コンポーネント：
作用機序：
治療オプション：
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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投薬形態と強さ。
250 mg錠— ⁇ 円形、両 ⁇ 、オレンジ、片側にGS XJGデボス加工を施したフィルムコーティング。.
保管と取り扱い。
TYKERBの250 mgタブレットは、 ⁇ 円形、両 ⁇ 、オレンジ色で、片側にデボス加工されたGS XJGでフィルムコーティングされており、次の場所にあります。
150錠のボトル:。 NDC。 0078-0671-19。
25°C(77°F)で保管してください。 15°C〜30°C(59°F〜86°F)への遠足が許可されています。.
配布者:Novartis Pharmaceuticals Corporationイーストハノーバー、ニュージャージー07936。. 改訂:2017年4月。
タイカーブ。® と組み合わせて示されます:。
- 腫瘍のある進行性または転移性乳がん患者の治療のためのカペシタビン。
ヒト表皮成長因子受容体2(HER2)を過剰発現し、以前に治療を受けた人。
アントラサイクリン、タキサン、トラスツズマブを含む。.
使用の制限:患者は、治療を開始する前にトラスツズマブで疾患の進行が必要です。 カペシタビンと組み合わせたTYKERB。. - ホルモン受容体陽性転移性乳房の閉経後の女性の治療のためのレトロゾール。 ホルモン療法が適応となるHER2受容体を過剰発現する癌。.
TYKERBとアロマターゼ阻害剤の組み合わせは、転移性乳がんの治療のためのトラスツズマブ含有化学療法レジメンと比較されていません。.
推奨投与量。
HER2陽性転移性乳がん。
TYKERBの推奨用量は、カペシタビン2,000 mg / mと組み合わせて、1〜21日目に1日1回経口投与される1,250 mgです。2/日(約12時間間隔で2回投与で経口投与)、21日周期で1〜14日目に。. TYKERBは、食事の少なくとも1時間前または1時間後に服用する必要があります。. TYKERBの用量は1日1回です(5錠を一度に投与)。 1日量を分割することはお勧めしません。. カペシタビンは、食物と一緒に、または食後30分以内に服用する必要があります。. 1日の投与量を逃した場合、患者は翌日の投与量を2倍にすべきではありません。. 疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで治療を継続する必要があります。.
ホルモン受容体陽性、HER2陽性転移性乳がん。
TYKERBの推奨用量は、レトロゾールと組み合わせて1日1回継続的に経口投与される1,500 mgです。. TYKERBと同時投与した場合、レトロゾールの推奨用量は1日1回2.5 mgです。. TYKERBは、食事の少なくとも1時間前または1時間後に服用する必要があります。. TYKERBの用量は1日1回です(6錠を一度に投与)。 1日量を分割することはお勧めしません。.
線量修正ガイドライン。
心臓イベント。
TYKERBは、国立癌研究所の有害事象の共通用語基準(NCI CTCAE v3)によってグレード2以上の左心室駆出率(LVEF)が低下している患者、および施設の下限を下回るLVEFの患者では中止する必要があります。正常(LLN)。. カペシタビンと組み合わせたTYKERBは、減量(1,000 mg /日)で再開でき、レトロゾールとの併用は、LVEFが正常に回復し、患者が無症候性です。.
肝障害。
重度の肝機能障害(Child-Pugh Class C)の患者は、TYKERBの用量を減らす必要があります。. 1,250 mg /日から750 mg /日までの減量。 (HER2陽性転移性乳がん適応症。) または1,500 mg /日から1,000 mg /日まで。 (ホルモン受容体陽性。, HER2陽性乳がん適応症。) 重度の肝機能障害のある患者では、曲線下の領域を調整することが予測されます。 (AUC。) 通常の範囲まで、考慮する必要があります。. ただし、重度の肝機能障害のある患者では、この用量調整に関する臨床データはありません。.
下 ⁇ 。
TYKERBは、NCI CTCAEグレード3またはグレード1または2である下 ⁇ の患者で中断する必要があります(中程度から重度の腹部けいれん、吐き気または ⁇ 吐がNCI CTCAEグレード2以上、パフォーマンスステータスの低下、発熱、敗血症) 、好中球減少症、率直な出血、または脱水)。. TYKERBは、下 ⁇ がグレード1以下に解消したときに、低用量(1,250 mg /日から1,000 mg /日または1,500 mg /日から1,250 mg /日に減少)で再導入できます。. TYKERBは、NCI CTCAEグレード4である下 ⁇ の患者では永久に中止する必要があります。.
強力なCYP3A4阻害剤を併用。
強力なCYP3A4阻害剤の併用は避けてください(例:.、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、インディナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、ボリコナゾール)。. グレープフルーツはまた、ラパチニブの血漿中濃度を増加させる可能性があり、避けるべきです。. 薬物動態研究に基づいて、強力なCYP3A4阻害剤である患者を同時投与する必要がある場合、ラパチニブの500 mg /日までの用量減少は、ラパチニブAUCを阻害剤なしで観察された範囲に調整すると予測され、考慮する必要があります。. ただし、強力なCYP3A4阻害剤を投与されている患者では、この用量調整に関する臨床データはありません。. 強力な阻害剤を中止する場合、ラパチニブの用量を指示された用量まで上方修正する前に、約1週間のウォッシュアウト期間を許可する必要があります。.
