のコンポーネント。
非生物学的DMARD不十分な応答者(TNFi-Na ⁇ ⁇ ve)。 | TNFi不十分な応答者。 | |||||
PsA-I *の研究。 | PsA-II *の研究。 | |||||
治療グループ。 | プラセボ。 | ⁇ квин ⁇ с。 5 mg。 毎日2回。 | ⁇ квин ⁇ с。 10 mg。d 毎日2回。 | プラセボ。 | ⁇ квин ⁇ с。 5 mg。 毎日2回。 | ⁇ квин ⁇ с。 10 mg。d 毎日2回。 |
ベースラインでN。 | 105。 | 107。 | 104。 | 131。 | 131。 | 132。 |
ACRコンポーネント。a | ||||||
柔らかくて痛みを伴う関節の数(0-68)。 | ||||||
ベースライン。 | 20.6。 | 20.5。 | 20.3。 | 19.8。 | 20.5。 | 25.5。 |
月3。 | 14.6。 | 12.2。 | 9.9。 | 15.1。 | 11.5。 | 14.5。 |
腫れた関節の数(0-66)。 | ||||||
ベースライン。 | 11.5。 |
*透析後の患者では、追加の投与量は必要ありません。. 体重、年齢、性別、人種の比較の基準値は、それぞれ70 kg、55歳、男性、白です。腎障害と肝障害のデータの参照グループは、腎機能と肝機能が正常な被験者です。. |
薬物相互作用。
XELJANZ / XELJANZ XRが他の薬物のPKに影響を与える可能性。
In vitro。 研究によると、トファシチニブは、5の定常状態Cmaxの80倍を超える濃度で、主要なヒト薬物代謝CYP(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、およびCYP3A4)の活性を有意に阻害または誘導しない1日2回のmg。. これら。 in vitro。 XELJANZと同時投与した場合、高感度CYP3A4基質であるミダゾラムのPKに変化がないことを示すヒト薬物相互作用研究によって結果が確認されました。
In vitro。 研究によると、トファシチニブは、主要なヒト薬物代謝ウリジン5'-ジホスホ-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)[UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、およびUGT2 mgB7]の活性を、250を超える濃度で有意に阻害しない。 1日2回のCmaxの定常状態.
関節リウマチ患者では、トファシチニブの経口クリアランスは時間とともに変化せず、トファシチニブが関節リウマチ患者のCYP酵素活性を正常化しないことを示しています。. したがって、XELJANZ / XELJANZ XRとの同時投与は、関節リウマチ患者のCYP基質の代謝に臨床的に関連する増加をもたらすとは予想されていません。.
In vitro。 データは、トファシチニブがP糖タンパク質、有機陰イオン輸送体またはカチオン輸送体などの輸送業者を治療濃度で阻害する可能性が低いことを示しています。.
XELJANZ / XELJANZ XR投与後の同時投与薬の推奨投与量を図2に示します。.
図2。. 他の薬物のPKに対するトファシチニブの影響。
注:参照グループは、併用薬のみの投与です。 OCT =有機カチオン輸送体; MATE =多剤および毒性化合物押し出し。 |
他の薬物がトファシチニブのPKに影響を与える可能性。
トファシチニブはCYP3A4によって代謝されるため、CYP3A4を阻害または誘導する薬物との相互作用が考えられます。. CYP2C19単独またはP糖タンパク質の阻害剤は、トファシチニブのPKを大幅に変更する可能性は低いです。. CYP阻害剤またはインデューサーによる投与のためのXELJANZ / XELJANZ XRの推奨投与量を図3に示します。.
図3。. 他の薬物がトファシチニブのPKに及ぼす影響。
注:参照グループは、トファシチニブのみの投与です。 |
臨床研究。
リウマチ性関節炎。
XELJANZ臨床開発プログラムには、2つの用量範囲試験と5つの確認試験が含まれていました。. 他の用量が研究されていますが、XELJANZの推奨用量は1日2回5 mgです。.
線量範囲試験。
XELJANZの用量選択は、2つの重要な用量範囲試験に基づいていました。.
