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作用機序:
治療オプション:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:19.03.2022
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肺炎 ⁇ 菌性肺炎の予防。
MEPRONサスペンションは防止のためのものです。 肺炎 ⁇ 菌。 トリメトプリムスルファメトキサゾール(TMP-SMX)に耐えられない成人および青年(13歳以上)の肺炎(PCP)。.
軽度から中等度の肺炎 ⁇ 菌肺炎の治療。
MEPRON懸 ⁇ 液は、TMP-SMXに耐えられない成人および青年(13歳以上)の軽度から中等度のPCPの急性経口治療に適応されます。
使用制限。
PCPの治療におけるMEPRONの臨床経験は、軽度から中等度のPCP(ALVEOLAR動脈酸素拡散 ⁇ 配[(a-a)DO2]≤45 mm Hg)の患者に限定されていました。. MEPRONによるより深刻なPCPエピソードの治療は研究されていません。. TMP-SMX療法に不合格となった患者におけるMEPRONの有効性も研究されていません。.
P. jiroveci肺炎を予防するための投与量。
推奨される経口投与量は、食物と一緒に1日1回1,500 mg(10 mL)です。.
軽度から中等度のP.ジロベチ肺炎の治療のための投与量。
推奨される経口投与量は750 mg(5 mL)で1日2回(1日の総投与量= 1,500 mg)で、21日間食物と一緒に投与されます。.
管理のための重要な指示。
治療に対する反応を制限する可能性のある血漿アトバコン濃度が低くなるのを避けるために、食物と一緒に服用するメプロン懸 ⁇ 液を投与します。.
メプロンホイルポーチ。
- 点線の折り目に沿って、バッグの矢印に従って水平スロットに引き裂いて、各5 mLバッグを開きます。.
- 5 mLの用量で、内容物全体を直接口に入れるか、経口投与前に用量スプーン(5 mL)またはカップに入れます。.
- 10 mLの用量で2袋の内容物全体を服用してください。.
メプロンボトル。
推奨用量を与える前に、ボトルを注意深く振ってください。.
メプロン懸 ⁇ 液は、過敏反応を発症した、または病歴がある患者には禁 ⁇ です(例:. 血管浮腫、気管支 ⁇ 、首の圧迫感、じんま疹)からアトヴァコンまたはMEPRONのコンポーネントの1つ。
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
経口吸収が制限されるリスク。
MEPRON経口懸 ⁇ 液の吸収は限られていますが、薬が食物と一緒に服用すると大幅に増加する可能性があります。. MEPRON懸 ⁇ 液を食品と一緒に使用しないと、血漿中のアトバコンの血漿濃度が低下し、これが治療に限定される可能性があります。. MEPRONの食物による懸 ⁇ が困難な患者、または胃腸障害、経口薬の吸収を制限する可能性のある患者では、他の手段による治療を検討してください。.
肝毒性。
胆 ⁇ うっ滞性肝炎、肝酵素の増加、致命的な肝不全の症例が、アトバコンで治療された患者で報告されています。.
重度の肝機能障害のある患者を治療している場合は、MEPRON投与後に患者を注意深く監視してください。.
非臨床毒物学。
発がん、変異誘発、生殖能力障害。
ラットの発がん性試験は陰性でした。; マウスでの24か月の研究。 (50で投与。, 100または200 mg / kg /日。) 試験したすべての用量で肝細胞腺腫および肝細胞癌の発生率の治療関連の増加を示した。, PCPの急性治療中のヒトの平均定常血漿濃度の1.4〜3.6倍と相関したもの。 Atovaquonは、Ames Salmonella変異原性アッセイで代謝活性化の有無にかかわらず陰性でした。, マウスリンパ腫変異原性アッセイおよび培養ヒトリンパ球細胞遺伝学的アッセイ。. in vivoマウス小核アッセイでは遺伝毒性の証拠は観察されなかった。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーC
妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. MEPRONは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。. Atovaquonは催奇形性ではなく、推定ヒト暴露の2〜3倍までの血漿濃度でラットに生殖毒性を引き起こさなかった(ラットでは1,000 mg / kg /日の用量)。. アトバコンは、推定されるヒト暴露の約半分を占める血漿濃度でウサギに母体毒性を引き起こした。. 胎児の平均体長と体重が減少し、ダムあたりの早期吸収と着床後の損失の数が増加しました(ウサギでは1,200 mg / kg /日の用量)。. これらの影響がアトバクオンによって直接引き起こされたのか、それとも母体毒性の二次的なものであったのかは明らかではない。. ウサギの胎児におけるアトバコンの濃度は、同時母体血漿濃度の平均30%でした。. 単一の14C放射性用量(1,000 mg / kg)を投与されたラットを対象とした別の研究では、ラット胎児の放射性炭素濃度は、同時母体血漿濃度の18%(妊娠中)および60%(妊娠後期)でした。.