強力なCYP3A4インデューサーの併用。
強力なCYP3A4インデューサーの併用は避けてください(例:.、デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、セント. ジョンの麦 ⁇ )。. 患者に強力なCYP3A4インデューサーを同時投与する必要がある場合。, 薬物動態研究に基づいています。, ラパチニブの用量は、1,250 mg /日から4,500 mg /日まで徐々に滴定する必要があります。 (HER2陽性転移性乳がん適応症。) または1,500 mg /日から最大5,500 mg /日。 (ホルモン受容体陽性。, HER2陽性乳がん適応症。) 忍容性に基づいています。. この用量のラパチニブは、ラパチニブAUCを誘導剤なしで観察された範囲に調整すると予測されており、考慮する必要があります。. ただし、強力なCYP3A4インデューサーを投与されている患者では、この用量調整に関する臨床データはありません。. 強力な誘導剤を中止する場合は、ラパチニブの用量を指示された用量まで減らす必要があります。.
その他の毒性。
TYKERBによる投与の中止または中断は、患者がグレード2 NCI CTCAE毒性以上を発症し、毒性がグレード1以下に改善した場合、標準用量1,250または1,500 mg /日で再開できる場合に検討できます。. 毒性が再発した場合は、カペシタビンと組み合わせたTYKERBをより低い用量(1,000 mg /日)で再開し、レトロゾールと組み合わせて1,250 mg /日の低用量で再開する必要があります。.
毒性およびその他の関連する安全情報または禁 ⁇ が発生した場合の同時投与製品投与量調整ガイドラインについては、製造元の処方情報を参照してください。.
TYKERBは、重度の過敏症が知られている患者には禁 ⁇ です(例:.、アナフィラキシー)この製品またはそのコンポーネントのいずれか。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
左心室駆出フラクションの減少。
TYKERBはLVEFを減少させると報告されています。臨床試験では、LVEFの減少の大部分(57%を超える)は、治療の最初の12週間以内に発生しました。ただし、長期暴露に関するデータは限られています。. 左心室機能を損なう可能性のある状態の患者にTYKERBを投与する場合は注意が必要です。. LVEFは、TYKERBによる治療を開始する前にすべての患者で評価して、患者が施設の通常の制限内にあるベースラインLVEFを持っていることを確認する必要があります。. LVEFは、TYKERBによる治療中も引き続き評価され、LVEFが機関の通常の制限を下回らないようにする必要があります。.
肝毒性。
肝毒性(ALTまたはASTが正常の上限の3倍を超え、総ビリルビンが正常の上限の2倍を超える)は、臨床試験(患者の1%未満)および市販後の経験で観察されています。. 肝毒性は重 ⁇ である可能性があり、死亡が報告されています。. 死の原因は不確かです。. 肝毒性は、治療開始後数日から数か月で発生する可能性があります。. 肝機能検査(トランスアミナーゼ、ビリルビン、アルカリホスファターゼ)は、治療開始前、治療中4〜6週間ごと、および臨床的に適応があるように監視する必要があります。. 肝機能の変化が深刻な場合は、TYKERBによる治療を中止し、TYKERBで患者を再治療しないでください。
重度の肝障害のある患者。
TYKERBを既存の重度の肝機能障害のある患者に投与する場合は、減量を検討する必要があります。. 治療中に重度の肝毒性を発症した患者では、TYKERBを中止し、TYKERBで患者を再治療しないでください。
下 ⁇ 。
下 ⁇ はTYKERBによる治療中に報告されています。下 ⁇ は重症である可能性があり、死亡が報告されています。. 下 ⁇ は通常、TYKERBによる治療の初期に発生し、下 ⁇ 患者のほぼ半数が最初に6日以内にそれを経験します。. これは通常4〜5日続きます。. ラパチニブ誘発性下 ⁇ は通常低悪性度で、NCI CTCAEグレード3および4の重度の下 ⁇ は、それぞれ患者の10%未満および1%未満で発生します。. 下 ⁇ の最適な管理には、早期の特定と介入が不可欠です。. 患者は腸パターンの変化をすぐに報告するように指示されるべきです。. 最初の未形成便後の下 ⁇ の抗下 ⁇ 薬(ロペラミドなど)による迅速な治療が推奨されます。. 下 ⁇ の重症例は、経口または静脈内電解質および体液の投与、フルオロキノロンなどの抗生物質の使用(特に下 ⁇ が24時間を超えて持続する場合、発熱、またはグレード3または4の好中球減少症)、および治療の中断または中止を必要とする場合があります。 TYKERB .
間質性肺疾患/肺炎。
ラパチニブは、単剤療法または他の化学療法との併用で、間質性肺疾患および肺炎と関連しています。. 患者は、間質性肺疾患または肺炎を示す肺症状がないか監視する必要があります。. TYKERBは、間質性肺疾患/肺炎を示す肺症状がグレード3(NCI CTCAE)以上の患者で中止する必要があります。.
QT延長。
QT延長は、進行がん患者を対象としたラパチニブの制御されていない非盲検用量 ⁇ 増研究で観察されました。. ラパチニブは、QTcの延長がある、または発生する可能性のある患者に注意して投与する必要があります。. これらの状態には、先天性QT症候群の低カリウム血症または低マグネシウム血症の患者、QT延長につながる抗不整脈薬またはその他の医薬品を服用している患者、および累積的な高用量アントラサイクリン療法が含まれます。. 低カリウム血症または低マグネシウム血症は、ラパチニブ投与前に修正する必要があります。.
