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Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:12.04.2022
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バイアルおよびプレフィルドシリンジ:。 トシリズマブは、メトトレキサート(MTX)と組み合わせて、1つ以上の疾患修飾抗リウマチ薬による以前の治療に不十分に反応した、または不耐性であった成人患者の中等度から重度の活動性関節リウマチ(RA)の治療に適応されます薬物(DMARD)または腫瘍壊死因子(TNF) ⁇ 抗薬。.
これらの患者では、MTXに不耐性がある場合、またはMTXによる継続的な治療が不適切な場合、トシリズマブを単剤療法として投与できます。.
トシリズマブは、X線で測定した関節損傷の進行率を低下させ、メトトレキサートと組み合わせて投与すると身体機能を改善することが示されています。.
バイアル:。 トシリズマブは、メトトレキサート(MTX)と組み合わせて、以前にMTXで治療されていなかった成人の重 ⁇ で活動的で進行性の関節リウマチ(RA)の治療に使用されます。
トシリズマブは、NSAIDと全身性コルチコステロイドによる以前の治療に不十分に反応した2歳以上の患者の活動性全身性若年性特発性関節炎(sJIA)の治療に適応されます。. トシリズマブは、単剤療法として(MTXに不耐性がある場合、またはMTXによる治療が不適切な場合)、またはMTXと組み合わせて投与できます。
メトトレキサートと組み合わせたトシリズマブ。 (MTX。) 若年性特発性多発性関節炎の治療に適応されています。 (リウマチ因子の陽性または陰性および拡張性乏関節炎。) 2歳以上の患者。, MTXによる以前の治療に不十分な反応をした人。 MTXに不耐性がある場合、またはMTXによる継続的な治療が不適切な場合、トシリズマブは単剤療法として投与できます。.
トシリズマブ。 炎症を引き起こす可能性のある体内の物質の影響を減らします。.
トシリズマブは、成人の中等度から重度の関節リウマチの治療に使用されます。. 他の関節炎薬と一緒に投与されることもあります。.
トシリズマブは、2歳以上の小児の全身性若年性特発性関節炎(または「静止疾患」)の治療にも使用されます。. メトトレキサート(Rheumatrex、Trexall)と一緒に投与されることもあります。.
トシリズマブは通常、症状の治療に成功せずに他の薬が試された後に投与されます。.
トシリズマブは、この投薬ガイドに記載されていない目的にも使用できます。.
リウマチ性関節炎。
トシリズマブは、単剤療法として、またはメトトレキサートまたは他の非生物学的DMARDと併用して、静脈内注入または皮下注射として使用できます。.
おすすめ。
静脈内(IV)投与計画。
60分の単回静脈内点滴注入として投与された成人患者に対するトシリズマブの推奨用量は、4週間ごとに4 mg / kgであり、その後、臨床反応に基づいて4週間ごとに8 mg / kgに増加します。.
- 肝酵素の上昇、好中球減少症、血小板減少症などの特定の用量関連の実験室変化の管理には、1 kgあたり8 mgから1 kgあたり4 mgへの用量の削減が推奨されます。.
- 輸液あたり800 mgを超える用量は、RA患者では推奨されません。.
推奨皮下(SC)投与計画。
100 kg未満の患者。 | 162 mgを隔週で皮下投与した後、臨床反応に基づいて毎週増加させます。 |
体重100 kg以上の患者。 | 毎週162 mgを皮下投与。 |
トシリズマブ静脈内療法から皮下投与に移行する場合は、次の予定静脈内投与ではなく、最初の皮下投与を行います。.
肝臓酵素の上昇、好中球減少症、血小板減少症などの特定の用量関連の実験室変化の管理には、毎週から隔週の投与までの用量の中断または皮下投与の頻度の低下が推奨されます。.
多関節若年性特発性関節炎。
トシリズマブは、単独で、またはメトトレキサートと組み合わせて使用 できます。. 60分の単回点滴点滴として4週間に1回投与されるPJIA患者に対するトシリズマブの推奨投与量は次のとおりです。
おすすめ。
静脈内PJIA投与量4週間ごと。
30 kg未満の患者。 | 1 kgあたり10 mg。 |
体重30 kg以上の患者。 | 1 kgあたり8 mg。 |
- 体重が変動する可能性があるため、単回訪問体重測定のみに基づいて用量を変更しないでください。.
- 肝臓酵素の上昇、好中球減少症、血小板減少症などの用量関連の検査異常の管理には、投与の中断が必要になる場合があります。.
- 皮下投与はPJIAの承認を受けていません。
全身性若年性特発性関節炎。
トシリズマブは、単独で、またはメトトレキサートと組み合わせて使用 できます。. 60分の単回点滴点滴として2週間に1回投与されるSJIA患者に対するトシリズマブの推奨用量は次のとおりです。
おすすめ。
静脈内SJIA投与量2週間ごと。
30 kg未満の患者。 | 1 kgあたり12 mg。 |
体重30 kg以上の患者。 | 1 kgあたり8 mg。 |
- 体重が変動する可能性があるため、単回訪問体重測定のみに基づいて用量を変更しないでください。.
- 肝臓酵素の上昇、好中球減少症、血小板減少症などの用量関連の検査異常の管理には、投与の中断が必要になる場合があります。.
- 皮下投与はSJIAの承認を受けていません。
管理に関する一般的な考慮事項。
- Tocilizumabは、免疫抑制の増加と感染のリスクの増加の可能性があるため、TNF ⁇ 抗薬、IL-1R ⁇ 抗薬、抗CD20モノクローナル抗体、選択的共刺激モジュレーターなどの生物学的DMARDと組み合わせて研究されていません。. 生物学的DMARDでトシリズマブを使用しないでください。.
- 絶対好中球数(ANC)が2000 /mm³未満、血小板数が100,000 /mm³未満、またはALTまたはASTが正常(ULN)の上限の1.5倍を超える患者では、トシリズマブを開始しないことをお勧めします。.
準備と管理指示。
静脈内注入。
静脈内注入用のトシリズマブは、以下のように無菌技術を使用して医療専門家が希釈する必要があります。
- PJIAおよびSJIA患者が30 kg未満:50 mLの輸液バッグまたは0.9%塩化ナトリウムのボトルを使用し、以下の手順1および2に従います。.
