コンポーネント:
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:27.03.2022
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Xigduoxr(ダパグリフロジンとメトホルミンHCl徐放)は、ダパグリフロジンとメトホルミンの両方による治療が適切な場合に、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補助として示されています。.
使用の制限。
Xigduoxrは、1型糖尿病または糖尿病性ケトアシドーシスの患者には推奨されません。.
推奨投与量。
- 医療提供者は、患者の現在の治療に基づいてXigduoxrの開始用量を個別化する必要があります。.
腎障害のある患者。
Xigduoxr療法を開始する前に、その後定期的に腎機能を評価します。.
Xigduoxrは、推定糸球体 ⁇ 過率(eGFR)が60 mL / min / 1.73m²未満の患者には禁 ⁇ です。.
軽度の腎機能障害(eGFRが60 mL / min / 1.73m²以上)の患者では、Xigduoxrの用量調整は必要ありません。.
ヨウ素化コントラストイメージング手順の中止。
肝疾患、アルコール依存症または心不全の病歴のある患者では、ヨウ素化造影処置時またはその前にXigduoxrを中止してください。または動脈内ヨウ素化造影剤を投与される患者。. 画像処理から48時間後にeGFRを再評価します。腎機能が安定している場合は、Xigduoxrを再起動します。.
Xigduoxrは以下の患者には禁 ⁇ です。
- 中等度から重度の腎障害(eGFRが60 mL / min /1.73m²未満)、末期腎疾患または透析患者。.
- ダパグリフロジンに対する深刻な過敏反応または塩酸メトホルミンに対する過敏症の病歴。.
- ⁇ 睡の有無にかかわらず、糖尿病性ケトアシドーシスを含む急性または慢性代謝性アシドーシス。. 糖尿病性ケトアシドーシスはインスリンで治療する必要があります。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
乳酸アシドーシス。
致命的な症例を含む、メトホルミン関連乳酸アシドーシスの市販後の症例がありました。. これらの症例は微妙な発症があり、 ⁇ 怠感、筋肉痛、腹痛、呼吸困難、傾眠の増加などの非特異的な症状を伴っていました。しかし、低体温症、低血圧、耐性の徐脈性不整脈は、重度のアシドーシスで発生しています。.
メトホルミン関連の乳酸アシドーシスは、血中乳酸濃度の上昇が特徴でした。 ( > 5 mmol / Liter。) アニオンギャップアシドーシス。 (ケトン尿症またはケトン血症の証拠なし。) 乳酸の増加:ピルビン酸比。; メトホルミンの血漿中濃度は一般に> 5 mcg / mL。メトホルミンは乳酸の肝臓取り込みを減らし、乳酸血中濃度を上昇させ、乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。, 特にリスクのある患者。.
メトホルミン関連の乳酸アシドーシスが疑われる場合は、Xigduoxrの即時中止とともに、一般的な支援策を病院の現場で迅速に開始する必要があります。.
乳酸アシドーシスの診断または強い疑いがあるXigduoxr治療患者では、アシドーシスを修正し、蓄積されたメトホルミンを除去するために迅速な血液透析が推奨されます(塩酸メトホルミンは透析可能で、良好な血行力学的条件下で最大170 mL /分のクリアランスがあります)。. 血液透析は、症状の逆転と回復をもたらすことがよくあります。.
乳酸アシドーシスの症状について患者とその家族を教育し、これらの症状が発生した場合は、XIGDUO XRを中止し、これらの症状を医療提供者に報告するように指示します。.
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの既知および考えられるリスク要因のそれぞれについて、メトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクを低減および管理するための推奨事項を以下に示します。
腎障害。
市販後のメトホルミン関連乳酸アシドーシスの症例は、主に腎障害が著しい患者で発生しました。. メトホルミンは腎臓から実質的に排 ⁇ されるため、メトホルミンの蓄積とメトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクは、腎機能障害の重症度とともに増加します。. 患者の腎機能に基づく臨床推奨には以下が含まれます。
Xigduoxrを開始する前に、推定糸球体 ⁇ 過率(eGFR)を取得します。.
Xigduoxrは、eGFRが60 mL /分/1.73m²未満の患者には禁 ⁇ です。.
Xigduoxrを服用しているすべての患者で少なくとも毎年eGFRを取得します。. 腎障害の発症リスクが高い患者(例:.、高齢者)、腎機能をより頻繁に評価する必要があります。.
薬物相互作用。
Xigduoxrを特定の薬物と併用すると、メトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクが高まる可能性があります。腎機能を損なう、血行力学的変化が著しくなる、酸塩基のバランスが妨げられる、メトホルミンの蓄積が増加するもの(例:. カチオン薬)。. したがって、患者のより頻繁なモニタリングを検討してください。.
65歳以上。
高齢の患者は若い患者よりも肝障害、腎障害、または心機能障害を起こす可能性が高いため、メトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクは患者の年齢とともに増加します。. 高齢患者の腎機能をより頻繁に評価します。.
コントラストのある放射線研究:メトホルミン治療患者における血管内ヨウ素化造影剤の投与は、腎機能の急性低下と乳酸アシドーシスの発生をもたらしました。. 肝機能障害、アルコール依存症、または心不全の病歴のある患者のヨウ素化造影手順の時またはその前にXigduoxrを停止します。または動脈内ヨウ素化造影剤を投与される患者。. 画像処理から48時間後にeGFRを再評価し、腎機能が安定している場合はXigduoxrを再起動します。.
手術およびその他の手順。
外科的またはその他の処置中に食物と水分を差し控えることは、容量の減少、低血圧および腎障害のリスクを高める可能性があります。. Xigduoxrは、患者が食事と体液の摂取を制限している間、一時的に中止する必要があります。.
低酸素状態。
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの市販後の症例のいくつかは、急性うっ血性心不全の設定で発生しました(特に、低 ⁇ 流と低酸素血症を伴う場合)。. 心血管虚脱(ショック)、急性心筋 ⁇ 塞、敗血症、および低酸素血症に関連するその他の状態は、乳酸アシドーシスに関連しており、腎前アゾ血症を引き起こす可能性もあります。. このようなイベントが発生した場合は、Xigduoxrを中止してください。.
過度のアルコール摂取。
アルコールは、乳酸代謝に対するメトホルミンの効果を増強し、これはメトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。. XIGDUO XRを受けている間、過度のアルコール摂取に対して患者に警告します。
肝障害。
肝障害のある患者は、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスの症例で発達しました。. これは、乳酸クリアランスの障害が原因で乳酸血中濃度が高くなることが原因である可能性があります。. したがって、肝疾患の臨床的または検査室での証拠がある患者でのXigduoxrの使用を避けてください。.
低血圧。
ダパグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こします。. 症候性低血圧は、特に腎機能障害のある患者(eGFRが60 mL / min / 1.73m²未満)、高齢患者、またはループ利尿薬の患者で、ダパグリフロジンの開始後に発生する可能性があります。.
これらの特性の1つ以上を持つ患者にXigduoxrを開始する前に、ボリュームステータスを評価して修正する必要があります。. 治療開始後の低血圧の兆候と症状を監視します。.
ケトアシドーシス。
ダパグリフロジンを含むナトリウムグルコースコトランスポーター2(SGLT2)阻害剤を服用している1型および2型糖尿病患者の市販後調査で、緊急入院を必要とする深刻な生命にかかわる状態であるケトアシドーシスの報告が確認されています。. ダパグリフロジンを服用している患者では、ケトアシドーシスの致命的な症例が報告されています。. Xigduoxrは、1型糖尿病患者の治療には適応されません。.