用量範囲研究1は、DMARDに対する反応が不十分であった活動性関節リウマチの患者384人を対象とした6か月の単剤療法試験でした。以前にアダリムマブ療法を受けた患者は除外されました。. 患者は7つの単剤療法治療のうち1つに無作為化されました:XELJANZ 1、3、5、10または15 mgを1日2回、アダリムマブ40 mgを隔週で10週間皮下投与し、その後XELJANZ 5 mgを1日2回3か月間、またはプラセボ。.
用量範囲研究2は6か月の試験であり、MTX単独では不十分な反応を示した活動性関節リウマチの患者507人がXELJANZの6つの用量レジメンの1つを受けました。 (1日1回20mg。; 1。, 3。, 5。, 1日2回10または15 mg。) またはプラセボをバックグラウンドMTXに追加。
研究1および2でACR20応答を達成したXELJANZ治療患者の結果を図4に示します。. 研究1で用量反応関係が観察されましたが、ACR20反応のある患者の割合は、10 mgと15 mgの用量の間で明確に異ならなかった。. 研究2では、他のXELJANZ用量で治療された患者と比較して、プラセボ群とXELJANZ 1 mg群でACR20応答を達成した患者の割合は少なかった。. ただし、XELJANZ 3、5、10、15 mgを1日2回または20 mgを1日1回投与で治療した患者のレスポンダーの割合に違いはありませんでした。.
図4:用量範囲研究1および2における3か月目にACR20応答のある患者の割合。
研究1は、比較有効性データを提供するように設計されていない用量範囲の単剤療法試験であり、アダリムマブに対する優位性の証拠として解釈されるべきではありません。.
確認トライアル。
研究I(NCT00814307)は6か月の単剤療法試験で、DMARD(非生物学的または生物学的)に対する反応が不十分であった中等度から重度の活動性関節リウマチの患者610人が、XELJANZ 5または10 mgを1日2回またはプラセボを受けました。. 3か月目の訪問時に、プラセボ治療に無作為化されたすべての患者は、盲検法でXELJANZ 5または10 mgの2回目の所定の治療に1日2回進みました。. 3か月目の主要評価項目は、ACR20応答を達成した患者の割合、健康評価アンケート–障害指数(HAQ-DI)の変化、および疾患活動スコアDAS28-4(ESR)の割合が2.6未満でした。.
研究II。 (NCT00856544。) 非生物学的DMARDに対する反応が不十分であった中等度から重度の活動性関節リウマチの792人の患者が1日2回XELJANZ 5または10 mgを投与されたか、プラセボをバックグラウンドDMARD治療に追加した12か月の試験でした。 (アザチオプリンやシクロスポリンなどの強力な免疫抑制治療を除く。). 3か月目の訪問時に、非応答患者は盲目的に進行し、XELJANZ 5または10 mgを1日2回2回事前に決められた治療を受けました。. 6か月目の終わりに、すべてのプラセボ患者は盲目の方法で2回目の所定の治療に進行しました。. 主要評価項目は、6か月目にACR20応答を達成した患者の割合、3か月目にHAQ-DIの変化、6か月目にDAS28-4(ESR)の割合が2.6未満でした。.
研究III。 (NCT00853385。) MTXに対する反応が不十分であった中等度から重度の活動性関節リウマチの患者717人を対象とした12か月の試験でした。患者は1日2回XELJANZ 5または10 mgを投与されました。, アダリムマブ40 mgを隔週で皮下投与。, またはプラセボをバックグラウンドMTXに追加しました。プラセボ患者は、研究IIのように進行しました。主要評価項目は、6か月目にACR20応答を達成した患者の割合でした。, 3か月目のHAQ-DI。, およびDAS28-4。(ESR。) 6か月目に2.6未満。.
研究IV。 (NCT00847613。) MTXに対する反応が不十分であった中等度から重度の活動性関節リウマチの患者797人が1日2回XELJANZ 5または10 mgを投与されたか、バックグラウンドMTXにプラセボを追加した1年間の計画分析による2年間の試験でした。プラセボ患者は次のように進行しました。 研究II。主要評価項目は、6か月目にACR20応答を達成した患者の割合でした。, ファンデルハイデ修正の総シャープスコアのベースラインからの平均変化。 (mTSS。) 6か月目。, 3か月目のHAQ-DI。, およびDAS284。( ESR。) 6か月目に2.6未満。.