- 体重30 kg以上の成人RA、PJIA、SJIA患者:100 mLの輸液バッグまたはボトルを使用し、以下の手順1および2に従います。.
- ステップ1。. 注入バッグまたはボトルから患者の投与量に必要なトシリズマブ注射の量に等しい0.9%塩化ナトリウム注射の容量を引き出します。.
ために。
静脈内使用:体重1 kgあたりのトシリズマブ注射量。
投与量。 | 適応症。 | 体重1 kgあたりのトシリズマブ注射の量。 |
4 mg / kg。 | 大人のRA。 | 0.2mL / kg。 |
8 mg / kg。 | 成人RA SJIAおよびPJIA(体重30 kg以上)。 | 0.4mL / kg。 |
10 mg / kg。 | PJIA(体重30 kg未満)。 | 0.5 mL / kg。 |
12 mg / kg。 | SJIA(体重30 kg未満)。 | 0.6mL / kg。 |
- ステップ2。. バイアルから静脈内注入用のトシリズマブの量を引き出し、塩化ナトリウム注入バッグまたはボトルにゆっくりと加えます。. 溶液を混合するには、泡立ちを避けるためにバッグを静かに反転させます。.
- 完全に希釈された輸液用のトシリズマブ溶液は、2°〜8°C(36°〜46°F)または室温で最大24時間保管でき、光から保護する必要があります。. トシリズマブ溶液には防腐剤が含まれていません。したがって、バイアルに残っている未使用の製品は使用しないでください。.
- 完全に希釈したトシリズマブ溶液を注入前に室温に到達させます。.
- 輸液は60分以上投与し、輸液セットとともに投与する必要があります。. 静脈内押しまたはボーラスとして投与しないでください。.
- トシリズマブは、他の薬物と同じ静脈ラインに同時に注入すべきではありません。. トシリズマブと他の薬剤との同時投与を評価するための物理的または生化学的適合性試験は実施されていません。.
非経口医薬品は、溶液と容器が許す限り、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。. 粒子や変色がある場合は、使用しないでください。.
- 完全に希釈されたトシリズマブ溶液は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニルの輸液バッグ、ポリプロピレン、ポリエチレン、ガラスの輸液ボトルと互換性があります。.
RAの皮下注射の準備と投与手順。
- 皮下注射用のトシリズマブは、成人RA患者の治療にのみ適応され、PJIAまたはSJIAの患者の治療には適応されません。皮下注射用のトシリズマブは、点滴点滴静注用ではありません。.
- トシリズマブ注射は、医療従事者の指導の下で使用することを目的としています。. 皮下注射技術の適切なトレーニングの後、患者はトシリズマブを自己注射するか、医療従事者が適切であると判断した場合、患者の介護者がトシリズマブを投与することができます。. 患者、または患者の介護者は、薬物投与に関する追加の詳細について、使用説明書(IFU)に記載されている指示に従うように指示されるべきです。.
非経口医薬品は、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。. 粒子状物質、 ⁇ り、変色を示すトシリズマブプレフィルドシリンジ(PFS)を使用しないでください。. 皮下投与用のトシリズマブは、透明から無色から淡黄色にする必要があります。. PFSの一部が損傷しているように見える場合は使用しないでください。.
- 皮下投与にトシリズマブを使用している患者は、IFUで提供されている指示に従って、162 mgのトシリズマブを提供する注射器に全額(0.9 mL)を注射するように指示する必要があります。
- 注射部位は注射ごとに回転させる必要があり、ほくろ、傷跡、または皮膚が柔らかく、傷ついている、赤く、硬い、または無傷ではない領域に決して投与しないでください。.
深刻な感染症または検査室異常による投与量の変更。
患者が感染を制御するまで深刻な感染症を発症した場合は、トシリズマブ治療を受けてください。.
リウマチ性関節炎。
肝臓酵素異常:。
ラボ値。 | 推奨事項。 |
1〜3倍を超えるULN。 | 用量は、必要に応じて付随するDMARDを変更します。
|
3〜5倍を超えるULN(繰り返しテストで確認)。 | Tocilizumabの投与量を3x ULN未満に抑え、上記の推奨事項に従って1〜3x ULNを超える場合3x ULNを超える持続的な増加については、Tocilizumabを中止してください。 |
5倍を超えるULN。 | トシリズマブを中止します。 |
低絶対好中球数(ANC):。 | |
ラボ値(セルあたりのmm³)。 | 推奨事項。 |
ANCが1000より大きい。 | 用量を維持します。 |
ANC 500から1000。 | ANCが1000細胞/ mm³を超える場合、トシリズマブの投与を保持します。
|
ANCが500未満。 | トシリズマブを中止します。 |
低血小板数:。 | |
ラボ値3(セルあたりのmm³)。 | 推奨事項。 |
50,000から100,000。 | 血小板数が1mm³あたり100,000細胞を超える場合、トシリズマブの投与を保持します。
|
50,000未満。 | トシリズマブを中止します。 |
多関節および全身性若年性特発性関節炎:。
トシリズマブの減量については、PJIAおよびSJIAの集団では研究されていません。. 肝酵素異常には、トシリズマブの用量中断が推奨されます。, 好中球数が少ない。, PJIAおよびSJIAの患者の血小板数が低いのは、RAの患者の上記で概説したレベルと同様です。適切な場合。, 用量は、メトトレキサートおよび/または他の薬物の併用を変更または停止し、臨床状況が評価されるまでトシリズマブの投与を保持します。. PJIAとSJIAでは、実験室異常のためにトシリズマブを中止する決定は、個々の患者の医学的評価に基づくべきです。.