Xigduoxrで治療された患者は、重度の代謝性アシドーシスに一致する兆候と症状を示し、血糖値が250 mg / dL未満であってもXigduoxrに関連するケトアシドーシスが存在する可能性があるため、血糖値に関係なくケトアシドーシスを評価する必要があります。ケトアシドーシスが疑われる場合。, Xigduoxrは廃止する必要があります。, 患者を評価し、迅速な治療を開始する必要があります。. ケトアシドーシスの治療には、インスリン、液体、炭水化物の補充が必要になる場合があります。.
市販後報告の多く、特に1型糖尿病患者では、ケトアシドーシスの存在はすぐに認識されず、血糖値の提示が糖尿病性ケトアシドーシスで通常予想されるレベル(多くの場合250 mg未満)を下回ったため、治療の開始が遅れました/ dL)。. 提示時の兆候と症状は、脱水症と重度の代謝性アシドーシスと一致しており、吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、全身 ⁇ 怠感、息切れなどがありました。. すべてではないが一部のケースでは、インスリン投与量の減少、急性熱性疾患、病気や手術によるカロリー摂取量の減少、インスリン欠乏を示唆する ⁇ 障害などのケトアシドーシスに素因となる要因(例:.、1型糖尿病、 ⁇ 炎または ⁇ 臓手術の病歴)、およびアルコール乱用が確認されました。.
Xigduoxrを開始する前に、何らかの原因による ⁇ 臓インスリン欠乏症、カロリー制限、アルコール乱用など、ケトアシドーシスの素因となる可能性のある患者の病歴の要因を考慮してください。. Xigduoxrで治療された患者では、ケトアシドーシスのモニタリングを検討し、ケトアシドーシスの素因が知られている臨床状況で一時的にXigduoxrを中止します(例:.、急性疾患または手術による長期の断食)。.
急性腎臓損傷および腎機能障害。
ダパグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こし、腎障害を引き起こす可能性があります。. ダパグリフロジンを投与されている患者では、急性腎障害(入院と透析を必要とするものもある)の市販後報告があります。65歳未満の患者が報告されている報告もあります。.
Xigduoxrを開始する前に、血液量減少、慢性腎不全、うっ血性心不全、および併用薬(利尿薬、ACE阻害剤、ARB、NSAID)を含む急性腎障害を患者に素因とする可能性のある要因を考慮してください。. 経口摂取量の減少(急性疾患や空腹時など)または体液の損失(胃腸疾患または過度の熱曝露)の状況でXigduoxrを一時的に中止することを検討してください。急性腎障害の兆候と症状がないか患者を監視します。. 急性腎障害が発生した場合は、Xigduoxrを直ちに中止し、治療を開始します。.
ダパグリフロジンは血清クレアチニンを増加させ、eGFRを減少させます。高齢患者と腎機能障害のある患者は、これらの変化の影響を受けやすい可能性があります。. Xigduoxrを開始した後、腎機能に関連する副作用が発生する可能性があります。. 腎機能は、Xigduoxrの開始前に評価し、その後定期的に監視する必要があります。. Xigduoxrは、eGFRが60 mL / min / 1.73m²未満の患者には禁 ⁇ です。.
尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
ダパグリフロジンを含むSGLT2阻害剤を投与されている患者で、尿路症や入院を必要とする腎 ⁇ 腎炎などの深刻な尿路感染症の市販後報告があります。. SGLT2阻害剤による治療は、尿路感染症のリスクを高めます。. 尿路感染症の兆候と症状について患者を評価し、必要に応じて迅速に治療します。.
低血糖を引き起こすことが知られている薬と一緒に使用してください。
ダパグリフロジン。
インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物は低血糖を引き起こすことが知られています。. ダパグリフロジンは、インスリンまたはインスリン分 ⁇ 物と組み合わせると低血糖のリスクを高める可能性があります。. したがって、これらの薬剤をXigduoxrと組み合わせて使用 する場合、低血糖のリスクを最小限に抑えるために、低用量のインスリンまたはインスリン分 ⁇ 物が必要になる場合があります。.
メトホルミン塩酸塩。
低血糖は、通常の使用状況でメトホルミンを単独で投与されている患者では発生しませんが、カロリー摂取量が不足している場合、激しい運動がカロリー補給によって補償されない場合、または他のグルコース低下剤(スルホニル尿素やインスリンなど)との併用中に発生する可能性があります)またはエタノール。. 高齢者、衰弱、または栄養失調の患者、および副腎または下垂体不全またはアルコール中毒の患者は、特に低血糖の影響を受けます。. 低血糖は、高齢者やベータアドレナリン遮断薬を服用している人々では認識が難しい場合があります。.
ビタミンB12濃度。
29週間のメトホルミンの対照臨床試験では、臨床症状のない、以前は正常であった血清ビタミンB12レベルの正常レベルへの低下が患者の約7%で観察されました。. ただし、この減少は、おそらくB12-イントリン因子複合体からのB12吸収の干渉が原因であり、貧血と関連することはほとんどなく、メトホルミンまたはビタミンB12補給の中止により急速に可逆的であるように見えます。. Xigduoxrの患者では、毎年血液学的パラメーターを測定することをお勧めします。明らかな異常は適切に調査および管理する必要があります。.
特定の個人(ビタミンB12またはカルシウムの摂取または吸収が不十分な人)は、正常なビタミンB12レベルを発症する素因があるようです。. これらの患者では、2〜3年間隔での定期的な血清ビタミンB12測定が役立つ場合があります。.
性器真菌感染症。
ダパグリフロジンは性器真菌感染症のリスクを高めます。. 性器真菌感染症の病歴のある患者は、性器真菌感染症を発症する可能性が高かった。. 適切に監視および処理します。.
低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の増加。
LDL-Cの増加は、ダパグリフロジンで発生します。. Xigduoxrを開始した後、LDL-Cを監視し、標準治療ごとに治療します。.
⁇ がん。
22件の臨床試験全体で、新たに診断された ⁇ 癌の症例が、ダパグリフロジンで治療された10/6045人の患者(0.17%)とプラセボ/コンパレーターで治療された1/3512人の患者(0.03%)で報告されました。. ⁇ 癌の診断時に研究薬への曝露が1年未満であった患者を除外した後、ダパグリフロジンの4例があり、プラセボ/コンパレータの例はありませんでした。. ⁇ がんの危険因子と血尿(既存の腫瘍の潜在的な指標)は、ベースライン時に治療群間でバランスが取れていました。. これらのイベントの発生がダパグリフロジンに関連しているかどうかを判断するには、症例が少なすぎました。.
ダパグリフロジンが既存の ⁇ 腫瘍に影響を与えるかどうかを判断するにはデータが不十分です。. したがって、XIGDUO XRは活動性 ⁇ がんの患者には使用しないでください。. ⁇ がんの既往歴のある患者では、血糖コントロールの利点とXigduoxrによるがん再発の未知のリスクを考慮する必要があります。.
脳血管の結果。
Xigduoxrによるマクロ血管リスク低減の決定的な証拠を確立する臨床試験はありません。.
患者カウンセリング情報。
見る。 FDA承認の患者ラベリング(薬ガイド)。.
指示。
患者に読むように指示します。 投薬ガイド。 Xigduoxrによる治療を開始する前に、処方箋が更新されるたびに再読します。.
Xigduoxrの潜在的なリスクと利点、および代替治療法を患者に通知します。. また、食事の指示の順守、定期的な身体活動、定期的な血糖モニタリングとHbA1c検査、低血糖と高血糖の認識と管理、糖尿病合併症の評価の重要性について患者に通知します。. 薬の要件が変わる可能性があるため、発熱、外傷、感染症、手術などのストレスの期間中は、患者に直ちに医師の診察を受けるようにアドバイスしてください。.