母乳育児の母親。
アトバコンが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 多くの薬は母乳中に排 ⁇ されるため、授乳中の女性にMEPRONを投与する場合は注意が必要です。. ラット試験(10および250 mg / kgの用量)では、牛乳中のアトバコンの濃度は、両方の用量での母体血漿中の同時アトバコンの濃度の30%でした。.
小児用。
小児患者(12歳以上)の安全性と有効性の証拠は確立されていません。. MEPRON懸 ⁇ 液を1日1回、食物とともに12日間投与し、27人のHIV-1感染、無症候性の乳児および1か月から13歳までの子供を投与した研究では、アトバコンの薬物動態は年齢に依存していました。. 利用可能な濃度データを持つ24人の被験者の定常血漿中の平均アトバクオン濃度を表5に示します。.
表5:小児患者の定常血漿中の平均アトバコン濃度。
年齢。 | メプロンサスペンションの用量。 | ||
10 mg / kg。 | 30 mg / kg。 | 45 mg / kg。 | |
mcg / mLの平均Css(平均±SD)。 | |||
1〜3か月。 | 5.9。 | 27.8±5.8。 | |
(n = 1)。 | (n = 4)。 | ||
> 3〜24か月。 | 5.7±5.1。 | 9.8±3.2。 | 15.4±6.6。 |
(n = 4)。 | (n = 4)。 | (n = 4)。 | |
> 2-13年。 | 16.8±6.4。 | 37.1±10.9。 | |
(n = 4)。 | (n = 3)。 | ||
Css =定常状態の濃度。. |
老人病アプリケーション。
MEPRONを使用した臨床試験には、65歳以上の被験者が十分に含まれておらず、若い被験者とは異なる反応を示したかどうかを判断できませんでした。.
以下の副作用については、ラベルの他のセクションで説明します。
- 肝毒性。.
臨床研究の経験。
臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
MEPRONの臨床試験に参加している多くの被験者は進行したHIV(ヒト免疫不全ウイルス)疾患の合併症があったため、MEPRONによって引き起こされる副作用と基礎疾患によって引き起こされる副作用を区別することはしばしば困難でした。 .
PCP予防試験。
2つの臨床試験で、DIEメプロンサスペンションは、HIV-1感染青年(13〜18歳)およびPCPリスク(CD4)<200細胞/mm³または以前のPCPエピソード)の成人におけるダポンまたはエアロゾル化ペンタミジンと比較され、 TMP-SMXに耐えられない
ダプソン比較研究。
ダポン比較研究(n = 1,057)では、ほとんどの被験者は白人(64%)、男性(88%)で、ランダムにPCP予防(73%)を受けました。詐欺の平均年齢は38歳でした。. 被験者は、1日1回1,500 mg(n = 536)または1日1回100 mgのダポン(n = 521)のMEPRON懸 ⁇ 液を受けました。平均暴露期間は6.7および6.5か月、または.. 副作用データは、治療を中止する必要があり、MEPRON懸 ⁇ 液またはダポンで治療された患者の頻度が類似した副作用についてのみ収集されました(表1)。. 登録時にダポンまたはアトヴァクオン収入(n = 487)をしなかった被験者では、ダポンで治療された被験者の43%とメプロンで治療された被験者の20%で副作用が発生し、治療を中止する必要がありました。. MEPRON懸 ⁇ 液で治療された患者では、消化管の副作用(吐き気、下 ⁇ 、 ⁇ 吐)がより頻繁に報告されています(表1)。.