供給方法。
投薬形態と強さ。
IV投与用のトシリズマブの使い捨てバイアル(1 mLあたり20 mg)。
- 4 mLあたり80 mg。
- 10 mLあたり200 mg。
- 20 mLあたり400 mg。
SC管理用のプレフィルドシリンジ(PFS)。
- 0.9mLで162 mgのトシリズマブを提供する使い捨てプレフィルドガラスシリンジ。
保管と取り扱い。
ために。
静脈内注入。
トシリズマブ(トシリズマブ)は、静脈内注入用の防腐剤を含まない滅菌濃縮液(1 mLあたり20 mg)溶液として、使い捨てバイアルで供給されます。. 次のパッケージ構成を使用できます。
個別にパッケージ化された使い捨てバイアル:。
NDC。 50242-135-01は4 mLあたり80 mgを提供します。
NDC。 50242-136-01は10 mLあたり200 mgを提供します。
NDC。 50242-137-01は20 mLあたり400 mgを提供します。
皮下注射用。
皮下投与用のトシリズマブ(トシリズマブ)は、使い捨てのプレフィルドシリンジに無菌防腐剤を含まない液体溶液として供給されます。. 次のパッケージ構成を使用できます。
NDC。 50242-138-01プレフィルドシリンジは、0.9mLあたり162 mgを提供します。
ストレージと安定性:。 容器、パッケージ、またはプレフィルドシリンジで有効期限を超えて使用しないでください。. トシリズマブは2°C〜8°C(36°F〜46°F)で冷蔵する必要があります。. 凍結しないでください。. 使用時まで元のパッケージに保管して、バイアルとシリンジを光から保護し、シリンジを乾いた状態に保ちます。.
非経口医薬品は、溶液と容器が許す限り、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。. 目に見える不透明な粒子、変色、またはその他の異物粒子が観察された場合、溶液は使用しないでください。.
Genentech、Inc.、Roche Group 1 DNA Wayのメンバー、サウスサンフランシスコ、CA 94080-4990。. 改訂:2016年9月。
参照:。
Tocilizumabについて知っておくべき最も重要な情報は何ですか。?
深刻な、時には致命的な感染症がトシリズマブによる治療中に発生する可能性があります。. 発熱、悪寒、体の痛み、インフルエンザの症状、咳、発汗、息切れ、下 ⁇ 、体重減少、皮膚の痛み、排尿困難、または非常に疲れているなどの感染の兆候がある場合は、すぐに医師に連絡してください。.
トシリズマブによる治療を開始する前に、医師が結核やその他の感染症がないことを確認するための検査を行うことがあります。.
活動性または最近の感染症、肝疾患またはB型肝炎、糖尿病、憩室炎、胃 ⁇ 瘍または出血、高コレステロール、多発性硬化症、HIV / AIDS、弱い免疫系、または癌の病歴がある場合は、医師に伝えてください。.
トシリズマブは、体が感染症と戦うのを助ける血球を下げることができます。. 病気や感染症の人の近くにいることは避けてください。.
トシリズマブで治療されている間は、「生」ワクチンを接種しないでください。.
トシリズマブによる治療は、特定の種類の癌を発症するリスクを高める可能性があります。. 特定のリスクについて医師に相談してください。.
医師の指示に従ってトシリズマブを使用します。. 正確な投与手順については、薬のラベルを確認してください。.
- Tocilizumabには、薬ガイドと呼ばれる追加の患者情報シートが付属しています。. 注意深く読んでください。. Tocilizumabを補充するたびにもう一度読んでください。.
- トシリズマブは通常、診療所、病院、または診療所で注射として投与されます。. 自宅でトシリズマブを使用する場合は、医療提供者がその使用方法を教えてくれます。. Tocilizumabの使用方法を理解してください。. 服用時に教えられる手順に従ってください。. ご不明な点がございましたら、医療提供者にご連絡ください。.
- 医師から教えられた適切なテクニックを使用してください。. 静脈や筋肉ではなく、皮膚の下の方に注射します。.
- 粒子が含まれている、 ⁇ っている、または変色している、またはシリンジがひび割れている、または損傷している場合は、トシリズマブを使用しないでください。.
- この製品、注射器や針は、子供の手の届かないところやペットから遠ざけてください。. 針、注射器、その他の材料を再利用しないでください。. 使用後にこれらの材料を処分する方法を医療提供者に尋ねてください。. 廃棄については、すべての地域のルールに従ってください。.
- トシリズマブの服用を忘れた場合は、医師に連絡してください。.
Tocilizumabの使用方法について質問がある場合は、医療提供者に質問してください。.
薬物や薬には特定の一般的な用途があります。. 薬は、病気の予防、一定期間の病気の治療、または病気の治癒に使用できます。. また、疾患の特定の症状の治療にも使用できます。. 薬物使用は、患者が服用する形態によって異なります。. 注射形態または錠剤形態でより有用かもしれません。. この薬は、単一の厄介な症状または生命にかかわる状態に使用できます。. 一部の薬は数日後に中止できますが、一部の薬は、その恩恵を受けるために長期間継続する必要があります。.この薬は、成人の中等度から重度の関節リウマチを治療するために、単独または他の薬と一緒に使用されます。. 関節リウマチによる痛みや腫れを軽減するのに役立ちます。. トシリズマブは、インターロイキン-6(IL-6)ブロッカーとして知られている薬物のクラスに属しています。. 腫れ(炎症)を引き起こす体内で作られた物質であるIL-6をブロックすることで機能します。.
Tocilizumabの使用方法。
Tocilizumabの使用を開始する前に、補充を受けるたびに、薬剤師が提供する投薬ガイドと使用説明書をお読みください。. ご不明な点がございましたら、医師または薬剤師にお尋ねください。.
この薬を自宅で使用している場合は、医療専門家と製品パッケージからすべての準備と使用法の指示を学びます。.
使用する前に、冷蔵庫からシリンジを1つ取り出し、室温に到達させます。. 温暖化プロセスを決してスピードアップしないでください。たとえば、電子レンジを使用したり、シリンジを温水に入れたりしないでください。. 粒子や変色がないか、この製品を視覚的に確認してください。. どちらかが存在する場合は、液体を使用しないでください。.
医師の指示に従って、この薬を皮下に注射します。通常は2週間に1回から始まり、週に1回まで増加します。. 推奨される注射部位には、腹部または大 ⁇ の前部があります。. 上腕の外側の領域は、他の人が注射をしている場合にも使用できます。. 各用量を注射する前に、注射部位をこするアルコールで洗浄してください。. 毎回注射部位を変えて、皮膚の下の損傷を減らします。. ほくろ、傷跡、あざ、または皮膚が柔らかく、赤く、硬く、または壊れている領域に注入しないでください。.