Xigduoxrをインスリン分 ⁇ 器に追加すると、低血糖の発生率が増加する可能性があることを患者に通知します(例:.、スルホニル尿素)またはインスリン。.
妊娠中または妊娠予定の場合は、すぐに医療提供者に通知するよう患者に指示します。. 動物データに基づいて、Xigduoxrは妊娠の第2および第3学期に胎児に害を及ぼす可能性があります。.
授乳中または授乳を計画している場合は、すぐに医療提供者に通知するように患者に指示します。. Xigduoxrが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。ただし、動物のデータに基づいて、Xigduoxrは授乳中の乳児に害を及ぼす可能性があります。.
Xigduoxrの使用に関連する最も一般的な副作用は、女性性器真菌感染症、鼻 ⁇ 頭炎、尿路感染症、下 ⁇ 、頭痛、吐き気、 ⁇ 吐であることを患者に知らせます。.
XIGDUO XRは丸ごと飲み込んで、押しつぶしたり噛んだりしないでください。また、不活性成分は、元の錠剤に似た柔らかい塊として ⁇ 便から時々除去される可能性があることを患者に指示します。.
処方されたとおりにのみXigduoxrを服用するよう患者に指示します。. 服用し忘れた場合は、次の服用時間がほとんどない場合は、覚えたらすぐに服用するように患者にアドバイスしてください。その場合、患者は忘れた服用をスキップして、次の定期的にスケジュールされた時間に薬を服用する必要があります。. 医療提供者からの指示がない限り、同時に2錠のXIGDUO XRを服用しないように患者にアドバイスしてください。.
乳酸アシドーシス。
メトホルミン成分とその発症にかかりやすい症状と状態による乳酸アシドーシスのリスクを患者に知らせます。. 原因不明の過換気、筋肉痛、 ⁇ 怠感、異常な傾眠、めまい、ゆっくりとしたまたは不規則な心拍、冷感(特に四肢)、または他の非特異的な症状が発生した場合は、患者にXigduoxrを直ちに中止し、医療提供者に直ちに通知するようにアドバイスします。. 胃腸症状はメトホルミン治療の開始時に一般的であり、Xigduoxr療法の開始中に発生する可能性があります。ただし、原因不明の症状が発生した場合は、医師に相談するよう患者に通知してください。. 安定化後に発生する胃腸症状は薬物に関連している可能性は低いですが、そのような症状の発生を評価して、乳酸アシドーシスまたは他の深刻な疾患が原因であるかどうかを判断する必要があります。.
Xigduoxrを投与されている間、過度のアルコール摂取に対して患者に助言します。.
Xigduoxrによる治療を受ける際の腎機能と血液学的パラメーターの定期的な検査の重要性について患者に知らせます。.
Xigduoxrの一時的な中止が腎機能が正常であることが確認されるまで必要になる可能性があるため、外科的または放射線学的処置の前にXigduoxrを服用していることを医師に通知するよう患者に指示します。.
低血圧。
Xigduoxrで症候性低血圧が発生する可能性があることを患者に通知し、そのような症状が発生した場合は医療提供者に連絡するようにアドバイスします。. 脱水症は低血圧のリスクを高め、十分な水分摂取量を得る可能性があることを患者に通知します。.
ケトアシドーシス。
ケトアシドーシスは深刻な生命にかかわる状態であることを患者に知らせます。. ダパグリフロジンの使用中にケトアシドーシスの症例が報告されています。. 血糖値が上昇していなくてもケトアシドーシスに一致する症状が発生した場合は、ケトン(可能な場合)を確認するよう患者に指示します。. ケトアシドーシスの症状(吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労感、呼吸困難など)が発生した場合は、Xigduoxrを中止し、直ちに医師の診察を受けるように患者に指示してください。.
急性腎臓損傷。
ダパグリフロジンの使用中に急性腎障害が報告されていることを患者に通知します。. Xigduoxrの使用を一時的に中止することが適切である可能性があるため、経口摂取量が減少した場合(急性疾患または空腹時による)、または体液の損失が増加した場合( ⁇ 吐、下 ⁇ 、または過度の熱曝露による)、直ちに医師の診察を受けるよう患者にアドバイスする設定。.
深刻な尿路感染症。
深刻な尿路感染症の可能性を患者に知らせます。. 尿路感染症の症状に関する情報を提供します。. そのような症状が発生した場合は、直ちに医師の診察を受けるようにアドバイスしてください。.
女性の性器真菌感染症(例:.、Vulvovaginitis)。
⁇ 酵母感染症が発生する可能性があることを女性患者に通知し、 ⁇ 酵母感染症の兆候と症状に関する情報を提供します。. 治療の選択肢と、いつ医師の診察を受けるかをアドバイスします。.
男性の性器真菌感染症(例:.、バラニティス)。
男性の患者に陰茎の酵母菌感染症(例:.、バラノ炎またはバラノポスト炎)は、特に既往歴のある患者で発生する可能性があります。. バラニスとバラノポスト炎の兆候と症状(陰茎の亀頭または包皮の発疹または発赤)に関する情報を提供します。. 治療の選択肢と、いつ医師の診察を受けるかをアドバイスします。.
過敏反応。
深刻な過敏反応(例:.、じんま疹および血管性浮腫)はXIGDUO XRの成分で報告されています。アレルギー反応または血管性浮腫を示唆する兆候や症状を直ちに報告し、処方医師に相談するまで薬を服用しないように患者にアドバイスします。.
⁇ がん。
肉眼的血尿の兆候や ⁇ 癌に関連する可能性のあるその他の症状を迅速に報告するよう患者に通知します。.
実験室試験。
ダパグリフロジンの作用機序により、Xigduoxrを服用している患者は尿中のグルコースについて陽性となる。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
Xigduoxr。
Xigduoxrを使用して、発がん、変異誘発、または受胎能の障害を評価する動物実験は行われていません。. 以下のデータは、ダパグリフロジンとメトホルミンを個別に使用した研究の結果に基づいています。.
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンは、2年間の発がん性試験で評価された用量のいずれにおいても、マウスまたはラットのいずれにも腫瘍を誘発しなかった。. マウスの経口投与量は、男性で5、15、40 mg / kg /日、女性で2、10、20 mg / kg /日、ラットの経口投与量は0.5、2、10 mg / kgでした。男性と女性の両方の日。. マウスで評価された最高用量は、AUC暴露に基づく臨床用量10 mg /日の約72倍(男性)および105倍(女性)でした。. ラットでは、最高用量はAUC暴露に基づく臨床用量10 mg /日の約131倍(男性)および186倍(女性)でした。.
ダパグリフロジンは、エイムズの変異原性アッセイで陰性であり、一連の陽性でした。 in vitro。 S9活性化の存在下および100μg/ mL以上の濃度での染色体異常誘発アッセイ。ダパグリフロジンは一連の染色体異常誘発性について陰性でした。 in vivo。 暴露時のラットの小核またはDNA修復を評価する研究は、臨床用量の2100倍を超える倍数です。.
動物実験では発がん性または変異原性信号はなく、ダパグリフロジンはヒトに対する遺伝毒性のリスクを表していないことを示唆しています。.
ダパグリフロジンは、男性と女性の最大推奨ヒト用量のそれぞれ1708倍以下および998倍の曝露で、処理された雄または雌ラットの交配、受胎能、または初期胚発生に影響を与えませんでした。.
