Tizanidine Hcl

Tizanidine Hclは、 ⁇ 性の管理に適応される中央α-2-アドレナリン作動性アゴニストです。. 治療効果の持続時間が短いため、チザニジンHclによる治療は、それらの日常の活動と ⁇ 性の緩和が最も重要である時間のために予約する必要があります。.

投薬情報。

Tizanidine HclCapsules®またはTizanidineHcl®錠剤は、食品の有無にかかわらず処方されます。. 製剤が選択され、食品の有無にかかわらず服用する決定が下されたら、このレジメンを変更しないでください。.

食品はチザニジンの薬物動態に複雑な影響を及ぼしますが、製剤によって異なります。. Tizanidine HclカプセルとTizanidine Hclタブレットは、空腹時(食事後3時間以上)は生物学的に同等ですが、摂食時(食事から30分以内)ではありません。. これらの薬物動態の違いは、錠剤とカプセルの投与を切り替えるとき、および摂食状態と空腹状態の間の投与を切り替えるときに、臨床的に有意な違いをもたらす可能性があります。. これらの変化は、スイッチの性質に応じて、有害事象の増加、または活動の遅延またはより迅速な開始につながる可能性があります。. このため、処方者はこれらの異なる条件に関連する速度論の変化に完全に精通している必要があります。.

推奨開始用量は2 mgです。. Tizanidine Hclの効果は投与後約1〜2時間でピークに達し、投与後3〜6時間で消散するため、必要に応じて6〜8時間間隔で、24回で最大3回投与まで治療を繰り返すことができます。時間。.

投与量は、筋肉の緊張が十分に低下するまで、投与量の増加の間に1〜4日で、各投与量で2 mg〜4 mgずつ徐々に増やすことができます。. 1日の総投与量は36 mgを超えてはなりません。. 16 mgを超える単回投与は研究されていません。.

腎障害のある患者への投与。

クリアランスが50%以上減少するため、腎不全(クレアチニンクリアランス<25 mL / min)の患者では、チザニジンHclを注意して使用する必要があります。. これらの患者では、滴定中に個々の用量を減らす必要があります。. より高い用量が必要な場合は、投与頻度ではなく個々の用量を増やす必要があります。.

肝障害のある患者への投与。

Tizanidine Hclは、肝障害のある患者には注意して使用する必要があります。. これらの患者では、滴定中に個々の用量を減らす必要があります。. より高い用量が必要な場合は、投与頻度ではなく個々の用量を増やす必要があります。. アミノトランスフェラーゼレベルのモニタリングは、ベースラインと最大投与量が達成された1か月後、または肝障害が疑われる場合に推奨されます。.

薬物中止。

治療を中止する必要がある場合。, 特に高用量を受けている患者。 (毎日20 mg〜36 mg。) 長期間。 (9週間以上。) または麻薬との併用治療を受けている可能性のある人。, 用量はゆっくりと減らされるべきです。 (1日あたり2 mg〜4 mg。) 離脱とリバウンド高血圧のリスクを最小限に抑えるため。, 頻脈。, と高張。.

Tizanidine Hclは、フルボキサミンやシプロフロキサシンなどのCYP1A2の強力な阻害剤には禁 ⁇ です。.

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

低血圧。

チザニジンは、低血圧を引き起こす可能性のあるα2アドレナリン作動性アゴニストです。. 失神は市販後の設定で報告されています。. 有意な低血圧の可能性は、用量の滴定と、用量増加前の低血圧の兆候と症状に注意を集中させることによって、おそらく最小限に抑えられます。. さらに、仰 ⁇ 位から固定された直立姿勢に移行する患者は、低血圧および起立効果のリスクが高くなる可能性があります。.