医療用品を安全に保管および廃棄する方法を学びます。.
投与量は、体重、臨床検査、および治療に対する反応に基づいています。.
この薬を定期的に使用して、最も多くの利益を得てください。. 覚えるのに役立つように、カレンダーに薬を注射する必要がある日をマークします。.
状態が改善しないか、悪化するかどうかを医師に伝えてください。.
リウマチ性関節炎の治療のための他の薬。
集団薬物動態分析では、メトトレキサート(MTX)、非ステロイド性抗炎症薬、またはコルチコステロイドがトシリズマブのクリアランスに及ぼす影響は検出されませんでした。.
1週間に1回、10〜25 mg MTXを1 kgあたり10 mgのトシリズマブと10 mgの単回静脈内投与を併用しても、MTX曝露に臨床的に有意な影響はありませんでした。.
トシリズマブは、TNF ⁇ 抗薬などの生物学的DMARDと組み合わせて研究されていません。.
CYP450基質との相互作用。
肝臓のチトクロームP450は、IL-6などのサイトカインを含む感染および炎症刺激によってダウンレギュレーションされます。. トシリズマブで治療されたRA患者におけるIL-6シグナル伝達の阻害は、CYP450活性をトシリズマブが存在しない場合よりも高いレベルに回復させ、CYP450基質である薬物の代謝を増加させる可能性があります。. In vitro。 研究によると、トシリズマブは、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4などの複数のCYP酵素の発現に影響を与える可能性があります。. CYP2C8またはトランスポーターへの影響は不明です。. 生体内で。 CYP2C19とCYP3A4によって代謝されるオメプラゾール、およびCYP3A4によって代謝されるシンバスタチンを用いた研究では、トシリズマブの単回投与後、それぞれ1週間で曝露が最大28%と57%減少しました。. CYP酵素に対するトシリズマブの効果は、治療指数が狭いCYP450基質に臨床的に関連し、用量を個別に調整します。. トシリズマブの開始または中止時に、これらのタイプの医薬品で治療されている患者では、効果の治療的モニタリングを実行します(例:.、ワルファリン)または薬物濃度(例:.、シクロスポリンまたはテオフィリン)および必要に応じて調整された医薬品の個別用量。. 有効性の低下が望ましくないCYP3A4基質薬とトシリズマブを併用投与する場合は、注意が必要です。.、経口避妊薬、ロバスタチン、アトルバスタチンなど. CYP450酵素活性に対するトシリズマブの効果は、治療を中止してから数週間続くことがあります。.
生きているワクチン。
トシリズマブと同時に生ワクチンを使用しないでください。.
薬物乱用と依存。
トシリズマブが依存を引き起こす可能性についての研究は行われていません。. ただし、利用可能なデータから、トシリズマブ治療が依存をもたらすという証拠はありません。.
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験での率と直接比較することはできず、臨床診療でより広い患者集団で観察された率を予測できない場合があります。.
臨床試験は、関節リウマチ患者で治療された経験です。
静脈内トシリズマブ(トシリズマブIV)。
関節リウマチ(RA)のトシリズマブIVデータには、5つの二重盲検対照多施設研究が含まれています。. これらの研究では、患者は、トシリズマブIV 8 mg / kg単剤療法(288人の患者)、トシリズマブIV 8 mg / kgをDMARD(メトトレキサートを含む)と組み合わせて(1582人の患者)、またはトシリズマブIV 4 mg / kgメトトレキサート(774人の患者)との組み合わせ。.
すべての曝露集団には、少なくとも1回のトシリズマブIVを投与された登録研究のすべての患者が含まれます。この人口の4009人の患者の。, 3577は少なくとも6か月間治療を受けました。, 少なくとも1年間は3309。; 2954年は少なくとも2年間、2189年は3年間治療を受けました。.
これらの研究のすべての患者は、中等度から重度の関節リウマチを持っていました。. 研究対象者の平均年齢は52歳で、82%が女性、74%が白人でした。.
最も一般的な深刻な副作用は深刻な感染症でした。. 24週間までの対照研究で最も一般的に報告された副作用(トシリズマブIV単剤療法またはDMARDとの併用で治療された患者の少なくとも5%で発生)は、上気道感染症、鼻 ⁇ 頭炎、頭痛、高血圧およびALTの増加でした。
二重盲検プラセボ対照試験中に副作用のために治療を中止した患者の割合は、トシリズマブIVを服用している患者では5%、プラセボ治療を受けた患者では3%でした。. Tocilizumab-IVの中止を必要とする最も一般的な副作用は、肝トランスアミナーゼ値の増加(プロトコル要件ごと)と深刻な感染症でした。.
全体的な感染症。
24週間の対照臨床試験では、トシリズマブIV単剤療法グループの感染率は100患者年あたり119イベントであり、メトトレキサート単剤療法グループでも同様でした。. プラセボとDMARD群の100患者年あたり112イベントと比較して、Tocilizumab-IVとDMARDグループの4 mg / kgと8 mg / kgの感染率は、それぞれ100患者年あたり133と127イベントでした。 。. 最も一般的に報告された感染症(患者の5%から8%)は、上気道感染症と鼻 ⁇ 頭炎でした。.
すべての曝露集団におけるトシリズマブIV感染の全体的な割合は、研究の管理された期間の率と一致し続けました。.
深刻な感染症。
24週間の対照臨床試験では、トシリズマブIV単剤療法グループの重 ⁇ な感染率は、メトトレキサートグループの100患者年あたり1.5と比較して、100患者年あたり3.6でした。. プラセボとDMARD群の100患者年あたり3.9イベントと比較して、Tocilizumab-IVとDMARDグループあたり4 mg / kgと8 mg / kgの重 ⁇ な感染率は、それぞれ100患者年あたり4.4および5.3イベントでした。 。.
全曝露集団では、深刻な感染症の全体的な割合は、研究の管理された期間の率と一致し続けました。. 最も一般的な深刻な感染症には、肺炎、尿路感染症、蜂巣炎、帯状 ⁇ 疹、胃腸炎、憩室炎、敗血症、細菌性関節炎が含まれていました。. 日和見感染症の症例が報告されています。.