研究V (NCT00960440。) 少なくとも1つの承認されたTNF阻害生物製剤に対して不十分な反応を示した中等度から重度の活動性関節リウマチの399人の患者が1日2回XELJANZ 5または10 mgを投与されたか、バックグラウンドMTXにプラセボを追加した6か月の試験でした。 3か月目の訪問。, プラセボ治療に無作為化されたすべての患者は、1日2回、XELJANZ 5または10 mgの2番目の所定の治療に盲目的に進んでいました。. 3か月目の主要評価項目は、ACR20応答、HAQ-DI、およびDAS28-4(ESR)が2.6未満に達した患者の割合でした。.
研究VI(NCT01039688)は、中等度から重度の活動性関節リウマチの952 MTX-na ⁇ ve患者が1日2回XELJANZ 5または10 mgまたはMTX用量 ⁇ 増を受けた1年間の計画分析による2年間の単剤療法試験でした。週8週間から20 mg。. 主要評価項目は、6か月目のファンデルハイデ修正合計シャープスコア(mTSS)のベースラインからの平均変化と、6か月目にACR70応答を達成した患者の割合でした。.
臨床反応。
研究I、IV、およびVでACR20、ACR50、およびACR70応答を達成したXELJANZ治療患者の割合を表5に示します。. 研究IIおよびIIIでも同様の結果が観察されました。試験I-Vでは、1日2回5または10 mgのいずれかで治療された患者は、バックグラウンドDMARD治療の有無にかかわらず、プラセボと比較して、ACR20、ACR50、およびACR70の応答率が3か月目と6か月目に高かった。. プラセボと比較して、2週間以内に高いACR20応答率が観察されました。. 12か月の試験では、XELJANZ治療を受けた患者のACR応答率は6か月と12か月で一貫していた。.
表5:ACR応答のある患者の割合。
患者の割合。 | |||||||||
非生物学的または生物学的DMARDの不十分な応答者の単剤療法。c | MTX不十分な応答者。d | TNF阻害剤の不十分な回答者。e | |||||||
研究I | 研究IV。 | 研究V | |||||||
Na | PBO。 | ゼルジャンツ。 5 mgを毎日2回。 | ゼルジャンツ。 10 mgを毎日2回。f | PBO + MTX。 | ゼルジャンツ。 5 mg 1日2回+ MTX。 | ゼルジャンツ。 10 mg 1日2回+ MTX。f | PBO + MTX。 | ゼルジャンツ。 5 mg 1日2回+ MTX。 | ゼルジャンツ。 10 mg 1日2回+ MTX。f |
122。 | 243。 | 245。 | 160。 | 321。 | 316。 | 132。 | 133。 | 134。 | |
ACR20。 | |||||||||
月3。 | 26%。 | 59%。 | 65%。 | 27%。 | 55%。 | 67%。 | 24%。 | 41%。 | 48%。 |
6か月目。 | NAb | 69%。 | 70%。 | 25%。 | 50%。 | 62%。 | NA | 51%。 | 54%。 |
ACR50。 | |||||||||
月3。 | 12%。 | 31%。 | 36%。 | 8% | 29%。 | 37%。 | 8% | 26%。 | 28%。 |
6か月目。 | NA | 42%。 | 46%。 | 9% | 32%。 | 44%。 | NA | 37%。 | 30%。 |
ACR70。 | |||||||||
月3。 | 6% | 15%。 | 20%。 | 3% | 11%。 | 17%。 | 2% | 14%。 | 10%。 |
6か月目。 | NA | 22%。 | 29%。 | 1% | 14%。 | 23%。 | NA | 16%。 | 16%。 |
a Nは無作為化および治療された患者の数です。. b NAプラセボの進歩により、研究IおよびVでプラセボ治療のデータが3か月を超えて入手できないため、該当なし。. c 有効性または毒性の欠如による少なくとも1つのDMARD(生物学的または非生物学的)への不十分な応答。. d 入力基準を満たすのに十分な残留疾患活動の存在として定義されるMTXへの不十分な応答。. e 有効性の欠如および/または不寛容のために、少なくとも1つのTNF阻害剤に対する反応が不十分。. f XELJANZの推奨用量は1日2回5 mgです。. |
研究IVでは、XELJANZ 5 mgまたは10 mgを1日2回プラスMTXで治療した患者の割合が高いため、DAS28-4(ESR)で測定すると、MTXで治療した患者と比較して、6か月で2.6未満の低レベルの疾患活動が達成されました単独(表6)。.