表1:Dapsoneとの比較PCP予防研究で治療を中止する必要がある選択された副作用のある被験者の割合(> 2%)。
副作用。 | すべての被験者。 | |
MEPRON Sus <1,500 mg /日。 (n = 536)%。 | ダプソン100 mg /日。 (n = 521)%。 | |
6 | 6.3。 | 8.8。 |
8 | 4.1。 | 0.6。 |
3 | 3.2。 | 0.2。 |
2 | 2.2。 | 0.6。 |
アエロゾールペンタミジン比較研究。
エアロゾル化ペンタミジン比較研究(n = 549)では、被験者の大部分は白人(79%)、男性(92%)であり、登録時(58%)の主要予防患者でした。平均年齢は38歳でした。. 被験者は、750 mg(n = 188)または1,500 mg(n = 175)の用量で1日1回1メプロン懸 ⁇ 液を投与されたか、4週間ごとにエアロゾル(n = 186)で300 mgのペンタミジンを受けました。平均暴露期間は6.2、6.0またはでした。. 表2は、1,500 mgの用量のMEPRON懸 ⁇ 液またはエアロゾル化ペンタミジンのいずれかを受けた被験者の20%以上が報告した臨床副作用をまとめたものです。.
発疹は、エアロゾル化ペンタミジン(28%)で治療された患者よりも、MEPRON懸 ⁇ 液で治療された患者(46%)でより一般的でした。. 治療を制限する副作用は、メプロン懸 ⁇ 液で治療された人の25%、1日1回1,500 mg、およびエアロゾル化ペンタミジンで治療された人の7%で発生しました。. 最も一般的な副作用は、1日1回1,500 mgのメプロン懸 ⁇ 液を投与されたグループの用量減少を必要とし、発疹(6%)、下 ⁇ (4%)および吐き気(3%)でした。. エアロゾル化ペンタミジン群の用量を減らす必要があった最も一般的な副作用は、気管支 ⁇ (2%).maxでした。
MEPRON懸 ⁇ 液の推奨用量(1日1回1,500 mg)を受けた被験者の10%以上で発生した他の反応には、 ⁇ 吐、発汗、インフルエンザ症候群、副鼻腔炎、そう ⁇ 、不眠症、うつ病、筋肉痛が含まれていました。.
PCP治療の試み。
安全情報は、メプロンタブレット製剤の2つの臨床効果研究から提供されています。) 後天性免疫不全症候群の患者を対象に、MEPRON錠剤とTMP-SMXを比較した無作為化二重盲検試験。 (エイズ。) 軽度から中程度のPCP。 [a-a。)DO2。] 屋内空気中の≤45 mm HgおよびPaO2≥60 mm Hg。; 2番目。) 無作為化したもの。, MEPRON錠剤と静脈内錠剤を比較するオープンスタディ。 (IV。) 軽度から中等度のPCP患者におけるペンタミジンイセチオネート。, トリメトプリムまたはスルファ抗菌剤はありません。.
TMP-SMX比較の試み。
TMP-SMX比較研究(n = 408)では、被験者の大部分は白人(66%)と男性(95%)でした。平均年齢は36歳でした。. 被験者は、メプロン750 mg(3つの250 mg錠剤)を1日3回21日間、またはTMP 320 mgとSMX 1,600 mgを1日3回21日間投与しました。詐欺の平均暴露期間21または。.
表3は、割り当てに関係なく、試験集団の10%以上によって報告されたすべての臨床副作用をまとめたものです。. MEPRONを受けた被験者の9%とTMP-SMXを受けた被験者の24%が副作用のために治療を中止しました。. 中退した被験者のうち、MEPRONを受けた被験者の4%とTMP-SMXグループの被験者の8%が発疹療法を中止しました。.
推奨用量(1日2回750 mg)のMEPRON懸 ⁇ 液による副作用の頻度は、錠剤製剤と同様でした。
MEPRONで治療された被験者の2%とTMP-SMXで治療された被験者の7%は、ALT / ASTの増加により早期に治療を中止しました。.
ペンタミジン比較研究。
ペンタミジン比較研究(n = 174)では、一次治療研究集団(n = 145)の被験者の大多数が白(72%)と男性(97%)です。平均年齢は37歳でした。. 被験者は、メプロン750 mg(3つの250 mg錠剤)を1日3回21日間、または3〜4 mg / kgのペンタミジンイセチオネートIV注入を毎日21日間受けました。平均暴露期間は21またはでした。.