消化管 ⁇ 孔。
24週間の対照臨床試験では、トシリズマブIV療法による消化管 ⁇ 孔の全体的な発生率は、患者100年あたり0.26イベントでした。.
全曝露集団では、消化管 ⁇ 孔の全体的な割合は、研究の管理された期間の率と一致し続けました。. 消化管 ⁇ 孔の報告は、主に全身性化 ⁇ 性腹膜炎、低GI ⁇ 孔、 ⁇ 孔および ⁇ 瘍を含む憩室炎の合併症として報告されました。. 消化管 ⁇ 孔を発症したほとんどの患者は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、コルチコステロイド、またはメトトレキサートを併用していた。. これらの併用薬とトシリズマブIVのGIミシン目の発症に対する相対的な寄与は不明です。.
輸液反応。
24週間。, 制御された臨床試験。, 注入に関連する有害事象。 (注入開始中または24時間以内に発生する。) Tocilizumab-IVとDMARDグループあたり4 mg / kgと8 mg / kgの患者の8%と7%で報告されました。, それぞれ。, プラセボとDMARDグループの患者の5%と比較。. 注入中の1 kgあたり4 mgおよび1 kgあたり8 mgの用量で最も頻繁に報告されたイベントは高血圧でした。 (両方の用量で1%。) 輸液終了後24時間以内に発生した最も頻繁に報告されたイベントは頭痛でした。 (両方の用量で1%。) そして皮膚反応。 (両方の用量で1%。) 発疹を含みます。, ⁇ とじんま疹。. これらのイベントは治療を制限するものではありませんでした。.
アナフィラキシー。
トシリズマブIVに関連するアナフィラキシーを含む治療中止を必要とする過敏反応は、24週間で0.1%(2644のうち3)、対照試験、および全暴露集団で0.2%(4009のうち8)で報告されました。. これらの反応は、一般にトシリズマブIVの2回目から4回目の注入中に観察されました。深刻な過敏反応が発生した場合にすぐに使用するには、適切な医療を利用できる必要があります。.
実験室の異常。
好中球減少症。
24週間の対照臨床試験では、好中球数が1000 /mm³未満に減少したのは、0.1と比較して、それぞれ4 mg / kgおよび8 mg / kgのトシリズマブIVプラスDMARDグループの患者の1.8%および3.4%でした。プラセボとDMARD群の患者の割合。. ANCのインスタンスの約半分が1000 /mm³未満の場合、治療開始から8週間以内に発生しました。. 好中球数が500 /mm³未満に減少したのは、プラセボとDMARD群の患者の0.1%と比較して、それぞれ4 mg / kgと8 mg / kgのトシリズマブIVとDMARDの患者の0.4%と0.3%でした。. 好中球の減少が1000 mm³未満になることと、深刻な感染症の発生との間には明確な関係はありませんでした。.
全曝露集団では、好中球数の減少のパターンと発生率は、24週間の対照臨床試験で見られたものと一致し続けました。.
血小板減少症。
24週間の対照臨床試験では、血小板数の減少が100,000 /mm³未満であり、患者の1.3%と1.7%で、それぞれ4 mg / kgと8 mg / kgのトシリズマブIVとDMARDで発生しました。プラセボとDMARDの患者で、関連する出血イベントはありません。.
全曝露集団では、血小板数の減少のパターンと発生率は、24週間の対照臨床試験で見られたものと一致し続けました。.
肝臓酵素の上昇。
肝酵素異常を表1にまとめます。. 肝酵素の上昇を経験している患者では、併用DMARDの用量の減少、トシリズマブIVの中断、またはトシリズマブIV用量の減少などの治療計画の変更により、肝酵素の減少または正常化がもたらされました。. これらの上昇は、直接ビリルビンの臨床的に関連する増加とは関係がなく、肝炎または肝不全の臨床的証拠とも関連していませんでした。.
表1:24週間の制御された研究期間I〜V *における肝酵素異常の発生率。
トシリズマブ8 mg / kgモノセラピー。 N = 288(%)。 | メトトレキサート。 N = 284(%)。 | トシリズマブ4 mg / kg + DMARD。 N = 774(%)。 | トシリズマブ8 mg / kg + DMARDs。 N = 1582(%)。 | プラセボ+ DMARD。 N = 1170(%)。 | |
AST(U / L)。 | |||||
> ULNから3x ULN。 | 22 | 26 | 34 | 41 | 17 |
> 3x ULNから5x ULN。 | 0.3。 | 2 | 1 | 2 | 0.3。 |
> 5x ULN。 | 0.7。 | 0.4。 | 0.1。 | 0.2。 | <0.1。 |
ALT(U / L)。 | |||||
> ULNから3x ULN。 | 36 | 33 | 45 | 48 | 23 |
> 3x ULNから5x ULN。 | 1 | 4 | 5 | 5 | 1 |
> 5x ULN。 | 0.7。 | 1 | 1.3。 | 1.5。 | 0.3。 |
ULN =ノーマルの上限。 *これらの研究の説明については、を参照してください。 臨床研究。. |
全曝露集団では、ALTとASTの上昇は、24週間の対照臨床試験で見られたものと一致し続けました。
脂質。
脂質パラメーター(総コレステロール、LDL、HDL、トリグリセリド)の上昇は、制御された24週間の臨床試験でトシリズマブIVが開始されてから6週間で最初に評価されました。. この時点で増加が観察され、その後も安定したままでした。. トリグリセリドの1 dLあたり500 mgを超えるレベルへの増加はめったに観察されませんでした。. ベースラインから24週までの他の脂質パラメータの変化が評価され、以下に要約されています。
- 平均LDLは、トシリズマブ4 mg / kg + DMARD群で13 mg / dL、トシリズマブ8 mg / kg + DMARDで20 mg / dL、およびトシリズマブ8 mg / kg単剤療法で25 mg / dL増加しました。.
- 平均HDLは、トシリズマブ4 mg / kg + DMARD群で1 dLあたり3 mg、トシリズマブ8 mg / kg + DMARDで1 dLあたり5 mg、およびトシリズマブ8 mg / kg単剤療法で4 mg / dL増加しました。.
