Urief

選択的アルファ-1アドレナリン受容体 ⁇ 抗薬であるUriefは、良性前立腺肥大(BPH)の兆候と症状の治療に使用されます。. 高血圧の治療には尿検査は適応されません。.

投薬情報。

推奨用量は、食事とともに1日1回経口投与されます。.

錠剤やカプセルを飲み込むのが困難な患者は、Uriefカプセルを注意深く開け、大さじ1杯のアップルソースに粉末を振りかけることができます。. アップルソースは、噛むことなくすぐに(5分以内に)飲み込み、その後8オンスの冷たい水を飲み込んで、粉末を完全に飲み込みます。. 使用するアップルソースは熱くしてはならず、噛まずに飲み込むのに十分柔らかくなければなりません。. 粉末/アップルソースの混合物はすぐに(5分以内に)使用し、将来の使用のために保管しないでください。. Uriefカプセルの内容を細分することはお勧めしません。.

特殊集団における投与量の調整。

腎障害。

Uriefは、重度の腎機能障害(CCr <30 mL / min)の患者には禁 ⁇ です。. 中等度の腎機能障害(CCr 30-50 mL / min)の患者では、食事と一緒に1日1回4 mgに減量する必要があります。. 軽度の腎機能障害(CCr 50-80 mL / min)の患者では、用量調整は必要ありません。.

肝障害。

Uriefは、重度の肝機能障害(Child-Pughスコア≥10)の患者では研究されていないため、これらの患者では禁 ⁇ です。. 軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。.

• 重度の腎障害(CCr <30 mL / min)。
• 重度の肝機能障害(Child-Pughスコア≥10)。
• 強力なチトクロームP450 3A4(CYP3A4)阻害剤との併用投与(例:.、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、リトナビル)。
• シロドシンまたはUriefの成分のいずれかに対する過敏症の病歴がある患者。

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

起立効果。

症状の有無にかかわらず、姿勢性低血圧(例:.、めまい)は、Urief治療を開始するときに発症する可能性があります。. 他のアルファ遮断薬と同様に、失神する可能性があります。. 患者は、治療を開始するときに、機械の運転、操作、または危険な作業を行うことについて注意する必要があります。.

腎障害。

臨床薬理学研究では、シロドシンの血漿濃度(AUCおよびCmax)は、腎機能が正常な被験者と比較して、腎障害が中程度の被験者で約3倍高かった一方で、シロドシンの半減期は2倍になりました。. 中等度の腎機能障害のある患者では、Uriefの用量を4 mgに減らす必要があります。. 注意を払い、そのような患者に有害事象がないか監視します。.

Uriefは、重度の腎機能障害のある患者には禁 ⁇ です。.

肝障害。

Uriefは重度の肝機能障害のある患者ではテストされていないため、そのような患者に処方すべきではありません。.

薬物動態学的薬物間相互作用。

薬物相互作用研究では、強力なCYP3A4阻害剤である400 mgケトコナゾールと8 mgのUriefを1回投与すると、最大血漿シロドシン濃度が3.8倍増加し、シロドシン曝露が3.2倍に増加しました(つまり、.、AUC)。. ケトコナゾールまたは他の強力なCYP3A4阻害剤の併用(例:.したがって、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル)は禁 ⁇ です。.

薬力学的薬物間相互作用。

シロドシンと他のアルファ遮断薬の間の薬力学的相互作用は決定されていません。. ただし、相互作用が予想される場合があり、Uriefを他のアルファブロッカーと組み合わせて使用 しないでください。.

シロドシンと降圧剤の間の特定の薬力学的相互作用研究は行われていません。. ただし、Uriefと併用する降圧薬を服用している第3相臨床試験の患者では、失神、めまい、または起立の発生率が有意に増加しませんでした。. それにもかかわらず、降圧薬との併用中は注意し、起こり得る有害事象について患者を監視してください。.