重度の皮膚反応。
TYKERBで重度の皮膚反応が報告されています。多形紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、または中毒性表皮壊死症などの生命にかかわる反応(例:.、しばしば水 ⁇ または粘膜病変を伴う進行性皮膚発疹)が疑われ、TYKERBによる治療を中止します。
妊娠中に使用してください。
TYKERBは、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 動物での発見に基づいて、TYKERBは生殖への悪影響をもたらすと予想されます。. 器官形成中および授乳中にラットに投与されたラパチニブは、生後最初の4日以内に子孫の死をもたらしました。.
妊娠中の女性を対象としたTYKERBに関する適切で適切に管理された研究はありません。. TYKERBを服用するときは、妊娠しないように女性にアドバイスする必要があります。この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。.
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。患者情報。).
患者には次のことを通知する必要があります。
- TYKERBは、左心室駆出率を下げると報告されており、息切れ、動 ⁇ 、および/または疲労を引き起こす可能性があります。. TYKERBを服用しているときにこれらの症状が現れた場合は、患者に医師に通知する必要があります。
- TYKERBは下 ⁇ を引き起こすことが多く、場合によっては重症になることがあります。. TYKERBによる治療中に腸パターンに変化や重度の下 ⁇ が発生した場合、下 ⁇ を管理および/または予防する方法と、直ちに医師に通知する方法を患者に伝える必要があります。
- TYKERBは多くの薬物と相互作用する可能性があります。したがって、患者は他の処方薬または非処方薬またはハーブ製品の使用を医療提供者に報告するように助言されるべきです。.
- TYKERBはグレープフルーツと相互作用する可能性があります。. 患者はグレープフルーツ製品と一緒にTYKERBを服用すべきではありません。.
- TYKERBは、食事と一緒に、または食事後30分以内に服用する必要があるカペシタビンとは対照的に、食事の少なくとも1時間前または1時間後に服用する必要があります。.
- TYKERBの用量は1日1回服用する必要があります。. 1日量を分割することはお勧めしません。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がん性試験で。, ラパチニブは、雄マウスでは75および150 mg / kg /日、75の用量で最大104週間経口投与されました。, 150。, 雌マウスでは300 mg / kg /日。 (1,250 mg /日の臨床用量でのAUCに基づく予想されるヒトの臨床暴露の約0.7〜2倍。) および60。, 120。, 240。, および500 mg / kg /日。 (AUCに基づく予想されるヒトの臨床暴露の約0.6〜2.3倍。) オスのラットで。, および20。, 60。, 180 mg / kg /日。 (AUCに基づく予想されるヒトの臨床暴露の約1.4〜10倍。) 雌ラットで。. マウスには発がん性の証拠はありませんでした。. 雄ラットでは、全身の血管腫と血管肉腫の発生率が増加しました。.
ラパチニブは、チャイニーズハムスター卵巣染色体異常アッセイ、微生物変異原性(エイムス)アッセイ、ヒトリンパ球染色体異常アッセイまたはで染色体異常誘発性または変異原性がありませんでした。 in vivo。 2,000 mg / kgまでの単回投与でのラット骨髄染色体異常アッセイ。. ただし、医薬品の不純物(最大4 ppmまたは8 mcg /日)は、両方で単独でテストした場合、遺伝毒性がありました。 in vitro。 と。 in vivo。 アッセイ。.
男性または女性のラットの交配または生殖能力への影響は、女性では120 mg / kg /日、男性では180 mg / kg /日(AUCに基づく予想される人間の臨床暴露の約6.4倍および2.6倍)それぞれ1,250 mgのラパチニブとカペシタビンの投与)。. ラパチニブの人間の生殖能力への影響は不明です。. しかしながら。, 雌ラットが繁殖中および妊娠の最初の6日間、ラパチニブの経口投与を受けたとき。, 生きている胎児の数の有意な減少は120 mg / kg /日で、胎児の体重は60 mg / kg /日以上で見られました。 (ラパチニブとカペシタビンの1,250 mg投与後のAUCに基づく予想されるヒトの臨床暴露の約6.4倍と3.3倍。, それぞれ。).
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーD
動物の所見に基づいて、TYKERBは妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 器官形成中および授乳中にラットに投与されたラパチニブは、生後最初の4日以内に子孫の死をもたらしました。. 器官形成の期間中に妊娠中の動物に投与された場合、ラパチニブは母体毒性用量で胎児異常(ラット)または流産(ウサギ)を引き起こしました。. 妊娠中の女性を対象としたTYKERBに関する適切で適切に管理された研究はありません。. TYKERBを服用するときは、妊娠しないように女性にアドバイスする必要があります。この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。.
妊娠中のラットに器官形成中および授乳中にラパチニブを投与した研究では。, 120 mg / kg /日の用量で。 (ラパチニブとカペシタビンの1,250 mg投与後のAUCに基づくヒトの臨床暴露の約6.4倍。) 子犬の91%は生後4日目までに死亡しました。, 一方、60 mg / kg /日の子犬の34%は死亡しています。. この研究の最も高い無影響量は20 mg / kg /日でした(AUCに基づくヒトの臨床暴露とほぼ同じです)。.
ラパチニブは、30、60、および120 mg / kg /日の経口投与を受けた妊娠中のラットおよびウサギの胚胎児発育への影響について研究されました。. 催奇形性の影響はありませんでした。しかし、軽度の異常(左 ⁇ 動脈、 ⁇ 部 ⁇ 骨、早熟骨化)が120 mg / kg /日の母体毒性用量(1,250 mg投与後のAUCに基づくヒトの臨床暴露の約6.4倍)でラットで発生しましたラパチニブとカペシタビンの)。. ウサギでは、ラパチニブは60および120 mg / kg /日の母体毒性に関連していた(1,250mg後のAUCに基づいて、人間の臨床暴露のそれぞれ約0.07および0.2倍)。 ラパチニブとカペシタビンの用量)および120 mg / kg /日の流産。. 母体毒性は、胎児の体重の減少と軽度の骨格変動と関連していた。.