Tizanidine Hclが同時降圧療法を受けている患者に使用される場合、低血圧を監視します。. Tizanidine Hclを他のα2アドレナリン作動薬と一緒に使用することは推奨されません。. 臨床的に有意な低血圧(収縮期血圧と拡張期血圧の両方で低下)は、フルボキサミンまたはシプロフロキサシンの併用投与と4 mgのチザニジンHclの単回投与で報告されています。. したがって、CYP1A2の強力な阻害剤であるフルボキサミンまたはシプロフロキサシンとチザニジンHclの併用は禁 ⁇ です。.

肝障害のリスク。

チザニジンHclは肝細胞肝障害を引き起こす可能性があります。. Tizanidine Hclは、肝障害のある患者には注意して使用する必要があります。.. アミノトランスフェラーゼレベルのモニタリングは、ベースラインと最大投与量が達成された1か月後、または肝障害が疑われる場合に推奨されます。.

鎮静。

チザニジンHclは鎮静を引き起こす可能性があり、日常の活動を妨げる可能性があります。. 複数回投与試験では、鎮静患者の有病率は滴定の最初の週にピークに達し、その後、試験の維持段階の期間中安定していた。. Tizanidine Hclのアルコールおよびその他のCNS抑制剤によるCNS抑制効果(例:.、ベンゾジアゼピン、オピオイド、三環系抗うつ薬)は相加的である可能性があります。. 過剰な鎮静の症状がないか、別のCNS抑制剤と一緒にTizanidine Hclを服用している患者を監視します。.

幻覚/精神病のような症状。

Tizanidine Hclの使用は幻覚と関連しています。. 北米で管理された2つの臨床試験で、170人の患者のうち5人(3%)で形成され、幻覚または妄想が報告されています。. ほとんどの患者は、イベントが非現実的であることを認識していました。. 1人の患者は幻覚に関連して精神病を発症しました。. これら5人のうち1人の患者は、チザニジンの中止後少なくとも2週間問題を抱え続けました。. 幻覚を発症した患者では、チザニジンHclを中止することを検討してください。.

CYP1A2阻害剤との相互作用。

薬物相互作用の可能性があるため、チザニジンHclは、フルボキサミンやシプロフロキサシンなどの強力なCYP1A2阻害剤を服用している患者には禁 ⁇ です。. 低血圧、徐脈、過度の眠気などの副作用は、チザニジンHclをジリュートン、シプロフロキサシン以外のフルオロキノロン(禁 ⁇ )、抗アリスミクス(アミオダロン、メキシレトリン、プロパフェノン)、シメチジンなどの他のCYP1A2阻害剤と一緒に服用すると発生します、ファモチジン、避妊薬. Tizanidine Hcl療法の必要性が臨床的に明白でない限り、併用は避けるべきです。. このような場合は、注意して使用してください。.

過敏反応。

チザニジンHclはアナフィラキシーを引き起こす可能性があります。. 呼吸障害、じんま疹、喉や舌の血管性浮腫などの兆候や症状が報告されています。. 患者は重度のアレルギー反応の兆候と症状を知らされ、チザニジンHclを中止し、これらの兆候と症状が発生した場合は直ちに医療を受けるように指示されるべきです。.

腎障害のある患者における有害反応のリスクの増加。

クリアランスが50%以上減少するため、腎不全(クレアチニンクリアランス<25 mL / min)の患者では、チザニジンHclを注意して使用する必要があります。. これらの患者では、滴定中に個々の用量を減らす必要があります。. より高い用量が必要な場合は、投与頻度ではなく個々の用量を増やす必要があります。. これらの患者は、潜在的な過剰摂取の指標として、一般的な有害事象(口渇、傾眠、無力症、めまい)の発症または重症度の増加について注意深く監視する必要があります。.

撤回副作用。

離脱副作用には、リバウンド高血圧、頻脈、および高張症が含まれます。. これらの反応のリスクを最小限に抑えるため。, 特に高用量を受けている患者。 (毎日20〜28 mg。) 長期間。 (9週間以上。) または麻薬との併用治療を受けている可能性のある人。, 用量はゆっくりと減らされるべきです。 (1日あたり2〜4 mg。).

