コンポーネント:
治療オプション:
Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:28.03.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
投薬形態と強さ。
Xyremは、透明からわずかに乳白色の経口溶液で、1 mLあたり0.5 gの濃度です。 (0.5 g / mLのオキシベートナトリウムと0.413 g / mLのオキシベート)。.
保管と取り扱い。
キシレム。 透明からわずかに乳白色の経口溶液です。. 各処方箋には、Xyremの1つのボトル、ボトル入りプレスアダプター、経口測定装置(プラスチックシリンジ)、および薬ガイドが含まれています。. 薬局は、Xyremの出荷ごとに、子供に安全なキャップが付いた2つの空のバイアルを提供しています。.
各 ⁇ 色のボトルには、1 mLあたり0.5 gの濃度のキシレム経口溶液(0.5 g / mLのオキシベートナトリウム0.413 g / mLのオキシベートに相当)が含まれており、子供に安全なキャップが付いています。.
180 mLボトル1本: NDC。 68727-100-01。
ストレージ。
子供の手の届かないところに保管してください。.
Xyremは25°C(77°F)で保管する必要があります。 15°〜30°C(59°〜86°F)への遠足が許可されています(USP制御室温を参照)。.
密閉容器に調剤します。.
希釈後に調製した溶液は24時間以内に摂取する必要があります。.
取り扱いと廃棄。
Xyremは、規制物質法に基づくスケジュールIIIの薬物です。. Xyremは、州および連邦の規制に従って処理する必要があります。. Xyremを衛生下水道に廃棄しても安全です。.
配布者:Jazz Pharmaceuticals、Inc. パロアルト、CA 94304。. 改訂:2017年11月。
使用の制限。
Xyremは、Xyrem REMSプログラムに登録されている患者にのみ調剤できます。.
ナルコレプシーのカタプレキシー。
ナルコレプシーの脱力発作の治療には、キシレム(オキシベートナトリウム)経口溶液が適応となります。.
ナルコレプシーの過度の昼間の眠気。
ナルコレプシーにおける過度の日中の眠気(EDS)の治療には、キシレム(オキシベートナトリウム)経口溶液が適応となります。.
Xyremを処方する医療従事者は、Xyrem REMSプログラムに登録し、Xyremを安全に使用するための要件に準拠する必要があります。.
投薬情報。
推奨される開始用量は、1泊あたり4.5グラム(g)で、2つの等しい分割用量で経口投与されます。就寝時に2.25 g、2.5〜4時間後に2.25 gを摂取します(表1を参照)。. 1週間間隔で1泊あたり1.5 gずつ用量を増やし(就寝時にさらに0.75 g、2.5〜4時間後に0.75 gを摂取)、1泊あたり6 g〜9 gの有効用量範囲まで経口投与します。. 1泊あたり9 gを超える用量は研究されておらず、通常は投与すべきではありません。.
表1:Xyrem投与計画(g =グラム)。
患者の総夜間投与量が次の場合: | 就寝時に取る:。 | 2.5〜4時間後: |
1泊4.5 g。 | 2.25 g。 | 2.25 g。 |
1泊6 g。 | 3 g。 | 3 g。 |
1泊7.5 g。 | 3.75 g。 | 3.75 g。 |
1泊9 g。 | 4.5 g。 | 4.5 g。 |
重要な管理手順。
食物はオキシベートナトリウムのバイオアベイラビリティを大幅に低下させるため、食事後少なくとも2時間はキシレムの最初の投与量を服用してください。.
就寝前に両方の用量のキシレムを準備します。. 摂取する前に、Xyremの各用量を、提供された空の薬局のバイアルで約1 ⁇ 4カップ(約60 mL)の水で希釈する必要があります。. 患者は、Xyremが最初に眠気を催すことなく突然眠りに落ちる可能性があるため、就寝中に両方の用量のXyremを服用し、投与直後に横になる必要があります。. 患者は多くの場合、Xyremを服用してから5分以内に眠りにつき、通常は15分以内に眠りに落ちますが、個々の患者が眠りにつくまでの時間は、夜によって異なる場合があります。. 患者は、1回目と2回目の服用をした後もベッドに留まる必要があり、1回目の服用から2.5〜4時間後まで2回目の服用を行わないでください。. 患者は、2回目の投与で目覚めるためにアラームを設定する必要がある場合があります。. まれに、患者が眠りにつくのに最大2時間かかることがあります。.
肝障害のある患者の用量変更。
肝障害のある患者の推奨開始用量は、2つの等しい分割用量で経口投与される1泊2.25 gです。就寝時に約1.13 g、2.5〜4時間後に約1.13 gを摂取します。.
Divalproexナトリウムの同時投与による用量調整。
薬物動態学的および薬力学的相互作用は、キシレムがジバルプロクスナトリウムと同時投与されるときに観察されています。. Xyremですでに安定している患者の場合、ジバルプロックスナトリウムの追加には、Xyremの夜間用量を少なくとも20%削減することをお勧めします。. すでにジバルプロクスナトリウムを服用している患者の場合、キシレムを導入するときは、処方者がより低い開始キシレム用量を使用することをお勧めします。. 処方者は患者の反応を監視し、それに応じて用量を調整する必要があります。.
- Xyremは、鎮静催眠薬で治療されている患者には禁 ⁇ です。.
- Xyremを使用するとき、患者はアルコールを飲むべきではありません。.