授乳中の母親。
ラパチニブが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 多くの薬物が母乳中に排 ⁇ され、TYKERBの授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、母親に対する薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。.
小児用。
小児患者におけるTYKERBの安全性と有効性は確立されていません。.
老人用。
カペシタビンと組み合わせたTYKERBの臨床試験における転移性乳がん患者の総数(N = 198)のうち、17%は65歳以上、1%は75歳以上でした。. TYKERBとレトロゾール(N = 642)の臨床試験におけるホルモン受容体陽性、HER2陽性転移性乳がん患者の総数のうち、44%は65歳以上、12%は75歳でした。年齢以上。. 高齢者と若い被験者の間で安全性または有効性の全体的な違いは観察されず、他の報告された臨床経験は高齢者と若い患者の間の反応の違いを特定していませんが、一部の高齢者のより高い感度を除外することはできません。.
腎障害。
ラパチニブの薬物動態は、腎機能障害のある患者や血液透析を受けている患者では特に研究されていません。. 重度の腎機能障害のある患者ではTYKERBの経験はありません。. ただし、投与量の2%未満(ラパチニブと代謝物)が腎臓によって除去される場合、腎障害がラパチニブの薬物動態に影響を与える可能性は低いです。.
肝障害。
ラパチニブの薬物動態は、既存の中等度(n = 8)または重度(n = 4)の肝機能障害(Child-Pugh Class B / C、それぞれ)の被験者と8人の健康な対照被験者で調べられました。. 単回経口100 mg投与後のラパチニブへの全身曝露(AUC)は、中等度および重度の既存の肝機能障害のある被験者でそれぞれ約14%および63%増加しました。. 重度の肝機能障害のある患者へのTYKERBの投与は、薬物への曝露の増加により注意して行う必要があります。. 既存の重度の肝機能障害のある患者では、減量を検討する必要があります。. 治療中に重度の肝毒性を発症した患者では、TYKERBを中止し、TYKERBで患者を再治療しないでください。
副作用。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
HER2陽性転移性乳がん。
TYKERBの安全性は、臨床試験で12,000人以上の患者で評価されています。. 乳がんにおけるカペシタビンと組み合わせたTYKERBの有効性と安全性は、無作為化第3相試験で198人の患者で評価されました。. いずれかの治療群の患者の少なくとも10%で発生し、併用群で高かった副作用を表1に示します。.
TYKERBとカペシタビンによる治療中の最も一般的な副作用(20%を超える)は、消化器(下 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐)、皮膚科(手 ⁇ 足底紅斑感覚および発疹)、および疲労でした。. 下 ⁇ は、研究薬の中止をもたらす最も一般的な副作用でした。.
最も一般的なグレード3および4の副作用(NCI CTCAE v3)は、下 ⁇ と ⁇ 側足底紅斑感覚異常でした。. 選択された検査異常を表2に示します。.
表1。. 患者の10%以上または10%に相当する有害反応。
| 反応。 | TYKERB 1,250 mg /日+カペシタビン2,000 mg / m。2/日。 (N = 198)。 |
カペシタビン2,500 mg / m。2/日。 (N = 191)。 |
||||
| すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | |
| % | % | % | % | % | % | |
| 胃腸障害。 | ||||||
| 下 ⁇ 。 | 65 | 13 | 1 | 40 | 10 | 0 |
| 吐き気。 | 44 | 2 | 0 | 43 | 2 | 0 |
| ⁇ 吐。 | 26 | 2 | 0 | 21 | 2 | 0 |
| 口内炎。 | 14 | 0 | 0 | 11 | <1 | 0 |
| 消化不良。 | 11 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| 皮膚および皮下組織障害。 | ||||||
| 手のひら足底紅斑感覚。 | 53 | 12 | 0 | 51 | 14 | 0 |
| 発疹。b | 28 | 2 | 0 | 14 | 1 | 0 |
| 乾燥肌。 | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| 一般的な障害と行政サイトの状態。 | ||||||
| 粘膜の炎症。 | 15 | 0 | 0 | 12 | 2 | 0 |
| 筋骨格系および結合組織障害。 | ||||||
| 四肢の痛み。 | 12 | 1 | 0 | 7 | <1 | 0 |
| 腰痛。 | 11 | 1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| 呼吸器、胸部、縦隔障害。 | ||||||
| 呼吸困難。 | 12 | 3 | 0 | 8 | 2 | 0 |
| 精神障害。 | ||||||
| 不眠症。 | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| a National Cancer Institute有害事象の共通用語基準、バージョン3。. b グレード3の皮膚炎性ニームは、TYKERBとカペシタビンを投与されたグループの患者の1%未満で報告されました。. |
||||||
表2。. 選択された検査異常。
| TYKERB 1,250 mg /日+カペシタビン2,000 mg / m。2/日。 | カペシタビン2,500 mg / m。2/日。 | |||||
| すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | |
| パラメータ。 | % | % | % | % | % | % |
| 血液学。 | ||||||
| ヘモグロビン。 | 56 | <1 | 0 | 53 | 1 | 0 |
| 血小板。 | 18 | <1 | 0 | 17 | <1 | <1 |
| 好中球。 | 22 | 3 | <1 | 31 | 2 | 1 |
| 肝臓。 | ||||||
| 合計ビリルビン。 | 45 | 4 | 0 | 30 | 3 | 0 |
| AST。 | 49 | 2 | <1 | 43 | 2 | 0 |
| ALT。 | 37 | 2 | 0 | 33 | 1 | 0 |
| a National Cancer Institute有害事象の共通用語基準、バージョン3。. | ||||||
ホルモン受容体陽性、転移性乳がん。
患者の無作為化臨床試験で。 (N = 1,286。) ホルモン受容体陽性。, 転移性乳がん。, 転移性疾患の化学療法を受けていなかった人。, 患者はTYKERBの有無にかかわらずレトロゾールを受けました。この試験で。, TYKERBの安全性プロファイルは、進行または転移性乳がん集団におけるTYKERBの試験から以前に報告された結果と一致していました。. いずれかの治療群の患者の少なくとも10%で発生し、併用群で高かった副作用を表3に示します。. 選択された検査異常を表4に示します。.