表6:残留活性関節の数でDAS28-4(ESR)が2.6未満の患者の割合。
研究IV。 | |||
DAS28-4(ESR)2.6未満。 | プラセボ+ MTX。 | ゼルジャンツ5 mg。 1日2回+ MTX。 | ゼルジャンツ10 mg。 1日2回+ MTX *。 |
160。 | 321。 | 316。 | |
6か月目のレスポンダの割合(n)。 | 1%(2)。 | 6%(19)。 | 13%(42)。 |
レスポンダーのうち、0個のアクティブジョイントを持つ比率(n)。 | 50%(1)。 | 42%(8)。 | 36%(15)。 |
レスポンダーのうち、1つのアクティブジョイント(n)との比率。 | 0 | 5%(1)。 | 17%(7)。 |
レスポンダーのうち、2つのアクティブジョイントを持つ比率(n)。 | 0 | 32%(6)。 | 7%(3)。 |
レスポンダーのうち、3つ以上のアクティブなジョイントを持つ比率(n)。 | 50%(1)。 | 21%(4)。 | 40%(17)。 |
* XELJANZの推奨用量は1日2回5 mgです。. |
試験IVのACR応答基準のコンポーネントの結果を表7に示します。. XELJANZでも、研究I、II、III、V、およびVIで同様の結果が観察されました。
表7:3か月目のACR応答のコンポーネント。
研究IV。 | ||||||
ゼルジャンツ。 5 mg。 1日2回+ MTX。 | ゼルジャンツ。 10 mg。d 1日2回+ MTX。 | プラセボ+ MTX。 | ||||
N = 321。 | N = 316。 | N = 160。 | ||||
コンポーネント(平均)。 a | ベースライン。 | 月3。a | ベースライン。 | 月3。a | ベースライン。 | 月3。a |
入札数。 | ||||||
関節。 | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68)。 | (14)。 | (14)。 | (15)。 | (12)。 | (13)。 | (14)。 |
腫れた数。 | ||||||
関節。 | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66)。 | (8)。 | (8)。 | (8)。 | (7)。 | (9)。 | (9)。 |
痛み。b | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23)。 | (23)。 | (24)。 | (22)。 | (24)。 | (24)。 | |
患者グローバル。 | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
評価。b | (24)。 | (23)。 | (23)。 | (20)。 | (23)。 | (24)。 |
障害指数。 | 1.41。 | 0.99。 | 1.40。 | 0.84。 | 1.32。 | 1.19。 |
(HAQ-DI)。c | (0.68)。 | (0.65)。 | (0.66)。 | (0.64)。 | (0.67)。 | (0.68)。 |
医師グローバル。 | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
評価b。 | (16)。 | (19)。 | (17)。 | (17)。 | (18)。 | (22)。 |
CRP(mg / L)。 | 15.3。 | 7.1。 | 17.1。 | 4.4。 | 13.7。 | 14.6。 |
(19.0)。 | (19.1)。 | (26.9)。 | (8.6)。 | (14.9)。 | (18.7)。 | |
a表示されているデータは、3か月目の平均(標準偏差)です。. bビジュアルアナログスケール:0 =最高、100 =最悪。. c健康評価アンケート障害指数:0 =最高、3 =最悪。 20の質問;カテゴリ:ドレッシングとグルーミング、発生、食事、ウォーキング、衛生、リーチ、グリップ、および活動。. dXELJANZの推奨用量は1日2回5 mgです。. |
研究IVへの訪問によるACR20レスポンダーの割合を図5に示します。. XELJANZについても、研究I、II、III、V、およびVIで同様の反応が観察されました。
図5:調査IVの訪問によるACR20応答者の割合。
X線撮影応答。
XELJANZが構造的関節損傷に及ぼす影響を評価するために、2つの研究が行われました。. 研究IVと研究VIでは、構造的関節損傷の進行がX線撮影で評価され、mTSSとそのコンポーネントのベースライン、侵食スコア、および関節空間狭 ⁇ スコアからの変化として、6か月目と12か月目に表現されました。. X線検査の進行がない患者の割合(mTSSの変化が0以下)も評価されました。.