- Xyremは、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠乏症の患者には禁 ⁇ です。. これは、精神遅滞、低血圧、運動失調がさまざまに特徴の代謝の先天性誤差のまれな障害です。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
中央神経系うつ病。
Xyremは中枢神経系(CNS)抑制剤です。. アルコールと鎮静催眠術です。 Xyremを使用している患者には禁 ⁇ 。. Xyremと他のCNSの同時使用。 オピオイド鎮痛薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤を含むがこれらに限定されないうつ薬。 抗うつ薬または抗精神病薬、鎮静抗てんかん薬、全身麻酔薬、筋肉。 リラクザント、および/または違法なCNS抑制剤は、呼吸抑制のリスクを高める可能性があります。 低血圧、深い鎮静、失神、そして死。. これらのCNS抑制剤を使用する場合。 Xyremとの併用、1つ以上のCNSの減量または中止が必要です。 うつ病(Xyremを含む)を検討する必要があります。. さらに、オピオイドの短期使用の場合。 (例:. 術後または周術期)が必要です。Xyremによる治療の中断を検討する必要があります。.
医療提供者は、Xyremが悪影響を与えないことが合理的に確実になるまで、自動車や飛行機などの危険な機械の操作について患者に警告する必要があります(例:.、判断力、思考力、または運動能力を損なう)。. 患者は、2泊目のXyremを服用してから少なくとも6時間、機械や自動車の操作や飛行機の飛行など、完全な精神的注意や運動協調を必要とする危険な職業や活動に従事してはなりません。. 患者は、Xyrem療法の開始時およびその後定期的に、CNSうつ病関連のイベントについて問い合わせられるべきです。.
虐待と誤用。
XyremはSchedule III規制物質です。. キシレムの有効成分、ナトリウム。 オキシベートまたはガンマヒドロキシブチレート(GHB)は、スケジュールI規制物質です。. 違法虐待。 GHBは、単独で、または他のCNS抑制剤と組み合わせて、CNSに関連付けられています。 発作、呼吸抑制を含む副作用は、レベルの低下です。 意識、 ⁇ 睡、そして死。. 鎮静の急速な開始と、健忘性の特徴。 Xyremは、特にアルコールと組み合わせると、危険であることが証明されています。 自発的および非自発的ユーザー(例:.、暴行被害者)。. GHBの違法な使用と乱用があるからです。 報告されているように、医師は薬物乱用の病歴について患者を注意深く評価する必要があります。 そのような患者を注意深く追跡し、GHBの誤用または乱用の兆候がないか観察します(例:. 増加する。 投薬のサイズまたは頻度、薬物探索行動、偽造された脱力感)。.
Xyrem REMSプログラム。
中枢神経系のうつ病や虐待/誤用のリスクがあるため、XyremはXyrem REMSプログラムと呼ばれる制限された配布プログラムを通じてのみ利用できます。.
Xyrem REMSプログラムの必要なコンポーネントは次のとおりです。
- Xyremを処方するヘルスケアプロバイダーは特別に認定されています。
- Xyremは、特別に認定された中央薬局によってのみ調剤されます。
- Xyremは調剤され、XYREMに登録されている患者にのみ発送されます。 安全な使用の文書を含むREMSプログラム。
詳細については、www.XYREMREMS.comまたはを参照してください。 1-866-XYREM88。® (1-866-9973688)。.
呼吸抑制と睡眠障害呼吸。
Xyremは、特に呼吸が障害のある患者では、呼吸ドライブを損なう可能性があります。 関数。. 過剰摂取では、生命を脅かす呼吸抑制が報告されています。.
ナルコレプシーの21人の患者を対象に、1泊あたり最大9 gの用量でのキシレムの呼吸抑制効果を評価する研究では、酸素飽和度の用量関連の変化はグループ全体で実証されていません。. 既存の中等度から重度の睡眠時無呼吸の4人の患者の1人は、治療中に無呼吸/低呼吸指数の有意な悪化を示しました。.
閉塞性睡眠時無呼吸の50人の患者における1泊あたり9 gのXyremの影響を評価する研究では、Xyremは睡眠障害呼吸の重症度を増加させず、酸素脱飽和の平均持続時間と重症度全体に悪影響を及ぼしませんでした。. しかし、キシレムを服用している患者の中枢無呼吸の数は大幅に増加し、臨床的に有意な酸素不飽和(≤55%)がキシレム投与後の3人の患者(6%)で測定され、1人の患者が研究から撤退し、2人が不飽和の単一の短いインスタンスの後に続きます。. 処方者は、中央無呼吸の増加と臨床的に関連する変性イベントがXyrem投与で観察されていることを認識しておく必要があります。.
ナルコレプシーの128人の患者を対象とした臨床試験では、2人の被験者が深刻なCNSうつ病を患っており、支持的な呼吸介入後に解決しました。. 他の2人の患者は、呼吸困難と閉塞性睡眠時無呼吸の増加により、オキシベートナトリウムを中止しました。. ナルコレプシー患者のポリソムノグラフィー(PSG)測定を評価する2つの対照試験では、477人の患者のうち40人が、軽度から重度の睡眠障害呼吸を示す、1時間あたり16〜67イベントのベースライン無呼吸/低呼吸指数に含まれていました。. 40人の患者のいずれも、無呼吸/低呼吸指数および1泊4.5 gから9 gの用量でのパルスオキシメトリーによって測定されるように、臨床的に有意な呼吸機能の悪化はありませんでした。.
処方者は、睡眠関連の呼吸障害が肥満患者やホルモン補充療法を受けていない閉経後の女性やナルコレプシーの患者でより蔓延する傾向があることを認識しておく必要があります。.