Uriefを含むアルファアドレナリン遮断薬がPDE5阻害剤と同時投与される場合にも注意が必要です。. アルファアドレナリン遮断薬とPDE5阻害剤はどちらも血圧を下げることができる血管拡張薬です。. これら2つの薬物クラスを併用すると、症候性低血圧を引き起こす可能性があります。.

前立腺の癌。

前立腺の癌とBPHは同じ症状の多くを引き起こします。. これら2つの病気は頻繁に共存します。. したがって、Uriefによる治療を開始する前に、BPHがあると思われる患者を検査して、前立腺癌の存在を除外する必要があります。.

術中フロッピーアイリス症候群。

術中フロッピーアイリス症候群は、α-1ブロッカーの一部の患者の白内障手術中に観察されているか、以前にα-1ブロッカーで治療されています。. この小さな ⁇ 孔症候群の亜種は、術中の ⁇ 電流に反応して ⁇ 巻く ⁇ 緩の組み合わせによって特徴付けられます。標準的な散 ⁇ 薬による術前拡張にもかかわらず、進行性の術中縮 ⁇ ; ⁇ 彩がファコ乳化切開に向かって増殖する可能性があります。. 白内障手術を計画している患者は、眼科医にUriefを服用していることを通知するように指示されるべきです。.

実験室試験相互作用。

臨床評価中に臨床検査の相互作用は観察されなかった。. Uriefを52週間まで治療しても、前立腺特異抗原(PSA)に大きな影響はありませんでした。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

ラットを用いた2年間の経口発がん性試験では、150 mg / kg /日までの用量を投与しました。 [最大推奨ヒト用量の暴露の約8倍。 (MRHE。 ) シロドシンのAUCに基づいています。] 甲状腺 ⁇ 胞細胞腫瘍発生率の増加は、150 mg / kg /日の投与を受けた雄ラットで見られました。. シロドシンは、代謝の増加と甲状腺の循環レベルの低下の結果として、雄ラットの甲状腺刺激ホルモン(TSH)分 ⁇ の刺激を誘発しました(T4)。. これらの変化は、肥大、過形成、および腫瘍を含むラットの甲状腺に特定の形態学的および機能的変化をもたらすと考えられています。. シロドシンは臨床試験でTSHまたはT4レベルを変更せず、甲状腺検査に基づく影響は認められませんでした。. ラットにおけるこれらの甲状腺腫瘍のヒトリスクとの関連性は知られていない。.

2年間のマウスでの経口発がん性試験では、男性で100 mg / kg /日(シロドシンのAUCに基づくMRHEの約9倍)、女性で400 mg / kg /日(MRHEベースの約72倍)を投与しましたAUC)、雄マウスでは有意な腫瘍所見はありませんでした。. 150 mg / kg /日(AUCに基づくMRHEの約29倍)以上の用量で2年間治療された雌マウスは、乳腺腺腺癌および腺癌の発生率が統計的に有意に増加しました。. 雌マウスにおける乳腺腫瘍の発生率の増加は、処理されたマウスで測定されたシロドシン誘発高プロラクチン血症に続発すると考えられた。. プロラクチンレベルの上昇は臨床試験では観察されませんでした。. マウスにおけるプロラクチン媒介内分 ⁇ 腫瘍のヒトリスクとの関連性は知られていない。. ネズミとマウスは、循環シロドシンのレベルの約4倍でヒト血清中に存在し、シロドシンと同様の薬理活性を持つグルクロン酸抱合シロドシンを生成しません。.

シロドシンは、変異原性または遺伝毒性の可能性の証拠を生成しませんでした。 in vitro。 エイムスアッセイ、マウスリンパ腫アッセイ、予定外のDNA合成アッセイ、およびin vivoマウス小核アッセイ。. 弱い肯定的な反応が2つ得られました。 in vitro。 高細胞毒性濃度での染色体異常アッセイのためのチャイニーズハムスター肺(CHL)テスト。.