メトホルミン塩酸塩。
長期発がん性試験は、ラット(104週間の投与期間)およびマウス(91週間の投与期間)で、それぞれ900および1500 mg / kg /日までの用量で実施されています。. これらの用量は両方とも、体表面積の比較に基づく2000 mgのMRHDの約4倍です。. オスまたはメスのマウスでは、メトホルミンによる発がん性の証拠は発見されていません。. 同様に、雄ラットでメトホルミンで観察された腫瘍形成の可能性はありませんでした。. しかしながら、900 mg / kg /日で処理された雌ラットでは、良性間質子宮ポリープの発生率が増加した。.
以下では、メトホルミンの変異原性の可能性の証拠はありませんでした。 in vitro。 試験:エイムス試験(チフィムリウム)、遺伝子変異試験(マウスリンパ腫細胞)、または染色体異常試験(ヒトリンパ球)。. 結果。 in vivo。 マウス小核試験も陰性でした。.
体表面積の比較に基づくMRHDの約3倍である600 mg / kg /日の高用量で投与した場合、雄または雌のラットの生殖能力はメトホルミンの影響を受けませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーC
妊娠中の女性におけるXigduoxrまたはその個々のコンポーネントの適切で適切に管理された研究はありません。. 動物の生殖および発生毒性試験の結果に基づいて、Xigduoxrの成分であるダパグリフロジンは、腎の発達と成熟に影響を与える可能性があります。. 幼若ラット研究では、腎骨盤および尿細管拡張の発生率および/または重症度の増加は、10 mgの用量からの臨床暴露の約15倍である最低試験用量で明らかでした。.
これらの結果は、人間の妊娠の第2および第3学期の後半と相関する動物発達の期間中の薬物曝露で発生しました。. 妊娠中は、特に妊娠後期と妊娠後期の適切な代替療法を検討してください。. Xigduoxrは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。.
ダパグリフロジン。
若年毒性試験では、ダパグリフロジンが出生後(PND)21からPND 90まで1、15、または75 mg / kg /日の用量で若いラットに直接投与された場合、腎臓の重量の増加と腎骨盤および尿細管の拡張すべてのレベルで報告されています。. 試験最低用量での暴露は、AUCに基づく最大臨床用量の15倍でした。幼若動物で観察された腎骨盤および尿細管の拡張は、約1か月の回復期間内に完全に逆転しませんでした。.
出生前および出生後の発達研究では、母体ラットは妊娠6日目から授乳21日目まで1、15、または75 mg / kg /日の用量で投与され、子犬は子宮内および授乳中に間接的に曝露されました。. 腎骨盤拡張の発生率または重症度の増加は、75 mg / kg /日で治療されたダムの成人子孫で観察されました(母体および子犬のダパグリフロジン曝露は、それぞれ臨床用量でのヒト値で1415回および137回でした)。. 1 mg / kg /日以上の用量で、用量に関連した子犬の体重の減少が観察されました(臨床用量の約≥19倍)。. 発生エンドポイントへの悪影響は、1 mg / kg /日、または臨床用量の約19倍では認められませんでした。.
ラットとウサギの胚胎児発育研究では、ダパグリフロジンをヒトの器官形成の最初の三半期と一致する間隔で投与した。. 試験したどの用量でも、ウサギに発生毒性は観察されなかった。. ラットでは、ダパグリフロジンは75 mg / kg /日までの用量で胚発生でも催奇形性でもなかったか、最大臨床用量10 mgの1441倍でした。. ラットの高用量では、血管、 ⁇ 骨、脊椎、マヌブリアの奇形、および150 mg / kg以上または10 mgの臨床用量の2344倍での胎児の骨格変動が観察されました。.
メトホルミン塩酸塩。
メトホルミンは、600 mg / kg /日までの用量でラットとウサギに催奇形性を示さなかった。. これは、ラットとウサギの体表面積比較に基づいて、2000 mgのMRHDの約2倍と6倍の曝露を表しています。. 胎児濃度の測定は、メトホルミンに対する部分的な胎盤関門を示しました。.
授乳中の母親。
Xigduoxrが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 個々の成分を用いて行われた研究では、ダパグリフロジン(母体血漿中に見られる0.49倍のレベルに達する)とメトホルミンの両方が授乳中のラットの乳 ⁇ 中に排 ⁇ されます。.
ダパグリフロジンに直接曝露された幼若ラットのデータは、成熟中に発育中の腎臓(腎骨盤および尿細管拡張)にリスクを示しました。. ヒトの腎臓の成熟は子宮内で発生し、授乳中の曝露が発生する可能性のある生後2年間で発生するため、ヒトの腎臓が発達するリスクがある可能性があります。. 多くの薬物が母乳中に排 ⁇ され、ダパグリフロジンからの授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、母親に対する薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、Xigduoxrを中止するかを決定する必要があります。.
小児用。
18歳未満の小児患者におけるXigduoxrの安全性と有効性は確立されていません。.
老人用。
Xigduoxr。
年齢に基づくXigduoxrの投与量の変更は推奨されません。. 腎機能のより頻繁な評価は、高齢患者に推奨されます。.
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジン治療を受けた5936人の患者の合計1424人(24%)は65歳以上で、207人(3.5%)の患者は75歳以上で、21の二重盲検対照臨床安全性および有効性試験のプールでした。ダパグリフロジン。. 腎機能レベル(eGFR)を制御した後、65歳未満の患者と65歳以上の患者の有効性は同様でした。. 65歳以上の患者では、プラセボで治療された患者と比較して、ダパグリフロジンで治療された患者の割合が高いほど、容量の減少と腎障害または失敗に関連する副作用がありました。.
メトホルミン塩酸塩。
メトホルミンの対照臨床試験には、若い患者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の高齢患者は含まれていませんでしたが、他の報告された臨床経験では、高齢者と若い患者の反応の違いは確認されていません。. メトホルミンは腎臓から実質的に排 ⁇ されることが知られています。メトホルミンによる乳酸アシドーシスのリスクは、中等度から重度の腎機能障害のある患者で高いためです。. 一般に、高齢患者の用量選択は慎重に行う必要があります。通常、投与範囲の低い端から始まり、肝機能、腎機能、または心臓機能の低下の頻度が高く、付随する疾患やその他の薬物療法とリスクが高いことを反映します。乳酸アシドーシスの。. 高齢患者の腎機能をより頻繁に評価します。.
軽度の腎障害(eGFR≥60〜<90 mL / min /1.73m²)の患者。
ダパグリフロジン。
21の二重盲検、アクティブおよびプラセボ対照臨床安全性および有効性試験(単剤療法としての、または他の抗糖尿病療法と組み合わせたダパグリフロジン)のプールには、軽度の腎機能障害のある患者の53%(4906/9339)が含まれていました。. 軽度の腎機能障害のある患者の安全性プロファイルは、全人口のそれと似ています。.
肝障害。
肝障害のある患者でのメトホルミンの使用は、乳酸アシドーシスのいくつかのケースに関連付けられています。. Xigduoxrは肝障害のある患者には推奨されません。.
以下の重要な副作用については、以下およびラベルの他の場所で説明します。
- 乳酸アシドーシス。
- 低血圧。
- ケトアシドーシス。
- 腎機能における急性腎臓損傷および障害。
- 尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
- 低血糖を引き起こすことが知られている薬と一緒に使用してください。
- ビタミンB12濃度。
- 性器真菌感染症。
- 低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の増加。
- ⁇ がん。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.