うつ病と自殺。
ナルコレプシー(n = 781)の患者を対象とした臨床試験では、Xyrem治療を受けた患者で2人の自殺と2人の自殺未遂があり、うつ病性精神障害の既往歴のある3人の患者が含まれていました。. 2人の自殺のうち、1人の患者が他の薬物と併用してXyremを使用しました。. Xyremは2番目の自殺には関与していませんでした。. うつ病の副作用は、781人のキシレム治療患者の7%によって報告され、4人の患者(<1%)がうつ病のために中止されました。. ほとんどの場合、キシレム治療の変更は必要ありませんでした。.
対照試験では、患者が1泊3 g、6 g、または9 gの固定用量に無作為に割り付けられたXyremまたはプラセボでは、1泊3 gの用量でうつ病の単一のイベントがありました。. 別の対照試験では、患者は1泊あたりの開始用量4.5 gから滴定され、うつ病の発生率はプラセボで1(1.7%)、1(1.5%)、2(3.2%)、および2(3.6%)でした。 、それぞれ4.5 g、6 g、1泊9 g。.
Xyremで治療された患者のうつ病の出現には、慎重かつ即時の評価が必要です。. うつ病および/または自殺未遂の既往歴のある患者は、Xyremを服用している間、うつ病症状の出現について注意深く監視する必要があります。.
その他の行動または精神医学的副作用。
ナルコレプシーの臨床試験中に、キシレムで治療された781人の患者の3%が混乱を経験し、発生率は一般的に用量とともに増加しました。.
混乱のために薬を中止した患者は1%未満でした。. 混乱は、1泊あたり6 gから9 gのすべての推奨用量で報告されました。. 患者が無作為に1日3 g、6 g、または9 gの固定総用量またはプラセボに無作為化された対照試験では、混乱の用量反応関係が実証され、17%の患者が1泊9 gで混乱を経験しました。. その対照試験のすべての場合において、混乱は治療終了後すぐに解決しました。. 試験3では、オキシベートナトリウムは最初の4.5 gから滴定されました。 夜間投与量、1人の患者で1泊9 gの投与量で混乱の単一のイベントがありました。. ナルコレプシーのすべての臨床試験の大部分のケースでは、混乱は投薬終了後すぐに、または治療を継続して解決しました。. ただし、混乱したXyremで治療された患者は完全に評価され、適切な介入が個別に検討されます。.
不安は、別の集団の臨床試験でキシレムを投与された874人の患者の5.8%で発生しました。. Xyremを服用している患者の不安の出現または増加は注意深く監視する必要があります。.
Xyrem臨床試験および市販後の設定で報告された他の神経精神反応には、幻覚、妄想症、精神病、攻撃性、および興奮が含まれていました。. 思考障害および/または行動異常の出現には、慎重かつ即時の評価が必要です。.
パラソムニアス。
夜間および放浪に関連する時に発生する混乱した行動として定義される夢遊病は、制御された長期非盲検試験でXyremで治療されたナルコレプシー患者の781人の6%で報告され、患者の1%未満が夢遊病のために中止しました。. 夢遊病率は、プラセボを服用している患者と対照試験でキシレムを服用している患者で類似していた。. 報告された夢遊病エピソードの一部またはすべてが、非REM睡眠中に発生するパラソムニアである真の夢遊病、またはその他の特定の医学的障害に対応しているかどうかは不明です。. ナルコレプシー患者を対象としたXyremの臨床試験中の夢遊病には、重大な傷害または潜在的な傷害の5つの例が関連していました。.
Xyremの市販後の経験では、夢遊病を含むパラソムニアが報告されています。. したがって、夢遊病のエピソードを完全に評価し、適切な介入を検討する必要があります。.
高ナトリウム摂取に敏感な患者での使用。
Xyremは塩分が多い。. 塩分摂取に敏感な患者(例:.、心不全、高血圧、または腎機能障害のある人)は、Xyremの各用量における毎日のナトリウム摂取量を考慮します。. 表2は、キシレム用量あたりのおおよそのナトリウム含有量を示しています。.
表2。
毎晩の総ナトリウム含有量。
Xyremの用量(g =グラム)。
キシレム用量。 | ナトリウム含有量/総夜間暴露。 |
1泊3 g。 | 550 mg。 |
1泊4.5 g。 | 820 mg。 |
1泊6 g。 | 1100 mg。 |
1泊7.5 g。 | 1400 mg。 |
1泊9 g。 | 1640 mg。 |
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者表示(。患者情報。).
Xyrem REMSプログラム。
XyremはXyrem REMSプログラムと呼ばれる制限された配布プログラムを通じてのみ利用可能であることを患者に通知します。.
Xyrem薬ガイドの内容と教材は、Xyremによる治療を開始する前に、すべての患者と一緒に見直されます。.
患者は、治療を開始する前に、Xyrem REMSプログラムの資料を読んで理解する必要があります。. 処方者が頻繁に診察して、用量 ⁇ 増、症状反応、副作用を確認する必要があることを患者に通知します。 3か月ごとのフォローアップが推奨されます。.
治療開始前に、キシレムの安全で適切な使用と患者との投与情報について話し合います。. 子供やペットの手の届かない安全な場所にXyremボトルとXyrem用量を保管するように患者に指示します。.
アルコールまたは鎮静催眠術。
患者がキシレムを服用している場合は、アルコールを飲んだり、他の鎮静催眠術を服用したりしないようにアドバイスしてください。.
鎮静。
Xyremを服用した後、彼らはすぐに眠りに落ちる可能性が高い(多くの場合5分以内、通常は15分以内)が、眠りに落ちるまでの時間は夜によって異なる可能性があることを患者に通知します。. 立位やベッドからの立ち上がりなど、突然の睡眠の開始は、怪我によって複雑になり、場合によっては入院が必要になります。. 1回目と2回目の服用をした後、患者にベッドに留まるように指示します。. 患者に、最初の投与から2.5〜4時間後まで2回目の投与を行わないように指示します。.