表4は、割り当てに関係なく、一次治療研究集団の10%以上によって報告された臨床副作用をまとめたものです。. MEPRONを受けた被験者は、ペンタミジンを受けた被験者よりも副作用を報告した被験者が少ない(63%vs. 72%)。. しかし、副作用のためにMEPRON治療を中止した被験者はわずか7%でしたが、ペンタミジンを受けた被験者の41%がこの理由で治療を中止しました。. MEPRON療法を中止した5人の被験者のうち、3人が発疹を報告しました(4%)。. 発疹はいかなる主題においても深刻ではありませんでした。. ペンタミジン療法を中止するために与えられた最も一般的な理由は、低血糖(11%)と ⁇ 吐(9%).maxでした。
実験室の異常は、MEPRONを受けた73人の被験者のうち2人(3%)とペンタミジンを受けた71人の被験者のうち14人(20%)で治療を中止する理由として報告されています。. MEPRONを受けた1人の被験者(1%)はクレアチニンとBUNのレベルが増加し、1人の被験者(1%)はアミラーゼのレベルが増加しました。. この研究では、アミラーゼレベルの増加が被験者(8%対4%)、MEPRONタブレット、または.
ポストマーケティングの経験。
承認後にメプロンサスペンションを使用すると、次の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
血液およびリンパ系障害。
メテモグロビン血症、血小板減少症。.
免疫系障害。
血管浮腫、気管支 ⁇ 、喉の緊張、じんま疹などの過敏反応。.
眼疾患。
⁇ 角膜症。.
胃腸障害。
⁇ 炎。.
肝胆道系障害。
肝炎、致命的な肝不全。.
皮膚および皮下組織障害。
多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、皮膚および ⁇ 。.
腎臓と尿路障害。
急性腎障害。.
メタヘモグロビン血症は、不特定の用量のダポンを服用している患者で発生しました。. 発疹も過剰摂取後に報告されました。. アトバコンには解毒剤は知られておらず、現在、アトバコンが透析可能かどうかは不明です。.
吸収。
Atovaquonは、水溶性が低い高親油性化合物です。. アトバコンのバイオアベイラビリティは、製剤と栄養に大きく依存しています。. 9 HIV-1感染(CD4> 100細胞/mm³)の摂食条件下で自発的であった750 mg用量のMEPRON懸 ⁇ 液の絶対バイオアベイラビリティは、47%±15%でした。.
食物と一緒にアトヴァコンを投与すると、その吸収が約2倍増加します。. ある研究では、16人の健康なボランティアが、夜間断食後および標準的な朝食後(脂肪23 g:610 kCal)、750 mg MEPRON懸 ⁇ 液を1回投与されました。. 空腹時および摂食条件下での濃度-時間曲線(AUC)値の下の平均(±SD)面積は、324±115および801±320時間&雄牛でした。 mcg / mL、2.6±1.0倍に増加。. 食物(脂肪23 g:400 kCal)のアトバコン血漿濃度への影響は、19人のHIV-1感染ボランティア(CD4 <200細胞/ mm³)の無作為化複数回投与クロスオーバー研究でも受けました。 500 mgメプロン懸 ⁇ 液。. 空腹時および摂食時のAUC値は169±77および280±114時間&雄牛でした。 mcg / mL。最大血漿アトバコン濃度(Cmax)-空腹時および摂食時の値は8.8±3.7および15.1±6でした。..
線量比例。
血漿アトバコン濃度は、用量に比例して増加しません。. MEPRON懸 ⁇ 液を1日1回500 mg、1日1回750 mg、1日1回1,000 mgの投与計画で食物とともに投与した場合、平均定常状態のアトバコン血漿濃度は11.7±4.8、12.5±5.8および13.5±5.1 mcでした。.. 対応するCMAX濃度は15.1±6.1でした。, 15.3±7.6および16.8±6.4 mcg / mL。 MEPRON懸 ⁇ 液5人のHIV-1感染ボランティアが1日2回750 mgの用量で投与された場合。, 平均定常血漿アトバコン濃度21.0±4.9 mcg / mLを破棄し、Cmaxは24.0±5.7 mcg / mLでした。最小血漿アトバコン濃度。 (Cmin。) 750 mgレジームに関連して、1日2回の詐欺16.7±4.6 mcg / mL。 .