研究IVでは、XELJANZ 10 mgを1日2回プラスバックグラウンドMTXで、プラセボとMTXを6か月目に比較して、構造的損傷の進行が減少しました。. 1日2回5 mgの用量で投与した場合、XELJANZは構造的損傷の平均進行に同様の影響を示しました(統計的に有意ではありません)。. これらの結果を表8に示します。. 侵食と関節腔狭 ⁇ スコアの分析は、全体的な結果と一致していました。.
プラセボとMTXのグループでは、XELJANZとMTX 5または10 mgを1日2回投与した患者の84%と79%と比較して、患者の74%が6か月目にX線検査の進行を経験しませんでした。.
研究VIでは、XELJANZ単剤療法は、表8に示すように、6か月と12か月目のMTXと比較して、構造的損傷の進行を阻害しました。. 侵食と関節腔狭 ⁇ スコアの分析は、全体的な結果と一致していました。.
MTXグループでは、患者の55%が6か月目にX線写真の進行を経験しなかったのに対し、XELJANZ 5または10 mgを1日2回投与した患者の73%および77%。.
表8:6か月目と12か月目のX線撮影の変更。
研究IV。 | |||||
プラセボ。 N = 139。 平均(SD)。a | ゼルジャンツ5 mg。 毎日2回。 N = 277平均(SD)。 a | ゼルジャンツ5 mg。 プラセボとの毎日の平均差の2倍。b (CI)。 | ゼルジャンツ10 mg。 毎日2回。d N = 290平均(SD)。 a | ゼルジャンツ10 mg。 プラセボとの毎日の平均差の2倍。b (CI)。 | |
mTSS。c | |||||
ベースライン。 | 33(42)。 | 31(48)。 | - | 37(54)。 | - |
6か月目。 | 0.5(2.0)。 | 0.1(1.7)。 | -0.3(-0.7、0.0)。 | 0.1(2.0)。 | -0.4(-0.8、0.0)。 |
研究VI。 | |||||
MTX。 N = 166平均(SD)。a | ゼルジャンツ5 mg。 毎日2回。 N = 346平均(SD)。 a | ゼルジャンツ5 mg。 MTXとの1日2回の平均差。b (CI)。 | ゼルジャンツ10 mg。 毎日2回。d N = 369平均(SD)。 a | ゼルジャンツ10 mg。 MTXとの1日2回の平均差。b (CI)。 | |
mTSS。c | |||||
ベースライン。 | 17(29)。 | 20(40)。 | - | 19(39)。 | - |
6か月目。 | 0.8(2.7)。 | 0.2(2.3)。 | -0.7(-1.0、-0.3)。 | 0.0(1.2)。 | -0.8(-1.2、-0.4)。 |
12か月目。 | 1.3(3.7)。 | 0.4(3.0)。 | -0.9(-1.4、-0.4)。 | 0.0(1.5)。 | -1.3(-1.8、-0.8)。 |
aSD =標準偏差。 b最小二乗の差は、XELJANZからプラセボまたはMTXを引いたものを意味します(95%CI = 95%信頼区間)。 c 6か月目と12か月目のデータは、ベースラインからの平均変化です。. d XELJANZの推奨用量は1日2回5 mgです。. |
身体機能応答。
身体機能の改善はHAQ-DIによって測定されました。 XELJANZ 5および10 mgを1日2回投与された患者は、3か月目のプラセボと比較して、身体機能のベースラインからの改善が大きかった。.
研究IIIの3か月目のベースラインからのHAQ-DI改善におけるプラセボの平均(95%CI)差は、5 mgのXELJANZを1日2回投与した患者では-0.22(-0.35、-0.10)、1日2回-0.32(-0.44、-0.19) )10 mg XELJANZを投与されている患者。. 研究I、II、IV、Vでも同様の結果が得られました。12か月の試験では、XELJANZ治療患者のHAQ-DI結果は6か月と12か月で一貫していました。.