Xyremへの食品の影響。
患者に食事の少なくとも2時間後に最初の服用をするように通知します。.
呼吸抑制。
Xyremが呼吸抑制に関連している可能性があることを患者に通知します。.
危険な機械の操作。
Xyremが悪影響を与えないことを合理的に確信するまで患者に通知します(例:.、判断力、思考力、または運動能力を損なう)自動車や飛行機などの危険な機械を操作してはなりません。.
自殺。
患者が気分が落ち込んだり、通常の活動への関心や喜びが著しく低下したり、体重や食欲が大幅に変化したり、精神運動興奮や遅滞、疲労の増加、罪悪感や無価値感、遅い思考や集中力の低下、自殺念慮。.
夢遊病。
Xyremが夢遊病に関連していることを患者とその家族に指示し、これが発生した場合は医療提供者に連絡するように指示します。.
ナトリウム摂取。
塩分摂取に敏感な患者に指示する(例:.、心不全、高血圧、または腎機能障害のある人)Xyremにはかなりの量のナトリウムが含まれており、ナトリウムの摂取を制限する必要があります。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がん。
83(男性)または104(女性)週間、最大1,000 mg / kg /日の経口投与でラットにオキシベートナトリウムを投与しても、腫瘍は増加しませんでした。. 試験した最高用量での血漿曝露(AUC)は、1泊あたり9 gの最大推奨ヒト用量(MRHD)でのヒトの2倍でした。.
オキシベートナトリウムに代謝される化合物であるガンマブチロラクトンを用いたマウスとラットでの2年間の発がん性試験の結果。 in vivo。、発がん性の明確な証拠を示さなかった。. これらの研究でテストされた最高用量で達成されたオキシベートナトリウムの血漿AUCは、MRHDのヒトよりも少なかった。
変異誘発。
オキシベートナトリウムは陰性でした。 in vitro。 細菌遺伝子変異アッセイ、 in vitro。 哺乳動物細胞およびにおける染色体異常アッセイ。 in vivo。 ラット小核アッセイ。.
不妊の障害。
交配前および交配中および交配中および交配中および雌の早期妊娠まで継続する雄および雌ラットへのオキシベートナトリウム(150、350、または1,000 mg / kg /日)の経口投与は、生殖能力に悪影響を及ぼさなかった。. テストされた最高用量は、mg / mのMRHDとほぼ同じです。2 基礎。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
妊婦におけるオキシベートナトリウムの使用に関連する発達リスクに関する適切なデータはありません。. 妊娠中のラットへのオキシベートナトリウムの経口投与。 (150。, 350。, または1,000 mg / kg /日。) またはウサギ。 (300。, 600。, または1,200 mg / kg /日。) 器官形成全体を通して、発生毒性の明確な証拠はありませんでした。; しかしながら。, 妊娠中および授乳中のラットへの経口投与により、死産が増加し、出生後の生存率と成長が減少しました。, 臨床的に関連する用量で。.
米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。. 示された母集団の主要な先天性欠損症および流産のバックグラウンドリスクは不明です。.
臨床的考察。
労働または配達。
Xyremは、労働または出産の研究を受けていません。. オキシベートナトリウムの注射可能な製剤を使用した産科麻酔では、新生児は安定した心血管および呼吸測定を行いましたが、非常に眠く、アプガースコアのわずかな減少を引き起こしました。. 注射後20分で子宮収縮率が低下しました。. 胎盤移動は急速であり、母親へのGHBの静脈内投与後の出産時に新生児でヒドロキシ ⁇ 酸ガンマ(GHB)が検出されています。. ヒトのその後の成長、発達、成熟に対するオキシベートナトリウムのその後の影響は不明です。.
データ。
動物データ。
臓器形成全体を通して妊娠中のラット(150、350、または1,000 mg / kg /日)またはウサギ(300、600、または1,200 mg / kg /日)にオキシベートナトリウムを経口投与しても、発生毒性の明確な証拠はありませんでした。. ラットとウサギでテストされた最高用量はそれぞれ約1倍と3倍で、体表面積(mg / m)での1泊あたりの最大推奨ヒト用量(MRHD)は9 gでした。2)基礎。.
妊娠中および授乳中のラットへのオキシベートナトリウム(150、350、または1,000 mg / kg /日)の経口投与により、試験された最高用量で死産が増加し、出生後の生存率と体重増加が減少しました。. ラットの出生前および出生後の発生毒性の無影響量は、mg / mのMRHDよりも少ない。2 基礎。.
授乳。
リスクの概要。
GHBは、オキシベートナトリウムの経口投与後に母乳中に排 ⁇ されます。. 母乳育児の乳児へのリスクに関する情報は不十分であり、授乳中の母親の乳生産に関する情報は不十分です。. 母乳育児の発達的および健康上の利点は、Xyremに対する母親の臨床的ニーズ、およびXyremまたは基礎となる母体状態からの母乳育児の乳児に対する潜在的な悪影響とともに考慮する必要があります。.
小児用。
小児患者の安全性と有効性は確立されていません。.