- 平均LDL / HDL比は、トシリズマブ4 mg / kg + DMARD群で平均0.14、トシリズマブ8 mg / kg + DMARDで0.15、および0.26でトシリズマブ8 mg / kg単剤療法で増加しました。.
- ApoB / ApoA1比は、トシリズマブ治療患者では本質的に変化しませんでした。.
上昇した脂質は脂質低下剤に反応しました。.
全曝露集団では、脂質パラメーターの上昇は、24週間の対照臨床試験で見られたものと一致し続けました。.
免疫原性。
24週間の対照臨床試験では、合計2876人の患者が抗トシリズマブ抗体の検査を受けています。. 46人の患者(2%)が抗トシリズマブ抗体を陽性反応で発症し、そのうち5人が医学的に有意な過敏反応を示し、離脱に至りました。. 30人の患者(1%)が中和抗体を開発しました。.
データは、特定のアッセイでテスト結果がトシリズマブに対する抗体に対して陽性であった患者の割合を反映しています。. アッセイで観察された抗体陽性の発生率は、アッセイ感度と特異性、アッセイ方法論、サンプル処理、サンプル収集のタイミング、併用薬、基礎疾患など、いくつかの要因に大きく依存しています。. これらの理由により、トシリズマブに対する抗体の発生率と他の製品に対する抗体の発生率との比較は誤解を招く可能性があります。.
悪性腫瘍。
研究の24週間の管理期間中、Tocilizumab-IVを投与された患者では15の悪性腫瘍が診断されましたが、対照群の患者では8の悪性腫瘍が診断されました。. 曝露調整発生率は、Tocilizumab-IVグループ(100患者年あたり1.32イベント)とプラセボプラスDMARDグループ(100患者年あたり1.37イベント)で類似していた。.
全曝露集団では、悪性腫瘍の発生率は、24週間の管理期間に観察された発生率と一致し続けました。.
その他の副作用。
4または8 mg / kgの患者の2%以上で発生する副作用Tocilizumab-IVとDMARD、プラセボとDMARDの患者で観察されたものよりも少なくとも1%大きいことを表2にまとめます。.
表2:トシリズマブ1 kgあたり4または8 mgの患者の少なくとも2%以上でDMARDと、プラセボとDMARDの患者で観察されたものよりも少なくとも1%多い有害反応。
24週フェーズ3対照研究人口。 | |||||
優先用語。 | 1 kgあたりのACTEMRA8 mgモノセラピー。 N = 288(%)。 | メトトレキサート。 N = 284(%)。 | トシリズマブ4 mg / kg + DMARDs。 N = 774(%)。 | トシリズマブ8 mg / kg + DMARDs。 N = 1582(%)。 | プラセボ+ DMARD。 N = 1170(%)。 |
上部呼吸管感染症。 | 7 | 5 | 6 | 8 | 6 |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 7 | 6 | 4 | 6 | 4 |
頭痛。 | 7 | 2 | 6 | 5 | 3 |
高血圧。 | 6 | 2 | 4 | 4 | 3 |
ALTが増加しました。 | 6 | 4 | 3 | 3 | 1 |
めまい。 | 3 | 1 | 2 | 3 | 2 |
気管支炎。 | 3 | 2 | 4 | 3 | 3 |
発疹。 | 2 | 1 | 4 | 3 | 1 |
口の ⁇ 瘍。 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 |
腹痛アッパー。 | 2 | 2 | 3 | 3 | 2 |
胃炎。 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 |
トランスアミナーゼが増加しました。 | 1 | 5 | 2 | 2 | 1 |
対照試験でトシリズマブIVで治療された関節リウマチ患者で2%未満の発生率で発生した他のまれで医学的に関連する副作用は次のとおりです。
感染症と寄生虫症:。 単純ヘルペス。
胃腸障害:。 口内炎、胃 ⁇ 瘍。
調査:。 体重が増加し、総ビリルビンが増加しました。
血液およびリンパ系障害:。 白血球減少症。
一般的な障害と投与部位の状態:。 末 ⁇ 浮腫。
呼吸器、胸部、縦隔障害:。 呼吸困難、咳。
眼疾患:。 結膜炎。
腎障害:。 腎結石。
内分 ⁇ 障害:。 甲状腺機能低下症。
皮下トシリズマブ(トシリズマブ-SC)で治療された関節リウマチ患者での臨床試験の経験。
関節リウマチ(RA)のトシリズマブ-SCデータには、2つの二重盲検対照多施設研究が含まれています。. 研究SC-Iは、関節リウマチの成人1262人の被験者で、毎週皮下投与(SC)および4週間ごとに8 mg / kg静脈内(IV)に投与されるトシリズマブ162 mgの有効性と安全性を比較した非劣性研究でした。. 研究SC-IIは、656人の患者を対象に、SCまたはプラセボを隔週で投与したトシリズマブ162 mgの安全性と有効性を評価したプラセボ対照優越性研究でした。. 両方の研究のすべての患者は、バックグラウンドの非生物学的DMARDを受けました。.
皮下投与されたトシリズマブの観察された安全性は、プラセボSC注射(IV群)と比較してトシリズマブSCでより一般的である注射部位反応を除いて、静脈内トシリズマブの既知の安全性プロファイルと一致していました。.
注射部位の反応。
6か月の対照期間におけるSC-Iでは、注射部位反応の頻度は、毎週のTocilizumab-SCおよびプラセボSC(IV-arm)グループで10.1%(64/631)および2.4%(15/631)でした。それぞれ。. SC-IIでは、注射部位反応の頻度は、SCトシリズマブとプラセボ群でそれぞれ7.1%(31/437)と4.1%(9/218)でした。. これらの注射部位の反応(紅斑、そう ⁇ 、痛み、血腫を含む)は、重症度が軽度から中程度でした。. 大多数は治療なしで解決し、薬物中止を必要としませんでした。.
免疫原性。
SC-Iの6か月の対照期間では、Tocilizumab-SC群で0.8%(5/625)、IV群で0.8%(5/627)が抗Tocilizumab抗体を開発しました。これらのうち、すべて中和抗体を開発しました。. SC-IIでは、プラセボ群の1.4%(3/217)と比較して、トシリズマブSC群の1.6%(7/434)が抗トシリズマブ抗体を開発しました。これらのうち、トシリズマブSC群では1.4%(6/434)、プラセボ群では0.5%(1/217)も発現しました。.