ダパグリフロジンと塩酸メトホルミン。
安全性の評価には、メトホルミンの即時放出または徐放と同時投与されたダパグリフロジンの8つの短期プラセボ対照試験の患者の推定プールからのデータが使用されました。. このプールには、いくつかの追加研究が含まれていました。 (メトホルミンのみ、およびジペプチジルペプチダーゼ-4との併用。 [DPP4。] 阻害剤とメトホルミン。, またはインスリンとメトホルミン。, 2メトホルミン研究との最初の組み合わせ。, 心血管疾患患者の2つの研究。 [CVD。] 通常の治療を受けた2型糖尿病。 [背景療法としてメトホルミンを用います。]. メトホルミンの有無にかかわらずバックグラウンド療法を含む研究の場合、メトホルミンを投与された患者のみが8研究プラセボ対照プールに含まれました。. これらの8つの研究全体で、983人の患者が1日1回ダパグリフロジン10 mgとメトホルミンで治療され、1185人がプラセボとメトホルミンで治療されました。. これらの8つの研究は、23週間の平均暴露期間を提供します。. 人口の平均年齢は57歳で、2%は75歳以上でした。. 人口の54%(54%)が男性でした。 88%が白人、6%がアジア人、3%が黒人またはアフリカ系アメリカ人。. ベースライン時の人口は平均8年間糖尿病であり、平均ヘモグロビンA1c(HbA1c)は8.4%であり、腎機能は患者の90%で正常または軽度の障害があり、患者の10%で中等度の障害がありました。.
ダパグリフロジン10 mgとメトホルミンで治療された患者における8研究、短期、プラセボ対照プールの有害事象の全体的な発生率は、プラセボとメトホルミングループの58.2%と比較して60.3%でした。. ダパグリフロジン10 mgとメトホルミンを投与された患者の有害事象による治療の中止は、プラセボとメトホルミングループの3.3%と比較して4%でした。. 中止につながり、ダパグリフロジン10 mgとメトホルミンで治療された少なくとも3人の患者で報告された最も一般的に報告されたイベントは、腎障害(0.7%)、血中クレアチニン(0.2%)の増加、腎クレアチニンクリアランスの低下(0.2%)、および尿路感染症(0.2%)。.
表1は、ダパグリフロジンとメトホルミンの使用に関連する一般的な副作用を示しています。. これらの副作用はベースラインに存在せず、プラセボよりもダパグリフロジンとメトホルミンでより一般的に発生し、ダパグリフロジン5 mgまたはダパグリフロジン10 mgのいずれかで治療された患者の少なくとも2%で発生しました。.
表1:ダパグリフロジンとメトホルミンで治療された患者の2%以上で報告されたプラセボ対照試験における副作用。
副作用。 | 患者の割合。 | ||
8つのプラセボ対照研究のプール。 | |||
プラセボとメトホルミン。 N = 1185。 | ダパグリフロジン5 mgおよびメトホルミン。 N = 410。 | ダパグリフロジン10 mgおよびメトホルミン。 N = 983。 | |
女性性器真菌感染症。1 | 1.5。 | 9.4。 | 9.3。 |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 5.9。 | 6.3。 | 5.2。 |
尿路感染症。2 | 3.6。 | 6.1。 | 5.5。 |
下 ⁇ 。 | 5.6。 | 5.9。 | 4.2。 |
頭痛。 | 2.8。 | 5.4。 | 3.3。 |
男性性器真菌感染症。3 | 0 | 4.3。 | 3.6。 |
インフルエンザ。 | 2.4。 | 4.1。 | 2.6。 |
吐き気。 | 2.0。 | 3.9。 | 2.6。 |
腰痛。 | 3.2。 | 3.4。 | 2.5。 |
めまい。 | 2.2。 | 3.2。 | 1.8。 |
咳。 | 1.9。 | 3.2。 | 1.4。 |
便秘。 | 1.6。 | 2.9。 | 1.9。 |
ジスリピド血症。 | 1.4。 | 2.7。 | 1.5。 |
⁇ 頭炎。 | 1.1。 | 2.7。 | 1.5。 |
排尿の増加。4 | 1.4。 | 2.4。 | 2.6。 |
排尿による不快感。 | 1.1。 | 2.2。 | 1.6。 |
1性器真菌感染症には、女性に報告された頻度の順にリストされている次の副作用が含まれます:外陰 ⁇ 真菌感染症、 ⁇ 感染症、性器感染症、外陰 ⁇ 炎、真菌性器感染症、外陰 ⁇ カンジダ症、外陰 ⁇ 瘍、性器カンジダ症、および ⁇ 炎細菌。. (女性の場合はN:プラセボとメトホルミン= 534、ダパグリフロジン5 mgおよびメトホルミン= 223、ダパグリフロジン10 mgおよびメトホルミン= 430)。. 2尿路感染症には、報告された頻度の順にリストされた次の副作用が含まれます:尿路感染症、 ⁇ 炎、腎 ⁇ 腎炎、尿道炎、および前立腺炎。. 3性器真菌感染症には、男性に報告された頻度の順にリストされている次の副作用が含まれます:バラニティス、真菌性器感染症、カンジダ性バラニチス、性器カンジダ症、性器感染症、後炎、バラノポスト炎。. (男性の場合はN:プラセボとメトホルミン= 651、ダパグリフロジン5 mgおよびメトホルミン= 187、ダパグリフロジン10 mgおよびメトホルミン= 553)。. 4排尿の増加には、報告された頻度の順にリストされた次の副作用が含まれます:頻尿、多尿、および尿量の増加。. |
メトホルミン塩酸塩。
メトホルミン徐放のプラセボ対照単剤療法試験では、下 ⁇ と吐き気/ ⁇ 吐がメトホルミン治療患者の5%以上で報告され、プラセボ治療患者よりも一般的に報告されました(下 ⁇ の9.6%対2.6%、および6.5%対悪心/ ⁇ 吐の1.5%)。. 下 ⁇ は、メトホルミン徐放で治療された患者の0.6%で研究薬の中止につながりました。.
ダパグリフロジン5および10 mgのプラセボ対照試験12のプール。
ダパグリフロジン。
表2のデータは、12週間から24週間の範囲の12のプラセボ対照試験から導き出されています。. 4つの研究ではダパグリフロジンが単剤療法として使用され、8つの研究ではダパグリフロジンがバックグラウンド抗糖尿病療法のアドオンとして、またはメトホルミンとの併用療法として使用されました。.
これらのデータは、2338人の患者がダパグリフロジンに曝露したことを反映しており、平均曝露期間は21週間です。. 患者はプラセボ(N = 1393)、ダパグリフロジン5 mg(N = 1145)、またはダパグリフロジン10 mg(N = 1193)を1日1回投与されました。. 人口の平均年齢は55歳で、2%は75歳以上でした。. 人口の50%(50%)が男性でした。 81%は白人、14%はアジア人、3%は黒人またはアフリカ系アメリカ人でした。. ベースライン時、人口は平均6年間糖尿病を患っており、平均HbA1cは8.3%であり、21%は糖尿病の微小血管合併症を確立していた。. ベースライン腎機能は、患者の92%で正常または軽度の障害があり、患者の8%で中等度の障害がありました(平均eGFR 86 mL / min / 1.73m²)。.
表2は、ダパグリフロジンの使用に関連する一般的な副作用を示しています。. これらの副作用はベースラインには存在せず、プラセボよりもダパグリフロジンでより一般的に発生し、ダパグリフロジン5 mgまたはダパグリフロジン10 mgのいずれかで治療された患者の少なくとも2%で発生しました。.