老人用。
ナルコレプシーの患者を対象としたXyremの臨床試験には、65歳以上の被験者が若い被験者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の被験者は含まれていませんでした。. 別の集団での対照試験では、874人の患者のうち39人(5%)が65歳以上でした。. 副作用による治療の中止は、若年成人と比較して高齢者で増加しました(20.5%v。. 18.9%)。. 頭痛の頻度は高齢者で著しく増加しました(38.5%v。. 18.9%)。. 最も一般的な副作用は両方の年齢カテゴリーで類似していた。. 一般に、高齢患者の用量選択は慎重に行う必要があります。通常、投与範囲の低い端から始まり、肝機能、腎機能、または心臓機能の低下、および付随する疾患やその他の薬物療法の頻度が高くなります。.
肝障害。
肝障害のある患者では、キシレムの開始用量を半分に減らす必要があります。.
副作用。
以下の副作用がラベル表示の他のセクションに表示されます。
- CNSうつ病。
- 虐待と誤用。
- 呼吸抑制と睡眠障害呼吸。
- うつ病と自殺。
- その他の行動または精神医学的副作用。
- パラソムニアス。
- 高ナトリウム摂取に敏感な患者での使用。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.
Xyremは、ナルコレプシー患者611人(Xyremで治療された398人の被験者、プラセボで治療された213人)を対象とした3つのプラセボ対照臨床試験(セクション14.1および14.2で説明されている試験N1、N3、およびN4)で研究されました。. ナルコレプシーの合計781人の患者が、対照および非対照臨床試験でキシレムで治療されました。.
セクション6.1および表3は、ナルコレプシー患者を対象とした3つのプールされた対照試験(N1、N3、N4)からの副作用を示しています。.
治療中止につながる有害反応:。
ナルコレプシーのキシレム治療を受けた398人の患者のうち、プラセボを投与された患者の2.8%と比較して、副作用のために患者の10.3%が中止されました。. 中止につながる最も一般的な副作用は吐き気(2.8%)でした。. 中止につながる副作用の大部分は、治療の最初の数週間の間に始まりました。.
制御された臨床試験で一般的に観察される副作用:。
キシレム治療を受けた患者における最も一般的な副作用(発生率≥5%、プラセボで見られる率の2倍)は、吐き気、めまい、 ⁇ 吐、傾眠、 ⁇ 尿、および振戦でした。.
2%以上の発生率で発生する有害反応:。
表3は、3つの対照試験のどの治療グループでも2%以上の頻度で発生し、プラセボよりもXyrem治療グループでより頻繁であった副作用を示しています。. 副作用は発症時の用量で要約されます。. これらの研究のほぼすべての患者は、1泊4.5 gで治療を開始しました。. 治療を続けた患者では、副作用は早期に発生し、時間とともに減少する傾向がありました。.
表3:。
副作用は患者の2%以上で発生し、プラセボよりもXyremの方が頻繁に発生します。
ボディシステムおよびオンセットでの線量による3つの制御された試験(N1、N3、N4)。
システムオルガンクラス/ MedDRA優先用語。 | プラセボ。 (n = 213)%。 |
キシレム4.5g。 (n = 185)%。 |
Xyrem 6g。 (n = 258)%。 |
Xyrem 9g。 (n = 178)%。 |
あらゆる悪影響。 | 62 | 45 | 55 | 70 |
ガストロイントスティナル障害。 | ||||
吐き気。 | 3 | 8 | 13 | 20 |
⁇ 吐。 | 1 | 2 | 4 | 11 |
下 ⁇ 。 | 2 | 4 | 3 | 4 |
腹痛アッパー。 | 2 | 3 | 1 | 2 |
口渇。 | 2 | 1 | 2 | 1 |
一般的な障害と管理サイトの条件。 | ||||
痛み。 | 1 | 1 | <1 | 3 |
酔っている感じ。 | 1 | 0 | <1 | 3 |
末 ⁇ 浮腫。 | 1 | 3 | 0 | 0 |
筋骨格および結合 ⁇ 体障害。 | ||||
四肢の痛み。 | 1 | 3 | 1 | 1 |
カタプレキシー。 | 1 | 1 | 1 | 2 |
筋肉のけいれん。 | 2 | 2 | <1 | 2 |
神経系障害。 | ||||
めまい。 | 4 | 9 | 11 | 15 |
傾眠。 | 4 | 1 | 3 | 8 |
振戦。 | 0 | 0 | 2 | 5 |
感覚異常。 | 1 | 2 | 1 | 3 |
注意の乱れ。 | 0 | 1 | 0 | 4 |
睡眠麻痺。 | 1 | 0 | 1 | 3 |
精神障害。 | ||||
見当識障害。 | 1 | 1 | 2 | 3 |
不安。 | 1 | 1 | 1 | 2 |
過敏性。 | 1 | 0 | <1 | 3 |
歩いて寝る。 | 0 | 0 | 0 | 3 |
腎障害および尿障害。 | ||||
遺尿。 | 1 | 3 | 3 | 7 |
皮膚および皮下組織障害。 | ||||
多汗症。 | 0 | 1 | 1 | 3 |
用量反応情報。
ナルコレプシーの臨床試験では、吐き気、 ⁇ 吐、感覚異常、見当識障害、過敏症、注意力障害、飲酒、夢遊病、および尿素症の用量反応関係が観察されました。. これらすべての反応の発生率は、1泊あたり9 gと著しく高かった。.
ナルコレプシーの対照試験では、副作用による治療の中止は、高用量のキシレムでの方が高かった。.
市販後の経験。
Xyremの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。
関節痛、食欲減退、転倒、体液貯留、二日酔い、頭痛、過敏症。 高血圧、記憶障害、夜間頻尿、パニック発作、視力障害、体重。 減少した。
薬物相互作用。
アルコール、鎮静催眠薬、CNS抑制剤。
Xyremは、アルコールや鎮静催眠薬と組み合わせて使用 しないでください。. 他のCNS抑制剤を使用すると、XyremのCNS抑制効果を増強できます。.