全暴露群でトシリズマブSCを投与された合計1454人(> 99%)の患者が抗トシリズマブ抗体について検査されています。. 13人の患者(0.9%)が抗トシリズマブ抗体を開発し、そのうち12人の患者(0.8%)が中和抗体を開発しました。.
率は以前の静脈内経験と一致しています。. 抗体発生と有害事象との相関関係または臨床反応の喪失は観察されなかった。.
実験室の異常。
好中球減少症。
6か月の対照臨床試験での定期的な検査中、好中球数が1 x 10 / L未満に減少し、深刻な感染症が発生しました。.
血小板減少症。
Tocilizumab-SCの6か月対照臨床試験での定期的な検査中に、血小板数が50 x 103 / mcL以下に減少した患者はいませんでした。
肝臓酵素の上昇。
6か月の対照臨床試験での定期的な検査中に、ALTまたはAST≥3 x ULNの上昇が患者のそれぞれ6.5%と1.4%で発生し、毎週Tocilizumab-SCを受け、0.7%がTocilizumab SCを受けました。隔週。.
脂質。
Tocilizumab-SCの6か月の臨床試験での定期的な検査中。, 毎週投与された患者の19%、隔週で投与された患者の19.6%、プラセボを投与された患者の10.2%は、総コレステロール> 6.2 mmol / lの持続的な上昇を経験しました。 (240 mg / dL。) 9%。, 10.4%と5.1%で、LDLが4.1 mmol / lに持続的に増加しています。 (160 mg / dL。) Tocilizumab-SCを毎週受け取ります。, 隔週とプラセボ。, それぞれ。.
臨床試験は、治療を受けた多関節若年性特発性関節炎患者で経験します。
静脈内トシリズマブ(トシリズマブIV)。
Tocilizumab-IVの安全性は、臨床反応が不十分であるか、メトトレキサートに不耐性であったPJIAの2〜17歳の188人の小児患者で研究されました。. ACTEMRAIVの全曝露集団(少なくとも1回のTocilizumab-IVを投与された患者として定義)における患者の総曝露量は、184.4患者年でした。. ベースライン時、患者の約半数が経口コルチコステロイドを服用しており、ほぼ80%がメトトレキサートを服用していた。. 一般に、PJIA患者の薬物副作用の種類は、RAおよびSJIA患者に見られるものと一致していました。.
感染症。
Tocilizumab-IVのすべての曝露集団における感染率は、患者100年あたり163.7でした。. 観察された最も一般的なイベントは、鼻 ⁇ 頭炎と上気道感染症でした。. 重 ⁇ な感染率は、10 mg / kgのトシリズマブで治療された30 kg未満の患者(100患者年あたり12.2)で、8 mg / kgのトシリズマブで治療された30 kg以上の患者(4.0あたり4.0)と比較して数値的に高かった100患者年)。. 用量中断につながる感染の発生率は、10 mg / kgのトシリズマブ(21%)で治療された30 kg未満の患者の方が、8 mg / kgのトシリズマブ(8 %)。.
輸液反応。
PJIA患者では、注入関連の反応は、注入中または注入後24時間以内に発生するすべてのイベントとして定義されます。. Tocilizumab-IVでは、すべての曝露集団で、11人の患者(6%)が注入中にイベントを経験し、38人の患者(20.2%)が注入後24時間以内にイベントを経験しました。. 注入中に発生する最も一般的なイベントは頭痛、吐き気、低血圧であり、注入から24時間以内に発生したのはめまいと低血圧でした。. 一般に、注入中または注入後24時間以内に観察された薬物副作用は、RAおよびSJIA患者に見られるものと本質的に類似していた。.
トシリズマブに関連し、治療の中止を必要とする臨床的に有意な過敏反応は報告されていません。.
免疫原性。
1人の患者は、10 mg / kgが30 kg未満のグループで、過敏反応を起こさずに抗トリシリズマブ抗体を陽性反応を起こし、その後研究から撤退しました。.
実験室の異常。
好中球減少症。
Tocilizumab-IVでの定期的な実験室モニタリング中に、すべての曝露集団で、Lあたり1 x 109未満の好中球数の減少が患者の3.7%で発生しました。.
Lあたり1 x 109未満の好中球の減少と深刻な感染症の発生との間に明確な関係はありませんでした。.
血小板減少症。
Tocilizumab-IVでの定期的な実験室モニタリング中に、すべての曝露集団、患者の1%が血小板数の減少を1 mcLあたり50 x 103以下で、関連する出血イベントはありませんでした。.
肝臓酵素の上昇。
Tocilizumab-IVでの定期的な実験室モニタリング中に、すべての曝露集団、ALTまたはASTの上昇が3 x ULN以上で、それぞれ患者の4%と1%未満で発生しました。.
脂質。
トシリズマブでの定期的な実験室モニタリング中に、すべての曝露集団で、1.5-2 x ULNを超える総コレステロールの上昇が1人の患者で発生し(0.5%)、1.5-2 x ULNを超えるLDLの上昇が1人の患者で発生しました(0.5%) 。.
治療を受けた全身性若年性特発性関節炎患者の臨床試験経験。
静脈内トシリズマブ(トシリズマブIV)。
以下に説明するデータは、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)またはコルチコステロイドに対する臨床反応が不十分であったSJIA 2〜17歳の小児患者112人を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験でのトシリズマブIVへの曝露を反映しています毒性または有効性の欠如による。. ベースライン時、患者の約半数が0.3 mg / kg /日のコルチコステロイド以上を服用しており、ほぼ70%がメトトレキサートを服用していた。. 裁判には、12週間の管理段階と、それに続くオープンラベル延長が含まれていました。. 臨床試験の12週間の二重盲検対照部分では、75人の患者がTocilizumab-IVによる治療を受けました(体重に基づいて1 kgあたり8または12 mg)。. 12週間後、または脱出時に、疾患の悪化により、患者は非盲検延長段階でトシリズマブIVで治療されました。.