表2:ダパグリフロジンで治療された患者の2%以上で報告されたプラセボ対照試験における副作用。
副作用。 | 患者の割合。 | ||
12のプラセボ対照研究のプール。 | |||
プラセボ。 N = 1393。 | ダパグリフロジン5 mg。 N = 1145。 | ダパグリフロジン10 mg。 N = 1193。 | |
女性性器真菌感染症。1 | 1.5。 | 8.4。 | 6.9。 |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 6.2。 | 6.6。 | 6.3。 |
尿路感染症。2 | 3.7。 | 5.7。 | 4.3。 |
腰痛。 | 3.2。 | 3.1。 | 4.2。 |
排尿の増加。3 | 1.7。 | 2.9。 | 3.8。 |
男性性器真菌感染症。4 | 0.3。 | 2.8。 | 2.7。 |
吐き気。 | 2.4。 | 2.8。 | 2.5。 |
インフルエンザ。 | 2.3。 | 2.7。 | 2.3。 |
ジスリピド血症。 | 1.5。 | 2.1。 | 2.5。 |
便秘。 | 1.5。 | 2.2。 | 1.9。 |
排尿による不快感。 | 0.7。 | 1.6。 | 2.1。 |
四肢の痛み。 | 1.4。 | 2.0。 | 1.7。 |
1性器真菌感染症には、女性に報告された頻度の順にリストされている次の副作用が含まれます:外陰 ⁇ 真菌感染症、 ⁇ 感染症、外陰 ⁇ カンジダ症、外陰 ⁇ 炎、性器感染症、性器カンジダ症、真菌性器感染症、外陰炎、性器感染症、外陰 ⁇ 感染症、外陰 ⁇ ⁇ 瘍、および ⁇ 炎細菌。. (女性の場合はN:プラセボ= 677、ダパグリフロジン5 mg = 581、ダパグリフロジン10 mg = 598)。. 2尿路感染症には、報告された頻度の順にリストされた次の副作用が含まれます:尿路感染症、 ⁇ 炎、尿路大 ⁇ 菌感染症、 ⁇ 尿路感染症、腎腎炎、三位一体炎、尿道炎、腎臓感染症、および前立腺炎。. 3排尿の増加には、報告された頻度の順にリストされた次の副作用が含まれます:頻尿、多尿、および尿量の増加。. 4性器真菌感染症には、男性に報告された頻度の順にリストされている次の副作用が含まれます:バラニティス、真菌性器感染症、カンジダ性バラニチス、性器カンジダ症、男性生殖器感染症、陰茎感染症、バラノポスト炎、感染性バラノポスト炎、性器感染症、ポストヒティス。. (男性の場合はN:プラセボ= 716、ダパグリフロジン5 mg = 564、ダパグリフロジン10 mg = 595)。. |
ダパグリフロジン10 mgのプラセボ対照試験13件。
ダパグリフロジン10 mgの安全性と忍容性は、より大きなプラセボ対照試験プールでも評価されました。. このプールは、3つの単剤療法研究、バックグラウンド抗糖尿病療法研究への9つのアドオン、およびメトホルミン研究との最初の組み合わせを含む、13のプラセボ対照研究を組み合わせたものです。. これらの13件の研究全体で、2360人の患者が1日1回、平均22週間の暴露期間、ダパグリフロジン10 mgで治療されました。. 人口の平均年齢は59歳で、4%が75歳以上でした。. 人口の58%(58%)が男性でした。 84%は白人、9%はアジア人、3%は黒人またはアフリカ系アメリカ人でした。. ベースライン時、人口は平均9年間糖尿病を患っており、平均HbA1cは8.2%であり、30%は微小血管疾患を確立していた。. ベースライン腎機能は、患者の88%で正常または軽度の障害があり、患者の11%で中等度の障害がありました(平均eGFR 82 mL / min /1.73m²)。.
ボリューム枯渇。
ダパグリフロジンは浸透圧性利尿を引き起こし、血管内容量の減少につながる可能性があります。. 12の研究と13の研究、短期間のプラセボ対照プールについて、容量減少に関連する副作用(脱水症、血液量減少、起立性低血圧、または低血圧の報告を含む)を表3に示します。.
表3:ボリューム枯渇の副作用。1 ダパグリフロジンを用いた臨床試験。
12のプラセボ対照研究のプール。 | 13のプラセボ対照研究のプール。 | ||||
プラセボ。 | ダパグリフロジン5 mg。 | ダパグリフロジン10 mg。 | プラセボ。 | ダパグリフロジン10 mg。 | |
全体の人口N(%)。 | N = 1393。 | N = 1145。 | N = 1193。 | N = 2295。 | N = 2360。 |
5(0.4%)。 | 7(0.6%)。 | 9(0.8%)。 | 17(0.7%)。 | 27(1.1%)。 | |
患者サブグループn(%)。 | |||||
ループ利尿薬の患者。 | n = 55。 | n = 40。 | n = 31。 | n = 267。 | n = 236。 |
1(1.8%)。 | 0 | 3(9.7%)。 | 4(1.5%)。 | 6(2.5%)。 | |
eGFR≥30および<60 mL / min / 1.73m²の中程度の腎機能障害のある患者。 | n = 107。 | n = 107。 | n = 89。 | n = 268。 | n = 265。 |
2(1.9%)。 | 1(0.9%)。 | 1(1.1%)。 | 4(1.5%)。 | 5(1.9%)。 | |
65歳以上の患者。 | n = 276。 | n = 216。 | n = 204。 | n = 711。 | n = 665。 |
1(0.4%)。 | 1(0.5%)。 | 3(1.5%)。 | 6(0.8%)。 | 11(1.7%)。 | |
1 体積減少には、脱水症、血液量減少症、起立性低血圧、または低血圧の報告が含まれます。. |
腎機能の障害。
ダパグリフロジンの使用は、血清クレアチニンの増加とeGFRの減少と関連していた(表4を参照)。. ベースラインで腎機能が正常または軽度に障害のある患者では、血清クレアチニンとeGFRは24週目にベースライン値に戻りました。. 腎不全や血中クレアチニン増加などの腎関連の副作用は、ダパグリフロジンで治療された患者でより頻繁でした(表5を参照)。. 高齢患者と腎機能障害のある患者は、これらの副作用に対してより敏感でした(表5を参照)。. eGFRの持続的な減少は、中等度の腎機能障害(eGFR 30〜60 mL / min / 1.73m²未満)の患者で見られました。.