雄ラットをシロドシンで15日間治療した結果、20 mg / kg /日の高用量(MRHEの約2倍)での受胎能が低下し、2週間の回復期間後に可逆的でした。. 6 mg / kg /日で影響は観察されなかった。. この発見の臨床的関連性は知られていない。.

雌ラットの生殖能力研究では、20 mg / kg /日の高用量(MRHEの約1〜4倍)は発情周期の変化をもたらしましたが、生殖能力には影響しませんでした。. 発情周期への影響は6 mg / kg /日で観察されなかった。.

オスのラット生殖能力研究では、精子の生存率と数は、600 mg / kg /日(MRHEの約65倍)を1か月間投与した後、有意に低かった。. 不妊男性の組織病理学的検査により、精巣と精巣上体の変化が200 mg / kg /日(MRHEの約30倍)で明らかになりました。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーB Uriefは女性での使用は示されていません。.

ウサギの胚/胎児の研究では、200 mg / kg /日で母体体重の減少が示されました(AUCを介した最大推奨ヒト暴露またはシロドシンのMRHEの約13〜25倍)。. この用量では統計的に有意な催奇形性は観察されなかった。.

シロドシンは、1000 mg / kg /日の器官形成中に妊娠中のラットに投与した場合、催奇形性ではありませんでした(MRHEの約20倍と推定されます)。. この用量では、母体または胎児への影響は観察されなかった。. ネズミとウサギは、循環シロドシンのレベルの約4倍のレベルでヒト血清中に存在し、シロドシンと同様の薬理活性を持つグルクロン酸抱合シロドシンを生成しません。.

妊娠中および授乳中に最大300 mg / kg /日でラットを治療した場合、子孫の身体的または行動的発達への影響は観察されませんでした。.

小児用。

Uriefは小児患者での使用は示されていません。. 小児患者の安全性と有効性は確立されていません。.

老人用。

二重盲検プラセボ対照のUriefの12週間の臨床試験では、259(55.6%)が65歳未満、207(44.4%)患者が65歳以上、60(12.9%)患者が75歳以上でした。. 起立性低血圧は、65歳未満のUrief患者の2.3%(プラセボでは1.2%)、65歳以上のUrief患者の2.9%(プラセボでは1.9%)、75歳以上の患者の5.0%で報告されました年齢(プラセボでは0%)。. それ以外の場合、高齢者と若年者の間で安全性や有効性に有意差はありませんでした。.

腎障害。

シロドシンの薬物動態に対する腎障害の影響は、中等度の腎機能障害のある男性患者6人と腎機能が正常な男性被験者7人を対象とした単回投与試験で評価されました。. シロドシンの血漿濃度は、腎機能が正常な被験者と比較して、腎障害が中程度の被験者で約3倍高かった。.

中等度の腎機能障害のある患者では、1日あたり4 mgに減らす必要があります。. 注意を行使し、有害事象について患者を監視します。.

Uriefは、重度の腎機能障害のある患者では研究されていません。. Uriefは、重度の腎機能障害のある患者には禁 ⁇ です。.

肝障害。

中等度の肝機能障害のある男性患者9人(Child-Pughスコア7〜9)を9人の健康な男性被験者と比較した研究では、シロドシンの単回投与の薬物動態は、肝機能障害のある患者では有意に変化しませんでした。. 軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、投薬調整は必要ありません。.

Uriefは、重度の肝機能障害のある患者では研究されていません。. Uriefは、重度の肝機能障害のある患者には禁 ⁇ です。.

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.

米国の臨床試験では、BPHの患者897人が毎日8 mgのUriefに曝露されました。. これには、6か月間曝露された486人の患者と1年間曝露された168人の患者が含まれます。. 人口は44〜87歳で、主に白人でした。. これらの患者のうち、42.8%は65歳以上、10.7%は75歳以上でした。.