Divalproexナトリウム。
Xyremとdivalproexナトリウムの併用により、Xyremへの全身曝露が平均25%増加し(AUC比範囲0.8〜1.7)、注意と作業記憶のいくつかのテストでより大きな障害が発生しました。. すでにキシレムを服用している患者にジバルプロクスナトリウムを処方する場合は、最初のキシレム用量を少なくとも20%減らすことをお勧めします。. 処方者は、キシレムとジバルプロクスナトリウムの併用が必要な場合は、患者の反応を注意深く監視し、それに応じて用量を調整することをお勧めします。.
薬物乱用と依存。
規制物質。
Xyremは、連邦規制物質法に基づくスケジュールIII規制物質です。. Xyremを非医療的に使用すると、より高いスケジュールIの管理下で評価されるペナルティが発生する可能性があります。.
虐待。
GHBのナトリウム塩であるキシレム(オキシベートナトリウム)は、催眠効果や主観的補強効果など、用量依存的な中枢神経系効果を生み出します。. 効果の開始は急速であり、虐待や誤用の可能性を高めます。.
鎮静の急速な開始は、特にアルコールと組み合わせた場合、Xyremの健常な特徴と相まって、自発的および非自発的ユーザーにとって危険であることが証明されています(例:.、暴行被害者)。.
違法なGHBは、主に若者によって社会的環境で虐待されています。. 乱用されると推定される線量のいくつかは、脱力症の患者の治療に使用されるものと同様の線量範囲にあります。. GHBには限られた用量範囲でエタノールとの共通点がいくつかあり、エタノールとの交差耐性も報告されています。. 薬物が24時間服用されると、GHBに対する重度の依存と渇望の症例が報告されています。. 依存を示す虐待のパターンには、1)ますます大量の線量の使用、2)使用頻度の増加、および3)悪影響にもかかわらず継続的な使用が含まれます。.
GHBの違法な使用と乱用が報告されているため、医師は薬物乱用の履歴について患者を注意深く評価し、そのような患者を注意深く追跡し、GHBの誤用または乱用の兆候がないか観察する必要があります(例:. 投薬のサイズまたは頻度の増加、薬物探索行動、偽装された脱力感)。. 州および連邦の規制に従ってXyremを処分します。. Xyremを衛生下水道に廃棄しても安全です。.
依存。
治療用量範囲を超えて頻繁に繰り返される用量(1日あたり18 g〜250 g)でGHBの違法使用を中止した後、軽度から重度の範囲の離脱の症例報告があります。. 突然の中止後のGHB離脱の兆候と症状には、不眠症、落ち着きのなさ、不安、精神病、 ⁇ 眠、吐き気、振戦、発汗、筋肉のけいれん、頻脈、頭痛、めまい、リバウンド疲労と眠気、混乱、特に重度の場合が含まれます離脱、視覚幻覚、興奮、せん妄。. これらの症状は一般に3〜14日で軽減しました。. 重度の離脱の場合、入院が必要になることがあります。. Xyremの中止効果は、制御された臨床試験で体系的に評価されていません。. 治療用量のナルコレプシー/カタプレキシー患者におけるキシレムの臨床試験経験では、2人の患者が不安を報告し、1人が臨床試験の終了時に突然中止した後に不眠症を報告しました。不安のある2人の患者では、同時にカタプレキシーの頻度が著しく増加しました。.
寛容。
Xyremへの耐性は、制御された臨床試験で体系的に研究されていません。. 推奨されるXyrem投与計画をはるかに超える投与量での違法使用後に発症する耐性の症状のいくつかの症例報告があります。. アルコール離脱の治療におけるオキシベートナトリウムの臨床試験は、アルコールとの潜在的な交差耐性を示唆しています。. アルコール離脱の治療におけるキシレムの安全性と有効性は確立されていません。.
リスクの概要。
妊婦におけるオキシベートナトリウムの使用に関連する発達リスクに関する適切なデータはありません。. 妊娠中のラットへのオキシベートナトリウムの経口投与。 (150。, 350。, または1,000 mg / kg /日。) またはウサギ。 (300。, 600。, または1,200 mg / kg /日。) 器官形成全体を通して、発生毒性の明確な証拠はありませんでした。; しかしながら。, 妊娠中および授乳中のラットへの経口投与により、死産が増加し、出生後の生存率と成長が減少しました。, 臨床的に関連する用量で。.
米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。. 示された母集団の主要な先天性欠損症および流産のバックグラウンドリスクは不明です。.
臨床的考察。
労働または配達。
Xyremは、労働または出産の研究を受けていません。. オキシベートナトリウムの注射可能な製剤を使用した産科麻酔では、新生児は安定した心血管および呼吸測定を行いましたが、非常に眠く、アプガースコアのわずかな減少を引き起こしました。. 注射後20分で子宮収縮率が低下しました。. 胎盤移動は急速であり、母親へのGHBの静脈内投与後の出産時に新生児でヒドロキシ ⁇ 酸ガンマ(GHB)が検出されています。. ヒトのその後の成長、発達、成熟に対するオキシベートナトリウムのその後の影響は不明です。.
データ。
動物データ。
臓器形成全体を通して妊娠中のラット(150、350、または1,000 mg / kg /日)またはウサギ(300、600、または1,200 mg / kg /日)にオキシベートナトリウムを経口投与しても、発生毒性の明確な証拠はありませんでした。. ラットとウサギでテストされた最高用量はそれぞれ約1倍と3倍で、体表面積(mg / m)での1泊あたりの最大推奨ヒト用量(MRHD)は9 gでした。2)基礎。.