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

発がん。

チザニジンは、16 mg / kg /日までの経口投与で78週間マウスに投与されました。これは、mg /m²ベースの最大推奨ヒト投与量(MRHD)の2倍です。. チザニジンは、9 mg / kg /日までの経口投与で104週間ラットに投与されました。これは、mg /m²ベースでMRHDの2.5倍です。. どちらの種でも腫瘍の増加はありませんでした。.

変異誘発。

チザニジンは、in vitro(細菌性逆突然変異[Ames]、哺乳類の遺伝子変異、および哺乳動物細胞の染色体異常試験)およびin vivo(骨髄小核、および細胞遺伝学)アッセイで陰性でした。.

不妊の障害。

チザニジンの経口投与により、それぞれ30および10 mg / kg /日の投与後、雄および雌ラットの生殖能力が低下しました。. 10(男性)および3(女性)mg / kg /日の用量では、受胎能への影響は観察されませんでした。これは、それぞれmg /m²ベースでMRHDの約8および3倍です)。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーC

Tizanidine Hclは妊娠中の女性では研究されていません。. Tizanidine Hclは、その利益が胎児へのリスクを上回る場合にのみ、妊娠中の女性に与えられるべきです。. ラットで3 mg / kgの用量で実施された生殖研究は、mg /m²ベースの最大推奨ヒト用量に等しく、ウサギでは30 mg / kgで、mg /m²ベースの最大推奨ヒト用量の16倍でした。 、催奇形性の証拠を示さなかった。. mg /m²ベースで推奨される最大ヒト用量の8倍までの用量でのチザニジンは、ラットの妊娠期間を延長しました。. 出生前と出生後の子犬の損失が増加し、発達遅延が発生しました。. 着床後の損失は、ウサギで1 mg / kg以上の用量で増加し、mg /m²ベースで推奨される最大ヒト用量の0.5倍以上でした。.

授乳中の母親。

この薬が母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 多くの薬物は母乳中に排 ⁇ されるため、看護女性にチザニジンHclを投与する場合は注意が必要です。.

小児用。

小児患者の安全性と有効性は確立されていません。.

老人用。

チザニジンHclは腎臓から実質的に排 ⁇ されることが知られており、この薬に対する副作用のリスクは腎機能障害のある患者で高くなる可能性があります。. 高齢患者は腎機能が低下する可能性が高いため、用量選択には注意を払う必要があり、腎機能を監視することは有用かもしれません。. Tizanidine Hclの臨床試験には、65歳以上の被験者が若い被験者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の被験者は含まれていませんでした。. 6 mgチザニジンHclの単回投与後の薬物動態データのクロススタディ比較は、若い被験者が高齢者の被験者より4倍速く薬物をクリアしたことを示しました。. 腎不全(クレアチニンクリアランス<25 mL / min)の高齢患者では、健康な高齢の被験者と比較して、チザニジンのクリアランスが50%以上減少します。これは、より長い期間の臨床効果につながると予想されます。. 滴定中は、個々の用量を減らす必要があります。. より高い用量が必要な場合は、投与頻度ではなく個々の用量を増やす必要があります。. 高齢患者は、チザニジンHclに関連する副作用のリスクが高い可能性があるため、監視します。.

腎機能障害。

チザニジンHclは腎臓から実質的に排 ⁇ されることが知られており、この薬に対する副作用のリスクは腎機能障害のある患者で高くなる可能性があります。. 腎不全(クレアチニンクリアランス<25 mL / min)の患者では、クリアランスが50%以上減少しました。. これらの患者では、滴定中に個々の用量を減らす必要があります。. より高い用量が必要な場合は、投与頻度ではなく個々の用量を増やす必要があります。. これらの患者は、潜在的な過剰摂取の指標として、一般的な有害事象(口渇、傾眠、無力症、めまい)の発症または重症度の増加について注意深く監視する必要があります。.