二重盲検プラセボ対照の12週間の臨床試験では、466人の患者にUriefを投与し、457人の患者にプラセボを投与しました。. 少なくとも1つの治療で発生した副作用が、Urief治療を受けた患者の55.2%によって報告されました(プラセボ治療では36.8%)。. Urief治療を受けた患者の副作用の大部分(72.1%)(プラセボ治療では59.8%)は、治験責任医師によって軽度であると認定されました。. Urief治療を受けた患者の合計6.4%(プラセボ治療では2.2%)は、副作用(治療緊急)のために治療を中止しました。最も一般的な反応は、Urief治療を受けた患者の逆行性射精(2.8%)です。. 再増殖性射精は、治療を中止すると可逆的です。.

患者の少なくとも2%で観察された有害反応:。

次の表にリストされている治療に伴う副作用の発生率は、BPH患者を対象としたUrief 8 mgの2つの12週間多施設二重盲検プラセボ対照臨床試験から導き出されました。. Uriefで治療された患者の少なくとも2%で発生し、プラセボよりも頻繁に発生した副作用を表1に示します。.

表1:プラセボ対照臨床試験で12週間の患者の2%以上で発生する副作用。

2つの12週間のプラセボ対照臨床試験では、Uriefを投与された患者の1%から2%の間で次の有害事象が報告され、プラセボよりも頻繁に発生しました:不眠症、PSAの増加、副鼻腔炎、腹痛、無力症、および鼻漏。. プラゾシンを併用している患者の失神1例と持続勃起症の1例がUrief治療グループで報告されました。.

Uriefの9か月の非盲検安全性試験で、術中フロッピーアイリス症候群(IFIS)の1例が報告されました。.

市販後の経験。

以下の副作用は、シロドシンの承認後の使用中に確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。

皮膚および皮下組織障害:。 有毒な皮膚の発疹、紫斑、皮膚の発疹、そう ⁇ およびじんま疹。

肝胆道系障害:。 黄 ⁇ 、トランスアミナーゼ値の増加に関連する肝機能障害。

免疫系障害:。 アレルギー型反応。舌の腫れや ⁇ 頭浮腫などの皮膚反応に限定されず、深刻な結果をもたらします。.

Uriefは、健康な男性被験者で1日あたり最大48 mgの用量で評価されました。. 用量制限有害事象は姿勢性低血圧でした。.

Uriefの過剰摂取が低血圧につながる場合、心血管系のサポートが最初に重要です。. 血圧の回復と心拍数の正常化は、患者を仰 ⁇ 位に留めることによって達成できます。. この対策が不十分な場合は、静脈内液の投与を検討する必要があります。. 必要に応じて、昇圧剤を使用でき、腎機能を監視し、必要に応じてサポートする必要があります。. シロドシンはタンパク質結合が非常に高い(97%)ため、透析が大きな利益をもたらす可能性は低いです。.

起立効果。

姿勢性低血圧の検査は、2つの12週間の二重盲検プラセボ対照臨床試験の最初の投与の2〜6時間後に行われました。. 患者が仰 ⁇ 位の姿勢で5分間休止した後、患者は立つように求められました。. 血圧と心拍数は、立った1分後と3分後に評価されました。. 陽性結果は、収縮期血圧が30 mmHgを超える減少、拡張期血圧が20 mmHgを超える減少、または心拍数が20 bpmを超える増加と定義されました。.

表2:12週間のプラセボ対照臨床試験における起立性試験結果の要約。

心臓電気生理学。

QT間隔に対するUriefの効果は、18歳から45歳の189人の健康な男性被験者を対象とした二重盲検無作為化アクティブ(モキシフロキサシン)およびプラセボ対照並行群試験で評価されました。. 被験者は、Urief 8 mg、Urief 24 mg、またはプラセボを1日1回5日間、またはモキシフロキサシン400 mgを5日目にのみ投与しました。. 24 mgの用量のUriefは、「最悪の場合」のシナリオ暴露で見られる可能性のあるシロドシンの血中濃度を達成するために選択されました(つまり、.、付随する腎疾患の設定または強力なCYP3A4阻害剤の使用)。. QT間隔は、5日目の投与後の24時間(シロドシン定常状態)に測定されました。.