研究の12週間管理された部分でトシリズマブIV治療を受けた患者に見られる最も一般的な有害事象(少なくとも5%)は、上気道感染症、頭痛、鼻 ⁇ 頭炎および下 ⁇ でした。.
感染症。
12週間の対照段階では、Tocilizumab-IVグループのすべての感染率は、プラセボグループの100患者年あたり345、100患者年あたり287でした。. 73週間の治療期間の平均オープンラベル延長では、感染の全体的な割合は100患者年あたり304でした。.
12週間の対照段階では、Tocilizumab-IVグループの重 ⁇ な感染率は、患者100年あたり11.5でした。. 73週間の治療期間のオープンラベル延長では、重 ⁇ な感染症の全体的な割合は、患者100年あたり11.4でした。. 最も一般的に報告された深刻な感染症には、肺炎、胃腸炎、水 ⁇ 、中耳炎が含まれていました。.
マクロファージ活性化症候群。
12週間の対照研究で。, どの治療グループの患者もマクロファージ活性化症候群を経験していません。 (MAS。) 割り当てられた治療中。; 112あたり3。 (3%。) Tocilizumab-IVによる非盲検治療中にMASを開発しました。プラセボ群の1人の患者は、重度の疾患活動性のため、2週目に1 kgあたりTocilizumab-IV 12 mgに脱出した。, そして最終的に70日目にMASを開発しました。. 2人の追加の患者が長期延長中にMASを開発しました。. 3人の患者全員が、MASイベントのためにトシリズマブIV投与を中断(2人の患者)または中止(1人の患者)し、治療を受け、MASは後遺症なしに解決しました。. 限られた数の症例に基づくと、MASの発生率はTocilizumab-IV SJIA臨床開発の経験では上昇していないようです。ただし、決定的な結論を出すことはできません。.
輸液反応。
患者は前投薬されていませんでしたが、ほとんどの患者はSJIAのバックグラウンド治療の一環として併用コルチコステロイドを服用していました。注入関連の反応は、注入中または注入後24時間以内に発生するすべてのイベントとして定義されました。. 12週間の対照段階では、トシリズマブIVの4%とプラセボ治療患者の0%が、注入中に発生したイベントを経験しました。. 1つのイベント(血管浮腫)は深刻で生命にかかわると考えられ、患者は研究治療を中止されました。.
輸液後24時間以内に、トシリズマブIV治療群の患者の16%とプラセボ群の患者の5%がイベントを経験しました。. Tocilizumab-IVグループでは、発疹、じんま疹、下 ⁇ 、心 ⁇ 部不快感、関節痛、頭痛などのイベントが発生しました。. これらの出来事の1つであるじんま疹は深刻であると考えられていました。.
アナフィラキシー。
アナフィラキシーは、制御されたオープンラベル拡張試験中にトシリズマブIVで治療された112人の患者のうち1人(1%未満)で報告されました。.
免疫原性。
112人の患者全員がベースラインで抗トシリズマブ抗体の検査を受けました。. 2人の患者が抗チトシリズマブ抗体を陽性反応で発症しました。これらの患者の1人は、離脱につながるアナフィラキシー反応と一致するじんま疹と血管性浮腫の深刻な有害事象を経験しました。他の患者は脱出療法中にマクロファージ活性化症候群を発症し、研究を中止した。.
実験室の異常。
好中球減少症。
12週間の制御フェーズでの定期的なモニタリング中に、Tocilizumab-IVグループの患者の7%で、プラセボグループの患者では、1 Lあたり1 x 109未満の好中球の減少が発生しました。. 73週間の治療期間のオープンラベル延長では、Tocilizumab-IVグループの17%で好中球数の減少が発生しました。. Lあたり1 x 109未満の好中球の減少と深刻な感染症の発生との間には明確な関係はありませんでした。.
血小板減少症。
12週間の対照段階での定期的なモニタリング中に、トシリズマブIV群の患者の1%とプラセボ群の3%で、血小板数が1 mcLあたり100 x 103以下に減少しました。
73週間の治療期間のオープンラベル延長では、Tocilizumab-IVグループの患者の4%で血小板数の減少が発生し、出血は関連していませんでした。.
肝臓酵素の上昇。
12週間の対照段階での定期的な検査中に、ALTまたはASTが3倍以上のULNの上昇は、それぞれTocilizumab-IVグループの患者の5%と3%、およびプラセボ患者の0%で発生しました。.
73週間の治療期間の平均オープンラベル延長では、ALTまたはASTが3倍以上のULNの上昇が、それぞれTocilizumab-IV治療を受けた患者の13%と5%で発生しました。.
脂質。
12週間の対照段階での定期的な検査中に、総コレステロールの上昇が1.5x ULN-2x ULNを超えると、Tocilizumab-IVグループの1.5%とプラセボ患者の0%で発生しました。. 1.5x ULN-2x ULNを超えるLDLの上昇は、Tocilizumab-IVグループの患者の1.9%とプラセボグループの0%で発生しました。.
73週間の治療期間の平均オープンラベル延長研究では、脂質パラメーターの上昇のパターンと発生率は、12週間の対照研究データと一致し続けました。.
市販後の経験。
以下の副作用は、静脈内トシリズマブの承認後の使用中に確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
- 致命的なアナフィラキシー。
- スティーブンス・ジョンソン症候群。
バイアル:。 トシリズマブは、4 mL、10 mL、または20 mLのトシリズマブ(20 mg / mL)を含む10 mLおよび20 mLバイアルで供給されます。.
充填済みシリンジ:。 各プレフィルドシリンジには、0.9 mLに162 mgのトシリズマブが含まれています。
トシリズマブは、免疫グロブリンG1(IgG。1)可溶性および膜結合インターロイキン-6(IL-6)受容体に対するサブクラス。.
⁇ 形剤/不活性成分:。 バイアル:。 ポリソルベート80、スクロース、リン酸二ナトリウム十二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、注射用水。.
プレフィルドシリンジ:。 L-ヒスチジン、L-ヒスチジン一塩酸塩一水和物、L-アルギニン、L-アルギニン塩酸塩、L-メチオニン、ポリソルベート80、注射用水。.