妊娠中および授乳中のラットへのオキシベートナトリウム(150、350、または1,000 mg / kg /日)の経口投与により、試験された最高用量で死産が増加し、出生後の生存率と体重増加が減少しました。. ラットの出生前および出生後の発生毒性の無影響量は、mg / mのMRHDよりも少ない。2 基礎。.
以下の副作用がラベル表示の他のセクションに表示されます。
- CNSうつ病。
- 虐待と誤用。
- 呼吸抑制と睡眠障害呼吸。
- うつ病と自殺。
- その他の行動または精神医学的副作用。
- パラソムニアス。
- 高ナトリウム摂取に敏感な患者での使用。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.
Xyremは、ナルコレプシー患者611人(Xyremで治療された398人の被験者、プラセボで治療された213人)を対象とした3つのプラセボ対照臨床試験(セクション14.1および14.2で説明されている試験N1、N3、およびN4)で研究されました。. ナルコレプシーの合計781人の患者が、対照および非対照臨床試験でキシレムで治療されました。.
セクション6.1および表3は、ナルコレプシー患者を対象とした3つのプールされた対照試験(N1、N3、N4)からの副作用を示しています。.
治療中止につながる有害反応:。
ナルコレプシーのキシレム治療を受けた398人の患者のうち、プラセボを投与された患者の2.8%と比較して、副作用のために患者の10.3%が中止されました。. 中止につながる最も一般的な副作用は吐き気(2.8%)でした。. 中止につながる副作用の大部分は、治療の最初の数週間の間に始まりました。.
制御された臨床試験で一般的に観察される副作用:。
キシレム治療を受けた患者における最も一般的な副作用(発生率≥5%、プラセボで見られる率の2倍)は、吐き気、めまい、 ⁇ 吐、傾眠、 ⁇ 尿、および振戦でした。.
2%以上の発生率で発生する有害反応:。
表3は、3つの対照試験のどの治療グループでも2%以上の頻度で発生し、プラセボよりもXyrem治療グループでより頻繁であった副作用を示しています。. 副作用は発症時の用量で要約されます。. これらの研究のほぼすべての患者は、1泊4.5 gで治療を開始しました。. 治療を続けた患者では、副作用は早期に発生し、時間とともに減少する傾向がありました。.
表3:。
副作用は患者の2%以上で発生し、プラセボよりもXyremの方が頻繁に発生します。
ボディシステムおよびオンセットでの線量による3つの制御された試験(N1、N3、N4)。
システムオルガンクラス/ MedDRA優先用語。 | プラセボ。 (n = 213)%。 |
キシレム4.5g。 (n = 185)%。 |
Xyrem 6g。 (n = 258)%。 |
Xyrem 9g。 (n = 178)%。 |
あらゆる悪影響。 | 62 | 45 | 55 | 70 |
ガストロイントスティナル障害。 | ||||
吐き気。 | 3 | 8 | 13 | 20 |
⁇ 吐。 | 1 | 2 | 4 | 11 |
下 ⁇ 。 | 2 | 4 | 3 | 4 |
腹痛アッパー。 | 2 | 3 | 1 | 2 |
口渇。 | 2 | 1 | 2 | 1 |
一般的な障害と管理サイトの条件。 | ||||
痛み。 | 1 | 1 | <1 | 3 |
酔っている感じ。 | 1 | 0 | <1 | 3 |
末 ⁇ 浮腫。 | 1 | 3 | 0 | 0 |
筋骨格および結合 ⁇ 体障害。 | ||||
四肢の痛み。 | 1 | 3 | 1 | 1 |
カタプレキシー。 | 1 | 1 | 1 | 2 |
筋肉のけいれん。 | 2 | 2 | <1 | 2 |
神経系障害。 | ||||
めまい。 | 4 | 9 | 11 | 15 |
傾眠。 | 4 | 1 | 3 | 8 |
振戦。 | 0 | 0 | 2 | 5 |
感覚異常。 | 1 | 2 | 1 | 3 |
注意の乱れ。 | 0 | 1 | 0 | 4 |
睡眠麻痺。 | 1 | 0 | 1 | 3 |
精神障害。 | ||||
見当識障害。 | 1 | 1 | 2 | 3 |
不安。 | 1 | 1 | 1 | 2 |
過敏性。 | 1 | 0 | <1 | 3 |
歩いて寝る。 | 0 | 0 | 0 | 3 |
腎障害および尿障害。 | ||||
遺尿。 | 1 | 3 | 3 | 7 |
皮膚および皮下組織障害。 | ||||
多汗症。 | 0 | 1 | 1 | 3 |
用量反応情報。
ナルコレプシーの臨床試験では、吐き気、 ⁇ 吐、感覚異常、見当識障害、過敏症、注意力障害、飲酒、夢遊病、および尿素症の用量反応関係が観察されました。. これらすべての反応の発生率は、1泊あたり9 gと著しく高かった。.
ナルコレプシーの対照試験では、副作用による治療の中止は、高用量のキシレムでの方が高かった。.
市販後の経験。
Xyremの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。
関節痛、食欲減退、転倒、体液貯留、二日酔い、頭痛、過敏症。 高血圧、記憶障害、夜間頻尿、パニック発作、視力障害、体重。 減少した。
人間の経験。
Xyremの過剰摂取に関する情報は、GHBを不法に摂取した個人の症状や兆候を説明する医学文献のレポートに大きく由来しています。. これらの状況では、他の薬物とアルコールの共摂取が一般的であり、過剰摂取の臨床症状の症状と重症度に影響を与えた可能性があります。.