表3。. 患者の10%以上または10%に相当する有害反応。
| 反応。 | TYKERB 1,500 mg /日+レトロゾール2.5 mg /日。 (N = 654)。 |
レトロゾール2.5 mg /日。 (N = 624)。 |
||||
| すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | |
| % | % | % | % | % | % | |
| 胃腸障害。 | ||||||
| 下 ⁇ 。 | 64 | 9 | <1 | 20 | <1 | 0 |
| 吐き気。 | 31 | <1 | 0 | 21 | <1 | 0 |
| ⁇ 吐。 | 17 | 1 | <1 | 11 | <1 | <1 |
| 拒食症。 | 11 | <1 | 0 | 9 | <1 | 0 |
| 皮膚および皮下組織障害。 | ||||||
| 発疹。b | 44 | 1 | 0 | 13 | 0 | 0 |
| 乾燥肌。 | 13 | <1 | 0 | 4 | 0 | 0 |
| 脱毛症。 | 13 | <1 | 0 | 7 | 0 | 0 |
| ⁇ 。 | 12 | <1 | 0 | 9 | <1 | 0 |
| 爪の障害。 | 11 | <1 | 0 | <1 | 0 | 0 |
| 一般的な障害と行政サイトの状態。 | ||||||
| 疲労。 | 20 | 2 | 0 | 17 | <1 | 0 |
| 無力症。 | 12 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
| 神経系障害。 | ||||||
| 頭痛。 | 14 | <1 | 0 | 13 | <1 | 0 |
| 呼吸器、胸部、縦隔障害。 | ||||||
| 鼻血。 | 11 | <1 | 0 | 2 | <1 | 0 |
| a National Cancer Institute有害事象の共通用語基準、バージョン3。. b 「皮膚および皮下組織障害」で報告された発疹に加えて、各治療群の3人の追加の被験者が「感染症および寄生虫症」で発疹を示しました。グレード3または4はありませんでした。. |
||||||
表4。. 選択された検査異常。
| TYKERB 1,500 mg /日+レトロゾール2.5 mg /日。 | レトロゾール2.5 mg /日。 | |||||
| すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | |
| 肝パラメータ。 | % | % | % | % | % | % |
| AST。 | 53 | 6 | 0 | 36 | 2 | <1 |
| ALT。 | 46 | 5 | <1 | 35 | 1 | 0 |
| 合計ビリルビン。 | 22 | <1 | <1 | 11 | 1 | <1 |
| a National Cancer Institute有害事象の共通用語基準、バージョン3。. |
左心室駆出率で減少します。
HER2(ErbB2)阻害剤による潜在的な心臓毒性のため、LVEFは約8週間間隔で臨床試験で監視されました。. LVEFの減少は、グレード3以上の左心室心機能の悪化の兆候または症状として定義されました。 (NCI CTCAE。) または、ベースラインと比較して左心室心駆出率が20%以上減少しており、これは機関の正常下限を下回っています。. TYKERB /カペシタビンとの併用治療を受けた198人の患者のうち、3人はグレード2を経験し、1人はグレード3のLVEF副作用(NCI CTCAE v3)を経験しました。. TYKERB /レトロゾールとの併用治療を受けた654人の患者のうち、26人の患者がグレード1または2を経験し、6人の患者がグレード3または4のLVEF副作用を経験しました。.
肝毒性。
TYKERBは肝毒性に関連しています。.
間質性肺疾患/肺炎。
TYKERBは、単剤療法または他の化学療法との併用で、間質性肺疾患および肺炎と関連しています。.
市販後の経験。
TYKERBの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
免疫系障害:アナフィラキシーを含む過敏反応。.
皮膚および皮下組織障害:爪周囲炎を含む爪の障害。. スティーブンスジョンソン症候群(SJS)や中毒性硬膜外壊死症(TEN)などの重度の皮膚副作用。.
心臓障害:心室性不整脈/トルサードドポイント(TdP)。. 心電図QT延長。.
薬物相互作用。
薬物代謝酵素および薬物輸送システムに対するラパチニブの影響。
ラパチニブは、CYP3A4、CYP2C8、およびP糖タンパク質(P-gp、ABCB1)を阻害します。 in vitro。 臨床的に関連のある濃度で、CYP3A4の弱い阻害剤です。 in vivo。 CYP3A4、CYP2C8、またはP-gpの基質である治療ウィンドウが狭い薬物と同時にTYKERBを投与する場合は、注意が必要であり、付随する基質薬物の減量を検討する必要があります。. ラパチニブは、ヒト肝ミクロソーム中の次の酵素、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP2D6またはUGT酵素を有意に阻害しませんでした。. in vitro。ただし、臨床的意義は不明です。.