表4:12のプラセボ対照試験と中程度の腎障害試験のプールにおけるダパグリフロジンに関連する血清クレアチニンとeGFRの変化。
12のプラセボ対照研究のプール。 | ||||
プラセボ。 N = 1393。 | ダパグリフロジン5 mg。 N = 1145。 | ダパグリフロジン10 mg。 N = 1193。 | ||
ベースライン平均。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | 0.853。 | 0.860。 | 0.847。 |
eGFR(mL / min / 1.73m²)。 | 86.0。 | 85.3。 | 86.7。 | |
第1週の変更。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | -0.003。 | 0.029。 | 0.041。 |
eGFR(mL / min / 1.73m²)。 | 0.4。 | -2.9。 | -4.1。 | |
第24週変更。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | -0.005。 | -0.001。 | 0.001。 |
eGFR(mL / min / 1.73m²)。 | 0.8。 | 0.8。 | 0.3。 | |
適度な腎障害研究。 | ||||
プラセボN = 84。 | ダパグリフロジン5 mg N = 83。 | ダパグリフロジン10 mg N = 85。 | ||
ベースライン平均。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | 1.46。 | 1.53。 | 1.52。 |
eGFR(mL / min / 1.73m²)。 | 45.6。 | 44.2。 | 43.9。 | |
第1週の変更。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | 0.01。 | 0.13。 | 0.18。 |
eGFR(mL / min / 1.73m²)。 | 0.5。 | -3.8。 | -5.5。 | |
第24週変更。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | 0.02。 | 0.08。 | 0.16。 |
eGFR(mL / min / 1.73m²)。 | 0.03。 | -4.0。 | -7.4。 | |
第52週変更。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | 0.10。 | 0.06。 | 0.15。 |
eGFR(mL / min / 1.73m²)。 | -2.6。 | -4.2。 | -7.3。 |
表5:少なくとも1つの腎障害関連の副作用がある患者の割合。
ベースライン特性。 | 6つのプラセボ対照試験のプール(最大104週間)1。 | 9つのプラセボ対照試験のプール(最大104週間)2。 | |||
プラセボ。 | ダパグリフロジン5 mg。 | ダパグリフロジン10 mg。 | プラセボ。 | ダパグリフロジン10 mg。 | |
全人口少なくとも1つのイベントを持つ患者(%)。 | n = 785 13(1.7%)。 | n = 767 14(1.8%)。 | n = 859 16(1.9%)。 | n = 1956 82(4.2%)。 | n = 2026 136(6.7%)。 |
65歳以上(%)、少なくとも1つのイベント。 | n = 190 4(2.1%)。 | n = 162 5(3.1%)。 | n = 159 6(3.8%)。 | n = 655 52(7.9%)。 | n = 620 87(14.0%)。 |
eGFR≥30および<60 mL / min /1.73m²少なくとも1つのイベントを持つ患者(%)。 | n = 77 5(6.5%)。 | n = 88 7(8.0%)。 | n = 75 9(12.0%)。 | n = 249 40(16.1%)。 | n = 251 71(28.3%)。 |
65歳以上、eGFR≥30および<60 mL / min /1.73m²少なくとも1つのイベントを持つ患者(%)。 | n = 41 2(4.9%)。 | n = 43 3(7.0%)。 | n = 35 4(11.4%)。 | n = 141 27(19.1%)。 | n = 134 47(35.1%)。 |
1長期延長を伴う12のプラセボ対照試験のプールからの患者のサブセット。. 2長期延長を伴う13のプラセボ対照試験のプールからの患者のサブセット。. |
ダパグリフロジンの安全性は、中等度の腎機能障害(eGFR 30〜60 mL / min / 1.73m²未満)の患者の研究で評価されました。. この研究では、13人の患者が最大104週間の治療期間の骨折を経験しました。. プラセボ群で骨折は発生せず、5はダパグリフロジン5 mg群で発生し、8はダパグリフロジン10 mg群で発生しました。. これら13の骨折のうち8つは、ベースラインeGFRが30〜45 mL / min / 1.73m²の患者でした。. 13件の骨折のうち11件が最初の52週間以内に報告されました。. 骨折の解剖学的部位に関して明らかなパターンはありませんでした。.
低血糖。
研究による低血糖の頻度を表6に示します。. ダパグリフロジンをスルホニル尿素またはインスリンに追加した場合、低血糖はより頻繁でした。.
表6:少佐の発生率。1 そしてマイナー。2 プラセボ対照研究における低血糖。
プラセボ。 | ダパグリフロジン5 mg。 | ダパグリフロジン10 mg。 | |
メトホルミン1へのアドオン(24週間)。 | N = 137。 | N = 137。 | N = 135。 |
メジャー[n(%)]。 | 0 | 0 | 0 |
マイナー[n(%)]。 | 0 | 2(1.5)。 | 1(0.7)。 |
メトホルミン対グリピジドへのアクティブコントロールアドオン(52週間)。 | N = 408。 | - | N = 406。 |
メジャー[n(%)]。 | 3(0.7)。 | - | 0 |
マイナー[n(%)]。 | 147(36.0)。 | - | 7(1.7)。 |
DPP4阻害剤へのアドオン(メトホルミンの有無にかかわらず)(24週間)。 | N = 226。 | - | N = 225。 |
メジャー[n(%)]。 | 0 | - | 1(0.4)。 |
マイナー[n(%)]。 | 3(1.3)。 | - | 4(1.8)。 |
他のOADの有無にかかわらず、インスリンへのアドオン。3 (24週間)。 | N = 197。 | N = 212。 | N = 196。 |
メジャー[n(%)]。 | 1(0.5)。 | 1(0.5)。 | 1(0.5)。 |
マイナー[n(%)]。 | 67(34.0)。 | 92(43.4)。 | 79(40.3)。 |
1低血糖の主なエピソードは、毛細血管または血漿グルコース値が54 mg / dL未満の意識または行動の重度の障害と、グルコースまたはグルカゴン投与後の迅速な回復により、外部(サードパーティ)の支援を必要とする症状のエピソードとして定義されました。. 2低血糖のマイナーエピソードは、外部支援の必要性に関係なく、毛細血管または血漿グルコース測定が63 mg / dL未満の症候性エピソード、または無症候性毛細血管または血漿グルコース測定が63 mg / dL未満であり、主要なエピソード。. 3OAD =経口抗糖尿病療法。. |
性器真菌感染症。
性器真菌感染症は、ダパグリフロジン治療でより頻繁でした。. 性器真菌感染症は、12研究のプラセボ対照プールで、プラセボ患者の0.9%、ダパグリフロジン5 mgで5.7%、ダパグリフロジン10 mgで4.8%で報告されました。. 性器感染による研究の中止は、プラセボ治療を受けた患者の0%とダパグリフロジン10 mgで治療された患者の0.2%で発生しました。. 感染症は男性よりも女性でより頻繁に報告されました(表2を参照)。. 最も頻繁に報告された性器真菌感染症は、女性の外陰 ⁇ 真菌感染症と男性の ⁇ 白炎でした。. 性器真菌感染症の病歴のある患者は、既往のない患者よりも、研究中に性器真菌感染症にかかる可能性が高かった(10.0%、23.1%、25.0%対0.8%、5.9%、プラセボの5.0%、ダパグリフロジン5 mg、およびダパグリフロジン10 mg.
過敏反応。
過敏反応(例:.、血管浮腫、じんま疹、過敏症)はダパグリフロジン治療で報告されました。. 臨床プログラム全体で、深刻なアナフィラキシー反応と重度の皮膚副作用および血管性浮腫が、比較治療を受けた患者の0.2%とダパグリフロジン治療を受けた患者の0.3%で報告されました。. 過敏反応が発生した場合は、ダパグリフロジンの使用を中止してください。標準的なケアごとに治療し、兆候や症状が解消するまで監視します。.
実験室試験。
ヘマトクリットの増加。
ダパグリフロジン。
13のプラセボ対照試験のプールでは、平均ヘマトクリット値のベースラインからの増加が、ベースラインからの最大平均差が観察された第1週から始まり、第16週まで続くダパグリフロジン治療患者で観察されました。. 24週目では、ヘマトクリットのベースラインからの平均変化は、プラセボ群で-0.33%、ダパグリフロジン10 mg群で2.30%でした。. 24週までに、ヘマトクリット値が55%を超えると、プラセボ治療患者の0.4%、ダパグリフロジン10 mg治療患者の1.3%で報告されました。.
血清無機リンの増加。
ダパグリフロジン。
13のプラセボ対照試験のプールでは、プラセボ治療患者と比較して、ダパグリフロジン10 mg治療患者で24週目に平均血清リンレベルのベースラインからの増加が報告されました(平均0.13 mg / dL対-0.04 mg / dLの増加) 、それぞれ)。. 高リン血症(17〜65歳の場合は5.6 mg / dL以上、66歳以上の場合は5.1 mg / dL以上)の顕著な検査異常のある患者のより高い割合が、24週目のプラセボ群とダパグリフロジン10 mg群で報告されました(それぞれ1.7%対0.9%)。.