その他の健康関連の結果。
一般的な健康状態については、略式健康調査(SF-36)で評価されました。. 研究I、IV、およびVでは、XELJANZ 5 mgを1日2回またはXELJANZ 10 mgを1日2回投与された患者は、物理成分要約(PCS)、精神成分要約(MCS)スコア、および8つのドメインすべてで、プラセボと比較してベースラインからの改善が大きかった3か月目のSF-36の.
乾 ⁇ 性関節炎。
有効性と安全性を評価するためのXELJANZ臨床開発プログラムには、18歳以上の816人の患者(PsA-IおよびPsA-II)を対象とした2つの多施設無作為化二重盲検プラセボ対照確認試験が含まれていました。. 他の用量が研究されていますが、XELJANZの推奨用量は1日2回5 mgです。. すべての患者は、乾 ⁇ 性関節炎(CASPAR)の分類基準、少なくとも3つの圧痛/痛みを伴う関節と少なくとも3つの腫れた関節、および活発なプラーク乾 ⁇ に基づいて、少なくとも6か月間活動性乾 ⁇ 性関節炎を患っていました。. 2つの臨床試験で無作為化および治療された患者は、スクリーニング時に異なる乾 ⁇ 性関節炎のサブタイプを示しました。これには、5関節未満または非対称性病変(21%)、5関節以上(90%)、遠位指節間(DIP)関節病変(61%)、関節炎が含まれます。ムチラン(8%)、脊椎炎(19%)。. これらの臨床試験の患者は、平均(SD)が7.7(7.2)年の乾 ⁇ 性関節炎の診断を受けました。. ベースライン時、患者の80%と53%がそれぞれ ⁇ 炎と乳頭炎を患っていました。. ベースライン時、すべての患者は非生物学的DMARDの安定した用量で治療を受ける必要がありました(79%がメトトレキサート、13%がスルファサラジン、7%がレフルノミド、1%が他の非生物学的DMARDを受けました)。. どちらの臨床試験でも、主要評価項目はACR20応答と3か月目のHAQ-DIのベースラインからの変化でした。.
PsA-I試験は、非生物学的DMARDに対する反応が不十分であった422人の患者を対象とした12か月の臨床試験でした(67%および33%は、それぞれ1つの非生物学的DMARDおよび≥2の非生物学的DMARDに対する反応が不十分でした)。 TNF阻害剤(TNFi)による治療。. 患者は2:2:2:1:1の比率で無作為化され、XELJANZ 5 mgを1日2回投与されました。, XELJANZ 10 mgを1日2回。, アダリムマブ40 mgを2週間に1回皮下投与します。, プラセボからXELJANZ 5 mgを1日2回の治療シーケンス。, またはプラセボからXELJANZ 10 mgを1日2回の治療シーケンス。, それぞれ。; 研究薬はバックグラウンドの非生物学的DMARD治療に追加されました。. 3か月目の訪問時に、プラセボ治療に無作為化されたすべての患者は、盲検化された方法で、1日2回5 mgまたは10 mgの所定のXELJANZ用量に進行しました。. PsA-I試験は、アダリムマブよりも劣らないまたは優位性を実証するように設計されていません。.
PsA-II試験は、承認されたTNFiが少なくとも1つに対して不十分な反応を示した394人の患者を対象とした6か月の臨床試験でした(66%、19%、15%は、TNFi 1つ、TNFi 2つ、TNFi≥3に対して不十分な反応者でした)それぞれ)。. 患者は2:2:1:1の比率で無作為化され、XELJANZ 5 mgを1日2回、XELJANZ 10 mgを1日2回、プラセボをXELJANZ 5 mgを1日2回の治療シーケンス、またはプラセボをXELJANZ 10 mgを1日2回の治療シーケンスにそれぞれ投与しました。研究薬はバックグラウンドの非生物学的DMARD治療に追加されました。. 3か月目の訪問時に、プラセボ患者は盲検法で、PsA-I試験と同様に、1日2回5 mgまたは10 mgの所定のXELJANZ用量に進行しました。
臨床反応。
3か月目。, XELJANZ 5 mgまたは10 mgを1日2回投与した患者の方が高かった。 (p≤0.05。) ACR20の応答率とプラセボ。, ACR50。, 研究PsA-Iおよび研究PsA-IIのACR20およびACR50のACR70。; ACR70の奏効率は、XELJANZ 5 mgまたは10 mgの両方で、PsA-II試験のプラセボと比較して、1日2回高かった。, プラセボとの違いは統計的に有意ではありませんでしたが。 (p> 0.05。) 。(表9および10。).