ミダゾラム。
TYKERBとミダゾラム(CYP3A4基質)の同時投与後、経口投与されたミダゾラムの24時間全身曝露(AUC)は45%増加し、静脈内投与されたミダゾラムの24時間AUCは22%増加しました。.
パクリタキセル。
TYKERBとパクリタキセル(CYP2C8およびP-gp基質)を投与されている癌患者では、パクリタキセルの24時間全身曝露(AUC)が23%増加しました。. このパクリタキセル曝露の増加は、 in vivo。 研究デザインの制限による評価。.
ジゴキシン。
TYKERBとジゴキシン(P-gp基質)の同時投与後、経口ジゴキシン用量の全身AUCは約2.8倍に増加しました。. 血清ジゴキシン濃度は、TYKERBの開始前および同時投与を通じて監視する必要があります。. ジゴキシンの血清濃度がより高い場合。 1.2 ng / mL、ジゴキシンの用量を半分に減らす必要があります。.
チトクロームP450 3A4酵素を阻害または誘導する薬物。
ラパチニブはCYP3A4によって広範な代謝を受け、CYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤の併用投与により、ラパチニブ濃度が大幅に変化します(参照)。 ケトコナゾール。 と。 カルバマゼピン。 以下のセクション)。. ラパチニブの用量調整は、CYP3A4酵素の強力な阻害剤または強力な誘導剤を併用する必要がある患者に対して検討する必要があります。.
ケトコナゾール。
CYP3A4阻害剤であるケトコナゾールを1日2回200 mgで7日間投与した健康な被験者では、ラパチニブへの全身曝露(AUC)が約3.6倍の対照に増加し、半減期が1.7倍の対照に増加しました。.
カルバマゼピン。
CYP3A4インデューサーであるカルバマゼピンを投与されている健康な被験者では、100 mgを1日2回3日間、200 mgを1日2回17日間投与すると、ラパチニブへの全身曝露(AUC)が約72%減少しました。.
薬物輸送システムを阻害する薬物。
ラパチニブは、排出トランスポーターP糖タンパク質(P-gp、ABCB1)の基質です。. TYKERBがP-gpを阻害する薬物とともに投与される場合、ラパチニブの濃度の増加が起こりやすく、注意が必要です。.
酸を低下させるエージェント。
ラパチニブの水溶性はpHに依存し、pHが高いほど溶解度が低くなります。. しかし、プロトンポンプ阻害剤であるエソメプラゾールは、40 mgの用量で1日1回7日間投与され、ラパチニブの定常状態曝露を臨床的に意味のある形で低下させることはありませんでした。.
妊娠カテゴリーD
動物の所見に基づいて、TYKERBは妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 器官形成中および授乳中にラットに投与されたラパチニブは、生後最初の4日以内に子孫の死をもたらしました。. 器官形成の期間中に妊娠中の動物に投与された場合、ラパチニブは母体毒性用量で胎児異常(ラット)または流産(ウサギ)を引き起こしました。. 妊娠中の女性を対象としたTYKERBに関する適切で適切に管理された研究はありません。. TYKERBを服用するときは、妊娠しないように女性にアドバイスする必要があります。この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。.
妊娠中のラットに器官形成中および授乳中にラパチニブを投与した研究では。, 120 mg / kg /日の用量で。 (ラパチニブとカペシタビンの1,250 mg投与後のAUCに基づくヒトの臨床暴露の約6.4倍。) 子犬の91%は生後4日目までに死亡しました。, 一方、60 mg / kg /日の子犬の34%は死亡しています。. この研究の最も高い無影響量は20 mg / kg /日でした(AUCに基づくヒトの臨床暴露とほぼ同じです)。.
ラパチニブは、30、60、および120 mg / kg /日の経口投与を受けた妊娠中のラットおよびウサギの胚胎児発育への影響について研究されました。. 催奇形性の影響はありませんでした。しかし、軽度の異常(左 ⁇ 動脈、 ⁇ 部 ⁇ 骨、早熟骨化)が120 mg / kg /日の母体毒性用量(1,250 mg投与後のAUCに基づくヒトの臨床暴露の約6.4倍)でラットで発生しましたラパチニブとカペシタビンの)。. ウサギでは、ラパチニブは60および120 mg / kg /日の母体毒性に関連していた(1,250mg後のAUCに基づいて、人間の臨床暴露のそれぞれ約0.07および0.2倍)。 ラパチニブとカペシタビンの用量)および120 mg / kg /日の流産。. 母体毒性は、胎児の体重の減少と軽度の骨格変動と関連していた。.
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
HER2陽性転移性乳がん。
TYKERBの安全性は、臨床試験で12,000人以上の患者で評価されています。. 乳がんにおけるカペシタビンと組み合わせたTYKERBの有効性と安全性は、無作為化第3相試験で198人の患者で評価されました。. いずれかの治療群の患者の少なくとも10%で発生し、併用群で高かった副作用を表1に示します。.
TYKERBとカペシタビンによる治療中の最も一般的な副作用(20%を超える)は、消化器(下 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐)、皮膚科(手 ⁇ 足底紅斑感覚および発疹)、および疲労でした。. 下 ⁇ は、研究薬の中止をもたらす最も一般的な副作用でした。.