肝機能障害。

チザニジンの薬物動態に対する肝障害の影響は評価されていません。. チザニジンは肝臓で広範囲に代謝されるため、肝障害はチザニジンの薬物動態に有意な影響を与えると予想されます。..

以下の副作用は、処方情報の他のセクションの他の場所で説明されています。

• 低血圧。
• 肝障害。
• 鎮静。
• 幻覚/精神病のような症状。
• 過敏反応。

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.

⁇ 性コントロールに対するチザニジンの効果を評価するために、3つの二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験が行われました。. 多発性硬化症の患者を対象に2つの研究が行われ、脊髄損傷の患者を対象に1つの研究が行われました。. 各研究には13週間のアクティブな治療期間があり、3つの分割された用量で最大許容用量まで36 mg /日まで3週間の滴定段階、チザニジンの用量が一定に保たれた9週間のプラトー段階、 1週間の投与量の ⁇ 減。. 全体で、264人の患者がチザニジンを受け、261人の患者がプラセボを受けました。. 3つの研究全体で、患者の年齢は15〜69歳で、51.4%が女性でした。. 高原相中の中央値は20〜28 mg /日の範囲でした。.

⁇ 性の264人の患者を対象とした複数回投与のプラセボ対照臨床試験で報告された最も頻繁な副作用は、口渇、傾眠/鎮静、無力症(脱力感、疲労感および/または疲労感)およびめまいでした。. 患者の4分の3はイベントを軽度から中等度と評価し、患者の4分の1はイベントを重症と評価しました。. これらのイベントは用量に関連しているように見えました。.

表1は、3つの複数回投与のプラセボ対照試験で患者の2%以上で報告され、チザニジンHcl群の頻度がプラセボ群よりも高かったチザニジンHclを受けた兆候と症状を示しています。. 比較のために、プラセボ治療を受けた患者のイベントの対応する頻度(100人の患者あたり)も提供されます。.

表1:複数回投与のプラセボ対照試験—チザニジンHcl錠剤の発生率がプラセボよりも大きいと報告された頻度(> 2%)副作用。

多発性硬化症による ⁇ 性の患者142人を対象とした単回投与のプラセボ対照試験(研究1)では、患者は、口渇、傾眠(眠気)、無力症の4つの最も一般的な副作用のいずれかを経験したかどうかを具体的に尋ねられました(脱力感、疲労感、疲労感)とめまい。. さらに、低血圧と徐脈が観察されました。. これらの反応の発生を表2にまとめます。. その他のイベントは、一般に、2%以下の割合で報告されました。.

表2:単回投与、プラセボ対照試験-報告された一般的な副作用。

市販後の経験。

Tizanidine Hclの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

傾眠、口渇、低血圧、血圧低下、徐脈、めまい、脱力感または無力症、筋肉のけいれん、幻覚、疲労、肝機能検査の異常および肝毒性などの特定の事象は、市販後および臨床試験で観察され、このドキュメントの以前のセクション。.

以下の副作用は、チザニジンHclの販売後の経験で発生することが確認されています。. これらの反応に関して提供された情報に基づいて、チザニジンHclとの因果関係を完全に除外することはできません。. イベントは、臨床的意義が低下する順にリストされています。市販後の重大度は報告されていません。.

• スティーブンスジョンソン症候群。
• アナフィラキシー反応。
• 剥離性皮膚炎。
• 心室頻脈。
• 肝炎。
• けいれん。
• うつ病。
• 関節痛。
• 感覚異常。
• 発疹。
• 振戦。

安全監視データベースのレビューにより、意図的かつ偶発的なチザニジンHclの過剰摂取の事例が明らかになりました。. 一部の症例は死亡につながり、意図的な過剰摂取の多くはCNS抑制剤を含む複数の薬物によるものでした。. チザニジンの過剰摂取の臨床症状は、その既知の薬理学と一致していた。. ほとんどの場合、 ⁇ 眠、傾眠、 ⁇ 睡など、センシリウムの減少が観察されました。. うつ病性心機能も観察され、ほとんどの場合徐脈や低血圧が含まれます。. 呼吸抑制は、チザニジンの過剰摂取のもう1つの一般的な特徴です。.