Uriefは、定常状態測定中のいつでも個別に修正された(QTcI)QT間隔の増加とは関係がありませんでしたが、アクティブコントロールであるモキシフロキサシンは、QTcIの最大9.59ミリ秒の増加と関連していました。

米国外のシロドシンに関する市販後の経験では、トルサードドポワントの兆候はありません。.

シロドシンの薬物動態は、1日あたり0.1 mgから24 mgの範囲の用量の成人男性被験者で評価されています。. シロドシンの薬物動態は、この投与範囲全体で直線的です。.

吸収。

1日1回のシロドシン8 mgの薬物動態特性は、19人の健康な標的年齢(45歳以上)の男性被験者で完了した複数回投与のオープンラベル7日間の薬物動態研究で決定されました。. 表3は、この研究の定常状態の薬物動態を示しています。.

表3:シロドシン8 mgを1日1回食物と一緒に投与した後の健康な男性の平均(±SD)定常薬物動態パラメーター。

図1:シロドシン8 mgを1日1回食物と一緒に投与した後の健康な標的年齢被験者の平均(±SD)シロドシン定常状態血漿濃度-時間プロファイル。

絶対バイオアベイラビリティは約32%です。.

食品効果。

食品の最大の効果(つまり、.、シロドシンのPKでの高脂肪、高カロリーの食事との同時投与は評価されませんでした。. 3つの異なる研究で、中程度の脂肪、中程度のカロリーの食事の効果は変動し、シロドシンCmaxが約18〜43%、AUCが4〜49%減少しました。.

シングルセンターで。, オープンラベル。, 単回投与。, 無作為化。, 摂食条件下で21歳から43歳の20人の健康な男性被験者を対象とした2期クロスオーバー研究。, 8 mgカプセルの内容物の相対的なバイオアベイラビリティを評価するための研究が行われました。 (サイズ#1。) 無傷のカプセルとして投与された製品と比較して、アップルソースに振りかけられたシロドシンの。. AUC0-24とCmaxに基づいて、Uriefカプセルの内容物を大さじ1杯のアップルソースに振りかけることによって投与されるシロドシンは、カプセル全体を投与することと生物学的に同等であることがわかりました。.

分布。

シロドシンの分布量は49.5 Lで、タンパク質結合は約97%です。.

代謝。

シロドシンは、グルクロン酸抱合、アルコールおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼ、およびチトクロームP450 3A4(CYP3A4)経路を通じて広範な代謝を受けます。. シロドシンの主な代謝産物は、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ2B7(UGT2B7)によるシロドシンの直接結合によって形成されるグルクロニド抱合体(KMD-3213G)です。. UGT2B7の阻害剤との同時投与(例:.、プロベネシド、バルプロ酸、フルコナゾール)は、シロドシンへの曝露を潜在的に増加させる可能性があります。. インビトロで有効であることが示されているKMD-3213Gは、半減期が長く(約24時間)、シロドシンの約4倍の血漿曝露(AUC)に達します。. 2番目の主要代謝物(KMD-3293)は、アルコールとアルデヒドデヒドロゲナーゼを介して形成され、シロドシンと同様の血漿曝露に達します。. KMD-3293は、Uriefの全体的な薬理活性に大きく寄与するとは予想されていません。.

排 ⁇ 。

の経口投与後。 ¹⁴C標識シロドシン、10日後の放射能の回復は、尿で約33.5%、 ⁇ 便で54.9%でした。. 静脈内投与後、シロドシンの血漿クリアランスは約10 L /時でした。.