最も一般的なグレード3および4の副作用(NCI CTCAE v3)は、下 ⁇ と ⁇ 側足底紅斑感覚異常でした。. 選択された検査異常を表2に示します。.
表1。. 患者の10%以上または10%に相当する有害反応。
| 反応。 | TYKERB 1,250 mg /日+カペシタビン2,000 mg / m。2/日。 (N = 198)。 |
カペシタビン2,500 mg / m。2/日。 (N = 191)。 |
||||
| すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | |
| % | % | % | % | % | % | |
| 胃腸障害。 | ||||||
| 下 ⁇ 。 | 65 | 13 | 1 | 40 | 10 | 0 |
| 吐き気。 | 44 | 2 | 0 | 43 | 2 | 0 |
| ⁇ 吐。 | 26 | 2 | 0 | 21 | 2 | 0 |
| 口内炎。 | 14 | 0 | 0 | 11 | <1 | 0 |
| 消化不良。 | 11 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| 皮膚および皮下組織障害。 | ||||||
| 手のひら足底紅斑感覚。 | 53 | 12 | 0 | 51 | 14 | 0 |
| 発疹。b | 28 | 2 | 0 | 14 | 1 | 0 |
| 乾燥肌。 | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| 一般的な障害と行政サイトの状態。 | ||||||
| 粘膜の炎症。 | 15 | 0 | 0 | 12 | 2 | 0 |
| 筋骨格系および結合組織障害。 | ||||||
| 四肢の痛み。 | 12 | 1 | 0 | 7 | <1 | 0 |
| 腰痛。 | 11 | 1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| 呼吸器、胸部、縦隔障害。 | ||||||
| 呼吸困難。 | 12 | 3 | 0 | 8 | 2 | 0 |
| 精神障害。 | ||||||
| 不眠症。 | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| a National Cancer Institute有害事象の共通用語基準、バージョン3。. b グレード3の皮膚炎性ニームは、TYKERBとカペシタビンを投与されたグループの患者の1%未満で報告されました。. |
||||||
表2。. 選択された検査異常。
| TYKERB 1,250 mg /日+カペシタビン2,000 mg / m。2/日。 | カペシタビン2,500 mg / m。2/日。 | |||||
| すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | |
| パラメータ。 | % | % | % | % | % | % |
| 血液学。 | ||||||
| ヘモグロビン。 | 56 | <1 | 0 | 53 | 1 | 0 |
| 血小板。 | 18 | <1 | 0 | 17 | <1 | <1 |
| 好中球。 | 22 | 3 | <1 | 31 | 2 | 1 |
| 肝臓。 | ||||||
| 合計ビリルビン。 | 45 | 4 | 0 | 30 | 3 | 0 |
| AST。 | 49 | 2 | <1 | 43 | 2 | 0 |
| ALT。 | 37 | 2 | 0 | 33 | 1 | 0 |
| a National Cancer Institute有害事象の共通用語基準、バージョン3。. | ||||||
ホルモン受容体陽性、転移性乳がん。
患者の無作為化臨床試験で。 (N = 1,286。) ホルモン受容体陽性。, 転移性乳がん。, 転移性疾患の化学療法を受けていなかった人。, 患者はTYKERBの有無にかかわらずレトロゾールを受けました。この試験で。, TYKERBの安全性プロファイルは、進行または転移性乳がん集団におけるTYKERBの試験から以前に報告された結果と一致していました。. いずれかの治療群の患者の少なくとも10%で発生し、併用群で高かった副作用を表3に示します。. 選択された検査異常を表4に示します。.
表3。. 患者の10%以上または10%に相当する有害反応。
| 反応。 | TYKERB 1,500 mg /日+レトロゾール2.5 mg /日。 (N = 654)。 |
レトロゾール2.5 mg /日。 (N = 624)。 |
||||
| すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | |
| % | % | % | % | % | % | |
| 胃腸障害。 | ||||||
| 下 ⁇ 。 | 64 | 9 | <1 | 20 | <1 | 0 |
| 吐き気。 | 31 | <1 | 0 | 21 | <1 | 0 |
| ⁇ 吐。 | 17 | 1 | <1 | 11 | <1 | <1 |
| 拒食症。 | 11 | <1 | 0 | 9 | <1 | 0 |
| 皮膚および皮下組織障害。 | ||||||
| 発疹。b | 44 | 1 | 0 | 13 | 0 | 0 |
| 乾燥肌。 | 13 | <1 | 0 | 4 | 0 | 0 |
| 脱毛症。 | 13 | <1 | 0 | 7 | 0 | 0 |
| ⁇ 。 | 12 | <1 | 0 | 9 | <1 | 0 |
| 爪の障害。 | 11 | <1 | 0 | <1 | 0 | 0 |
| 一般的な障害と行政サイトの状態。 | ||||||
| 疲労。 | 20 | 2 | 0 | 17 | <1 | 0 |
| 無力症。 | 12 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
| 神経系障害。 | ||||||
| 頭痛。 | 14 | <1 | 0 | 13 | <1 | 0 |
| 呼吸器、胸部、縦隔障害。 | ||||||
| 鼻血。 | 11 | <1 | 0 | 2 | <1 | 0 |
| a National Cancer Institute有害事象の共通用語基準、バージョン3。. b 「皮膚および皮下組織障害」で報告された発疹に加えて、各治療群の3人の追加の被験者が「感染症および寄生虫症」で発疹を示しました。グレード3または4はありませんでした。. |
||||||
表4。. 選択された検査異常。
| TYKERB 1,500 mg /日+レトロゾール2.5 mg /日。 | レトロゾール2.5 mg /日。 | |||||
| すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | すべてのグレード。a | グレード3。 | グレード4。 | |
| 肝パラメータ。 | % | % | % | % | % | % |
| AST。 | 53 | 6 | 0 | 36 | 2 | <1 |
| ALT。 | 46 | 5 | <1 | 35 | 1 | 0 |
| 合計ビリルビン。 | 22 | <1 | <1 | 11 | 1 | <1 |
| a National Cancer Institute有害事象の共通用語基準、バージョン3。. |
左心室駆出率で減少します。
HER2(ErbB2)阻害剤による潜在的な心臓毒性のため、LVEFは約8週間間隔で臨床試験で監視されました。. LVEFの減少は、グレード3以上の左心室心機能の悪化の兆候または症状として定義されました。 (NCI CTCAE。) または、ベースラインと比較して左心室心駆出率が20%以上減少しており、これは機関の正常下限を下回っています。. TYKERB /カペシタビンとの併用治療を受けた198人の患者のうち、3人はグレード2を経験し、1人はグレード3のLVEF副作用(NCI CTCAE v3)を経験しました。. TYKERB /レトロゾールとの併用治療を受けた654人の患者のうち、26人の患者がグレード1または2を経験し、6人の患者がグレード3または4のLVEF副作用を経験しました。.