臨床試験では、キシレムの過剰摂取の2例が報告されました。. 最初のケースでは、推定線量150 g、最大推奨用量の15倍を超えると、患者は無呼吸の短期間で無反応になり、尿と ⁇ 便が失禁しました。. この個人は後遺症なしで回復した。. 2番目のケースでは、Xyremと他の多数の薬物からなる複数の薬物の過剰摂取後に死亡が報告されました。.
兆候と症状。
Xyremの過剰摂取に関連する兆候と症状に関する情報は、その違法使用の報告に基づいています。. 過剰摂取後の患者の症状は、摂取した用量、摂取後の時間、他の薬物とアルコールの共摂取、および摂食状態または空腹状態に影響されます。. 患者は、運動失調と ⁇ 睡を伴う ⁇ 乱性の興奮した戦闘状態の間で急速に変動する可能性のあるさまざまな程度の抑うつ意識を示しました。. 精巣(鈍化した場合でも)、発汗、頭痛、および精神運動能力の障害が観察されています。. 診断に役立つ典型的な ⁇ 孔の変化は説明されていません。光に対する ⁇ 孔反応性が維持されます。. ぼやけたビジョンが報告されています。. 高用量では、 ⁇ 睡の深さの増加が観察されています。. ミオクローヌスと強直間代発作が報告されています。. 呼吸は、速度と深さで影響を受けないか、損なわれる可能性があります。. チェインストークスの呼吸と無呼吸が観察されています。. 徐脈と低体温症は、無意識や筋肉性低血圧を伴う可能性がありますが、 ⁇ 反射は無傷のままです。.
過剰摂取の推奨治療。
一般的な症状と支持療法は直ちに開始されるべきであり、共摂取が疑われる場合は胃の除染が検討されることがあります。. ⁇ 吐は、鈍化の存在下で発生する可能性があるため、適切な姿勢(左横横横 ⁇ 位)および挿管による気道の保護が保証される場合があります。. ⁇ 睡状態の深い患者ではギャグ反射がない場合がありますが、無意識の患者でさえ挿管に闘争的になる可能性があり、急速配列誘導(鎮静剤を使用しない)を検討する必要があります。. 重要な兆候と意識は注意深く監視する必要があります。. GHBの過剰摂取で報告された徐脈は、アトロピンの静脈内投与に反応しました。. ナロキソンまたはフルマゼニル投与によるキシレムの中枢抑制効果の逆転は期待できません。. 血液透析およびその他の形態の体外薬物除去の使用は、GHBの過剰摂取では研究されていません。. ただし、オキシベートナトリウムの急速な代謝により、これらの対策は保証されません。.
毒物管理センター。
薬物の過剰摂取のすべての症例の管理と同様に、複数の薬物摂取の可能性を考慮する必要があります。. 医療提供者は、定期的な毒物スクリーニングのために尿と血液のサンプルを収集し、現在の治療勧告について地域の毒物管理センター(1-800-222-1222)に相談することをお勧めします。.
GHBの薬物動態は非線形であり、Xyremの単回または反復投与後に類似しています。.
吸収。
Xyremの経口投与後、GHBは臨床用量範囲全体で急速に吸収され、約88%の絶対バイオアベイラビリティがあります。. 4時間離れた空腹時条件下で投与された2つの2.25 g用量のそれぞれの投与後の平均ピーク血漿濃度(Cmax)は類似していた。. ピーク血漿濃度(Tmax)までの平均時間は、0.5〜1.25時間の範囲でした。. Xyremの経口投与後、GHBの血漿中濃度は用量に比例して増加し、1日の総用量が4.5 gから9 gに倍増するため、血中濃度は3.7倍に増加しました。. 4.5 gを超える単回投与は研究されていません。. 高脂肪食の直後にキシレムを投与すると、吸収が遅れ(平均Tmaxが0.75時間から2時間に増加)、GHBのCmaxが平均59%減少し、全身曝露(AUC)が37%減少しました。.
分布。
GHBは、平均分布体積が190 mL / kgから384 mL / kgの親水性化合物です。. 3 mcg / mLから300 mcg / mLの範囲のGHB濃度では、血漿タンパク質に結合しているのは1%未満です。.
代謝。
動物研究は、代謝がGHBの主要な排 ⁇ 経路であり、トリカルボン酸(クレブス)サイクルを介して、そして第二にベータ酸化によって二酸化炭素と水を生成することを示しています。. 主要経路には細胞質性NADPが含まれます。+-リンクされた酵素であるGHBデヒドロゲナーゼは、GHBのコハク酸セミアルデヒドへの変換を触媒し、次に、酵素コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼによってコハク酸に生体内変換されます。. サクシニン酸はクレブスサイクルに入り、そこで二酸化炭素と水へと代謝されます。. 2番目のミトコンドリアオキシドレダクターゼ酵素であるトランスヒドロゲナーゼも、α-ケトグルタル酸の存在下でコハク酸セミアルデヒドへの変換を触媒します。. 生体内変化の代替経路には、3,4-ジヒドロキシ ⁇ 酸を介した二酸化炭素と水へのβ酸化が含まれます。. 活性代謝物は確認されていません。.
除去。
GHBのクリアランスは、ほぼ完全に二酸化炭素への生体内変化によって行われ、その後、有効期限によって排除されます。. 平均して、投与後6〜8時間以内に未変化の薬物の5%未満がヒトの尿中に現れます。. ⁇ 便排 ⁇ は無視できます。. GHBの消失半減期は0.5〜1時間です。.