過剰摂取が発生した場合、気道の妥当性を確保するための基本的な手順と、心血管系と呼吸器系のモニタリングを行う必要があります。. チザニジンは脂溶性薬物であり、水とメタノールにわずかに溶けます。. したがって、透析は体から薬物を取り除く効率的な方法ではない可能性があります。. 一般に、チザニジンの中止と適切な治療の実施後、症状は1〜3日以内に解消します。. 同様の作用機序により、チザニジンの過剰摂取の症状と管理は、クロニジンの過剰摂取後の症状と同様である。. 過剰摂取の管理に関する最新の情報については、毒物管理センターにお問い合わせください。.

吸収と分布。

経口投与後、チザニジンは本質的に完全に吸収されます。. チザニジンの絶対経口バイオアベイラビリティは約40%(CV = 24%)です。これは、初回通過の広範な肝代謝によるものです。. チザニジンは体全体に広く分布しており、健康な成人ボランティアの静脈内投与後の平均定常状態分布量は2.4 L / kg(CV = 21%)です。. チザニジンは血漿タンパク質に約30%結合しています。.

Tizanidine HclCapsules®とTizanidineHcl®タブレットの違い。

Tizanidine HclCapsules®およびTizanidineHcl®タブレットは、空腹時では生物学的に同等ですが、摂食条件では同等ではありません。. 2つの4 mg錠剤または2つの4 mgカプセルのいずれかの単回投与が、摂食および空腹時の条件下で、96人のボランティアを対象とした4期間の無作為化クロスオーバー試験で投与され、そのうち81人が統計分析の対象となりました。. 錠剤またはカプセルのいずれかの経口投与後(空腹時)、チザニジンのピーク血漿濃度は、投与後1.0時間で発生し、半減期は約2時間でした。. 2つの4 mg錠剤を食物とともに投与した場合、平均最大血漿濃度は約30%増加し、ピーク血漿濃度までの時間の中央値は25分増加し、1時間25分になりました。. 対照的に、2つの4 mgカプセルを食物と一緒に投与した場合、平均最大血漿濃度は20%減少し、ピーク血漿濃度までの時間の中央値は2〜3時間増加しました。. その結果、食物と一緒に投与した場合のカプセルの平均Cmaxは、食物と一緒に投与した場合の錠剤のCmaxの約66%です。.

食品はまた、錠剤とカプセルの両方の吸収の程度を高めました。. 錠剤の増加(〜30%)は、カプセル(〜10%)よりも有意に大きかった。. その結果、それぞれが食物とともに投与された場合、カプセルから吸収される量は、錠剤から吸収される量の約80%でした。. アップルソースに振りかけられたカプセル内容物の投与は、空腹時の無傷カプセルの投与と生物学的に同等ではありませんでした。. アップルソースにカプセル内容物を投与すると、空腹時の無傷カプセルの投与と比較して、チザニジンのCmaxとAUCが15%〜20%増加し、ラグタイムとピーク濃度までの時間の中央値が15分減少しました。.

図1:平均チザニジン濃度対. 空腹時および連邦準備制度の下でのチザニジンHcl錠剤およびカプセル(2 ⁇ — 4 mg)の時間プロファイル。

代謝と排 ⁇ 。

チザニジンは、臨床開発で研究された用量(1〜20 mg)にわたって線形の薬物動態を持っています。. チザニジンの半減期は約2.5時間です(CV = 33%)。. 投与量の約95%が代謝されます。. チザニジン代謝に関与する主要なチトクロームP450イソ酵素はCYP1A2です。. チザニジン代謝産物は活性であることが知られていない。半減期は20〜40時間です。.

の単回および複数回の経口投与後。 ¹⁴C-チザニジン、総放射能の平均60%と20%がそれぞれ尿と ⁇ 便から回収されました。.