肝毒性。
TYKERBは肝毒性に関連しています。.
間質性肺疾患/肺炎。
TYKERBは、単剤療法または他の化学療法との併用で、間質性肺疾患および肺炎と関連しています。.
市販後の経験。
TYKERBの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
免疫系障害:アナフィラキシーを含む過敏反応。.
皮膚および皮下組織障害:爪周囲炎を含む爪の障害。. スティーブンスジョンソン症候群(SJS)や中毒性硬膜外壊死症(TEN)などの重度の皮膚副作用。.
心臓障害:心室性不整脈/トルサードドポイント(TdP)。. 心電図QT延長。.
TYKERBの過剰摂取に対する既知の解毒剤はありません。臨床試験で投与されたラパチニブの最大経口投与量は、1日1回1,800 mgです。. TYKERBをより頻繁に摂取すると、血清濃度が臨床試験で観察された濃度を超える可能性があり、毒性の増加につながる可能性があります。. したがって、逃した用量は交換すべきではなく、次の予定された毎日の用量で投与を再開する必要があります。.
無症候性および症状の過剰摂取の症例が報告されています。. 用量は毎日2,500〜9,000 mgの範囲で、報告された場合、期間は1〜17日の間で変化しました。. 観察された症状には、ラパチニブ関連のイベント、場合によっては頭皮の痛み、頻脈性副鼻腔炎(それ以外は正常なECGを伴う)、および/または粘膜の炎症が含まれます。.
ラパチニブは有意に腎排 ⁇ されず、血漿タンパク質に高度に結合しているため、血液透析はラパチニブの排除を強化する効果的な方法であるとは考えられません。.
TYKERBによる過剰摂取の治療は、一般的な支援策で構成されるべきです。.
吸収。
TYKERBの経口投与後の吸収は不完全で変動します。. 血清濃度は、ラグ時間の中央値が0.25時間(範囲0〜1.5時間)後に現れます。. ラパチニブのピーク血漿濃度(Cmax)は、投与後約4時間で達成されます。. TYKERBを毎日投与すると、6〜7日以内に定常状態になり、有効半減期は24時間になります。.
毎日1,250 mgの用量では、Cmaxの定常状態の幾何平均[95%信頼区間(CI)]値がありました。 2.43 mcg / mL(1.57〜3.77 mcg / mL)およびAUCは36.2 mcg.h / mL(23.4〜56 mcg.h / mL)でした。.
TYKERBの1日量を分割すると、1日1回投与した同じ総量と比較して、定常状態(定常状態AUC)での曝露が約2倍になりました。.
食品と一緒に投与すると、ラパチニブへの全身曝露が増加します。. ラパチニブのAUC値は、低脂肪(5%脂肪-500カロリー)または高脂肪(50%脂肪-)で投与した場合、約3倍および4倍高かった(Cmax約2.5倍および3倍高い)。 1,000カロリー)食事。.
分布。
ラパチニブはアルブミンとα-1酸糖タンパク質に強く結合しています(99%以上)。. In vitro。 研究によると、ラパチニブは輸送業者の乳がん耐性タンパク質(BCRP、ABCG2)およびP糖タンパク質(P-gp、ABCB1)の基質です。. ラパチニブは、P-gp、BCRP、および肝取り込みトランスポーターOATP 1B1を阻害することも示されています。 in vitro。 臨床的に関連する濃度で。.
代謝。
ラパチニブは、主にCYP3A4とCYP3A5によって広範な代謝を受け、CYP2C19とCYP2C8からさまざまな酸化代謝物へのわずかな寄与があり、いずれも ⁇ 便で回収された用量の14%または血漿中のラパチニブ濃度の10%を超えません。.
除去。
臨床用量では、単回投与後の末期半減期は14.2時間でした。反復投与による蓄積は、24時間の有効半減期を示します。.
ラパチニブの排 ⁇ は、主にCYP3A4 / 5による代謝によるものであり、腎排 ⁇ はごくわずか(2%未満)です。. ⁇ 便中の親ラパチニブの回復は、経口投与の中央値27%(範囲3%〜67%)を占めます。.
年齢、性別、または人種の影響。
ラパチニブの薬物動態に対する年齢、性別、または人種の影響の研究は行われていません。.