表9:PsA-I *試験におけるACR応答のある患者の割合[非生物学的DMARD不十分な応答者(TNFi-Na ⁇ ⁇ ve)]。
治療グループ。 | プラセボ。 | ゼルジャンツ。 5 mg。 毎日2回。 | ゼルジャンツ。 10 mg。b 毎日2回。 | ||
Na | 105。 | 107。 | 104。 | ||
応答率。 | 応答率。 | プラセボとの差(%)95%CI。 | 応答率。 | プラセボとの差(%)95%CI。 | |
月3。 | |||||
ACR20。 | 33%。 | 50%。 | 17.1。 (4.1、30.2)。 | 61%。 | 27.2。 (14.2、40.3)。 |
ACR50。 | 10%。 | 28%。 | 18.5。 (8.3、28.7)。 | 40%。 | 30.9。 (19.9、41.8)。 |
ACR70。 | 5% | 17%。 | 12.1。 (3.9、20.2)。 | 14%。 | 9.7。 (1.8、17.6)。 |
データが欠落している被験者は非応答者として扱われました。. *被験者は、1つの付随する非生物学的DMARDを受け取りました。 a Nは無作為化および治療された患者の数です。. b XELJANZの推奨用量は1日2回5 mgです。. |
表10:PsA-II *試験でのACR応答のある患者の割合(TNFi不十分な応答者)。
治療グループ。 | プラセボ。 | ゼルジャンツ。 5 mg。 毎日2回。 | ゼルジャンツ。 10 mg。b 毎日2回。 | ||
Na | 131。 | 131。 | 132。 | ||
応答率。 | 応答率。 | プラセボとの差(%)95%CI。 | 応答率。 | プラセボとの差(%)95%CI。 | |
月3。 | |||||
ACR20。 | 24%。 | 50%。 | 26.0。 (14.7、37.2)。 | 47%。 | 23.3。 (12.1、34.5)。 |
ACR50。 | 15%。 | 30%。 | 15.3。 (5.4、25.2)。 | 28%。 | 13.5。 (3.8、23.3)。 |
ACR70。 | 10%。 | 17%。 | 6.9。 (-1.3、15.1)。 | 14%。 | 4.5。 (-3.4、12.4)。 |
データが欠落している被験者は非応答者として扱われました。. *被験者は、1つの付随する非生物学的DMARDを受け取りました。 a Nは無作為化および治療された患者の数です。. b XELJANZの推奨用量は1日2回5 mgです。. |
両方の研究のACR応答基準コンポーネントのベースラインからの改善を表11に示します。.
表11:研究PsA-IおよびPsA-IIのベースラインおよび3か月目のACR応答のコンポーネント。
非生物学的DMARD不十分な応答者(TNFi-Na ⁇ ⁇ ve)。 | TNFi不十分な応答者。 | |||||
PsA-I *の研究。 | PsA-II *の研究。 | |||||
治療グループ。 | プラセボ。 | ゼルジャンツ。 5 mg。 毎日2回。 | ゼルジャンツ。 10 mg。d 毎日2回。 | プラセボ。 | ゼルジャンツ。 5 mg。 毎日2回。 | ゼルジャンツ。 10 mg。d 毎日2回。 |
ベースラインでN。 | 105。 | 107。 | 104。 | 131。 | 131。 | 132。 |
ACRコンポーネント。a | ||||||
柔らかくて痛みを伴う関節の数(0-68)。 | ||||||
ベースライン。 | 20.6。 | 20.5。 | 20.3。 | 19.8。 | 20.5。 | 25.5。 |
月3。 | 14.6。 | 12.2。 | 9.9。 | 15.1。 | 11.5。 | 14.5。 |
腫れた関節の数(0-66)。 | ||||||
ベースライン。 | 11.5。 |