低密度リポタンパク質コレステロールダパグリフロジンの増加。
ダパグリフロジン。
13のプラセボ対照試験のプールでは、プラセボ治療患者と比較して、ダパグリフロジントリートメント患者で平均脂質値のベースラインからの変化が報告されました。. 24週目のベースラインからの平均パーセント変化は、プラセボ群とダパグリフロジン10 mg群のLDLコレステロールで、総コレステロールで0.0%対2.5%、2.9%対それぞれ-1.0%でした。.
ビタミンB12濃度。
メトホルミン塩酸塩。
メトホルミンは血清ビタミンB12濃度を低下させる可能性があります。. Xigduoxrの患者では、毎年血液学的パラメーターを測定することをお勧めします。明らかな異常は適切に調査および管理する必要があります。.
市販後の経験。
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンの承認後の使用中に、追加の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、一般に、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることはできません。.
- ケトアシドーシス。
- 腎機能における急性腎臓損傷および障害。
- 尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
- 発疹。
メトホルミン塩酸塩。
- 胆 ⁇ うっ滞、肝細胞、および肝細胞混合肝障害。
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンの臨床開発プログラム中に過剰摂取の報告はありませんでした。. 過剰摂取の場合は、毒物管理センターに連絡してください。. また、患者の臨床状態に応じて支援策を採用することも合理的です。. 血液透析によるダパグリフロジンの除去は研究されていません。.
メトホルミン塩酸塩。
50グラムを超える量の摂取を含め、塩酸メトホルミンの過剰摂取が発生しました。. 低血糖症は症例の約10%で報告されましたが、塩酸メトホルミンとの因果関係は確立されていません。. 乳酸アシドーシスは、メトホルミンの過剰摂取症例の約32%で報告されています。. メトホルミンは透析可能で、良好な血行力学的条件下で最大170 mL / minのクリアランスを備えています。. したがって、血液透析は、メトホルミンの過剰摂取が疑われる患者からの蓄積された薬物の除去に役立つ可能性があります。.
一般的な。
ダパグリフロジン。
尿中に排 ⁇ されるグルコースの量の増加は、健康な被験者とダパグリフロジンの投与後の2型糖尿病患者で観察されました(図1を参照)。. 2型糖尿病患者に1日5または10 mgのダパグリフロジンを12週間投与すると、1日あたり約70グラムのグルコースが尿中に排 ⁇ されました。. ダパグリフロジンの1日量20 mgで、ほぼ最大のグルコース排 ⁇ が観察されました。. ダパグリフロジンによるこの尿中グルコース排 ⁇ も、尿量の増加をもたらします。.
図1:健康な被験者と2型糖尿病(T2DM)の被験者と被験者のダパグリフロジン用量に対する24時間の尿中グルコース量のベースラインからの散布図と適合変化線(セミログプロット)。
心臓電気生理学。
ダパグリフロジンは、健康な被験者の研究では、150 mg(推奨用量の15倍)までの1日用量でのQTc間隔の臨床的に意味のある延長とは関係がありませんでした。. さらに、健康な被験者で500 mg(推奨用量の50倍)までのダパグリフロジンを単回投与した後、QTc間隔に対する臨床的に意味のある影響は観察されませんでした。.
Xigduoxr。
Xigduoxr配合錠剤は、個々の錠剤として一緒に投与される対応する用量のダパグリフロジン(FARXIGA®)と塩酸メトホルミン徐放(GLUCOPHAGE®XR)の同時投与と生物学的に同等であると考えられています。.
空腹状態と比較して標準的な食事の後に健康な被験者にXigduoxrを投与すると、ダパグリフロジンとメトホルミンの徐放の両方に同じ程度の曝露が生じました。. 空腹状態と比較して、標準的な食事は35%減少し、ダパグリフロジンのピーク血漿濃度が1〜2時間遅れました。. この食物の効果は、臨床的に意味のあるものとは見なされていません。. Xigduoxr併用錠剤として投与した場合、食品はメトホルミンの薬物動態に関連する影響を与えません。.
吸収。
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンの経口投与後、最大血漿濃度(Cmax)は通常、空腹時下で2時間以内に達成されます。. CmaxとAUCの値は、治療用量範囲でのダパグリフロジン用量の増加に比例して用量を増加させます。. 10 mg投与後のダパグリフロジンの絶対経口バイオアベイラビリティは78%です。. 高脂肪食を含むダパグリフロジンの投与は、Cmaxを最大50%減少させ、Tmaxを約1時間延長しますが、空腹状態と比較してAUCを変更しません。. これらの変化は臨床的に意味があるとは見なされず、ダパグリフロジンは食事の有無にかかわらず投与できます。.
メトホルミン塩酸塩。
メトホルミンの徐放の単回経口投与後、Cmaxは中央値7時間、範囲4〜8時間で達成されます。. メトホルミン徐放錠からのメトホルミン吸収(AUCで測定)の程度は、食物と一緒に投与すると約50%増加しました。. メトホルミンのCmaxとTmaxに対する食物の影響はありませんでした。.
分布。
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンは約91%のタンパク質結合です。. 腎機能障害または肝機能障害のある患者では、タンパク質結合は変化しません。.
メトホルミン塩酸塩。
徐放性メトホルミンを用いた分布研究は行われていません。; しかしながら。, 分布の見かけの体積。 (V / F。) 即時放出メトホルミン850 mgの単回経口投与後のメトホルミンの平均は654±358 Lです。メトホルミンは血漿タンパク質に無視できる程度に結合しています。, スルホニル尿素とは対照的に。, 90%以上のタンパク質結合です。. メトホルミンは赤血球に分配されます。.
代謝。
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンの代謝は主にUGT1A9によって媒介されます。 CYPを介した代謝は、人間の小さなクリアランス経路です。. ダパグリフロジンは広範囲に代謝され、主に不活性代謝物であるダパグリフロジン3-O-グルクロニドを生成します。. ダパグリフロジン3-O-グルクロニドは、50 mg [14C]-ダパグリフロジン用量の61%を占め、ヒト血漿中の主要な薬物関連成分です。.
メトホルミン塩酸塩。
健康な被験者を対象とした静脈内単回投与試験では、メトホルミンは変化せずに尿中に排 ⁇ され、肝代謝(ヒトでは代謝物は確認されていません)や胆 ⁇ 排 ⁇ を受けないことが示されています。.
徐放性メトホルミン錠剤による代謝研究は行われていません。.
除去。
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンと関連する代謝産物は、主に腎経路を介して排出されます。. [14C]-ダパグリフロジンの50 mg単回投与後、総放射能75%と21%がそれぞれ尿と ⁇ 便中に排 ⁇ されます。. 尿では、用量の2%未満が親薬物として排 ⁇ されます。. ⁇ 便では、用量の約15%が親薬物として排 ⁇ されます。. ダパグリフロジンの平均血漿終末半減期(t½)は、ダパグリフロジン10 mgの単回経口投与後約12.9時間です。.
メトホルミン塩酸塩。
腎クリアランスはクレアチニンクリアランスの約3.5倍です。これは、尿細管分 ⁇ がメトホルミン除去の主要な経路であることを示しています。. 経口投与後、吸収された薬物の約90%が最初の24時間以内に腎経路を介して排出され、血漿排出半減期は約6.2時間です。. 血液中の排 ⁇ 半減期は約17.6時間であり、赤血球の塊が分布の区画である可能性があることを示唆しています。.