分布。
アトバコン詐欺のIV投与後、定常状態の分布量(Vdss)は0.60±0.17 L / kg(n = 9)でした。. Atovaquonは主に血漿タンパク質に結合しています。 (99.9%。) 1〜90 mcg / mLの濃度範囲。 3人のHIV-1感染児で、錠剤製剤として1日4回2週間アトバコンを投与されました。, 脳脊髄液中のアトバコンの濃度は0.04でした。, 0.14および0.26 µg / mL。, これは1%未満であり、血漿濃度に対応します。.
除去。
9人のHIV-1感染ボランティアにおけるIV投与後のアトバコンの血漿クリアランスは、10.4±5.5 mL /分(0.15±0.09 mL /分/ kg)を詐欺します。. アトバコン詐欺の半減期は、IV投与後62.5±35.3時間であり、メプロン懸 ⁇ 液投与後のすべての研究で67.0±33.4〜77.6±23.1時間の範囲でした。. アトバコンの半減期は、腸肝循環の疑いおよび ⁇ 便の排 ⁇ の可能性によるものです。. 14C標識アトバコンが健康なボランティアに投与された研究では、用量の94%以上が21日間にわたって ⁇ 便中の変化のないアトバコンとして回収されました。. 尿中のアトバコンの排 ⁇ はほとんどまたはまったくありませんでした(0.6%未満)。. アトバコンが限られた代謝を通過する可能性があるという間接的な証拠があります。ただし、特定の代謝産物は確認されていません。.
肝臓/腎機能障害。
アトバコンの薬物動態は、肝機能障害または腎機能障害のある患者では研究されていません。.
血漿アトバコン濃度と臨床結果の関係。
軽度から中等度のPCPの経口治療のためのTMP-SMXを使用したアトバクオン錠の比較研究。, HIV / AIDS患者は、750 mgのアトバコン錠を1日3回21日間投与しました。, 平均入院アトバコンの濃度は13.9±6.9 mcg / mLでした。 (n = 133。). このデータの分析は、血漿中のアトバコン濃度と成功した治療との関係を示しました(表6)。.
表6:血漿アトバコン濃度と治療の成功との関係。
定常状態の血漿アトバコン濃度(mcg / mL)。 | 治療の成功。a 番号。. 成功/いいえ。. グループ内(%)。 | |||
観察した。 | 予測。b | |||
0から<5。 | 0/6。 | 0% | 1.5 / 6。 | 25%。 |
5 <10。 | 18/26。 | 69%。 | 14.7 / 26。 | 57%。 |
10 <15。 | 30/38。 | 79%。 | 31.9 / 38。 | 84%。 |
<20の15。 | 18/19。 | 95%。 | 18.1 / 19。 | 95%。 |
20 <25)。 | 18/18。 | 100%。 | 17.8 / 18。 | 99%。 |
25+。 | 6/6。 | 100%。 | 6/6。 | 100%。 |
治療の成功は、治療終了後少なくとも4週間続く臨床的および呼吸的測定の改善として定義されました。.. 臨床的および呼吸的測定の改善は、口腔体温、呼吸数、咳の重症度レベル、呼吸困難および胸痛/圧迫感を含むパラメーターの組み合わせを使用して評価されました。. 分析は、結果と定常状態の血漿-アトバコーン濃度データの両方が利用可能であった被験者からのデータに基づいています。. b ロジスティクス回帰分析に基づく。. |
軽度から中程度のPCPの治療のためのメプロンサスペンションの計量スキームは、約20 µg / mLの平均血漿アトバコン濃度を達成するために選択されました。 6)。. メプロン懸 ⁇ 液を使用したオープンPCP治療研究では、1日1回1,000 mg、1日2回750 mg、1日1回1,500 mg、1日2回1,000 mgの投与計画を調べました。. 食事で1日2回投与される750 mgで到達した平均定常血漿アトバコン濃度は、22.0±10.1 mcg / mL(n = 18)でした。.