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治療オプション:
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:16.03.2022
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Tiopronin®は、ウルンジスチンが500 mg /日を超える重度のホモ接合性シスチン尿症の患者で、高水分摂取量、アルカリ、食事の変更などの保守的な対策による治療に耐性がある、またはd-ペニシラミンに対する副作用。.
シスチン石は通常、 ⁇ 胞性ホモ接合性の米国の約10,000人に発生します。. これらの人々は、250 mg / gを超えるクレアチニンの尿中の異常な量のシスチンと他の2塩基アミノ酸(リジン、アルギニン、オルニチン)の過剰な量を排 ⁇ します。. さらに、同じアミノ酸に対して異なる腸輸送欠陥を示します。. 石の形成は、シスチンの水溶性の低下の結果です。.
シスチン結晶化の既知の阻害剤がないため、石の形成は主にシスチンの尿飽和によって決定されます。. したがって、尿中のシスチン濃度が溶解限界を超えると、シスチンの石が理論的に形成される可能性があります。. 尿中のシスチン溶解度はpH依存性であり、pH 5で170〜300 mg /リットル、pH 7で190〜400 mg /リットル、pH 7.5で220〜500 mg /リットルの範囲です。.
治療の目的は、尿中のシスチンの濃度を溶解限度以下に下げることです。. これは、尿量を増やし、それによってシスチン濃度を下げるために、シスチン合成を減らす食事手段と高水分摂取によって達成できます。.
残念ながら、上記の保守的な対策だけでは、重度のシスチン尿症(500 mg /日を超えるハルンジスチン)の一部のホモ接合患者では、シスチンの形成を制御するのに効果がない場合があります。. そのような患者では、d-ペニシラミンが追加療法として使用されました。. チオプロニンのように&取引;ドペニシラミンは、シスチンとのジスルフィドチオール交換を受け、尿中の難溶性シスチンの量を減らします。.
ただし、d-ペニシラミンによる治療には、皮膚科合併症、過敏反応、血液異常、腎障害などの副作用が伴うことがよくあります。. Tiopronin®は、そのような患者で特別な治療的役割を果たすことができます。.
最初に保守的な治療プログラムを試すことをお勧めします。. 少なくとも3リットルの液体(10〜10オンス)。. グラスを用意する必要があります。食事と寝る前に2杯のグラスも用意してください。. 患者は夜に目を覚まして排尿することが期待されます。ベッドに戻る前に、さらに2杯の液体を飲む必要があります。. 過度に汗をかいたり、腸液を失ったりした場合は、追加の液体を消費する必要があります。. 一貫して2リットル/日の最小限の尿生産が求められるべきです。. 尿のpHを高い正常範囲(6).5-7.0)に維持するために、適度な量のアルカリを提供する必要があります。. カリウムアルカリは高カルシウム血症を引き起こさず、カルシウム石の合併症を引き起こす可能性が低いため、アルカリナトリウムに有益です。.
過度のアルカリ療法はお勧めできません。. アルカリ療法の尿pHが7.0を超えると、アルカリ環境でのヒドロキシアパタイトの尿過飽和の増加により、リン酸カルシウム腎結石症の合併症が発生する可能性があります。.
治療プログラムは、上記の保守的なプログラムであるTiopronin®でシスチン石を形成し続ける患者に追加できます。. Tiopronin®は、後者の薬物に対する毒性を発現した患者のd-ペニシラミンにも置き換えることができます。. 保守的な治療プログラムは両方の状況で継続する必要があります。.
Tiopronin®の用量は恣意的ではありませんが、尿中のシスチンの濃度を溶解限度(通常<250 mg /リットル)未満に下げるために必要な量に基づいている必要があります。. シスチン排 ⁇ の減少の程度は、一般にチオプロニン®の投与量に依存します。.
Tiopronin®は、シスチン結石のある成人患者で1日800 mgの用量で開始できます。. 多臨床研究では、Tiopronin®の平均用量は1日あたり1000 mgを超えていました。. ただし、一部の患者はより少ない用量を必要とします。. 小児では、開始用量は15 mg / kg /日に基づくことができます。. 尿中シスチンは、チオプロニン®治療後1か月、その後3か月ごとに測定する必要があります。. Tiopronin®の投与量は、尿中の ⁇ 胞値に応じてリセットする必要があります。. Tiopronin®は、可能な限り、食事の少なくとも1時間前または2時間後に、1日3回、分割して投与する必要があります。.
d-ペニシラミンに対して重度の毒性を示した患者では、チオプロニン®をより低い用量で開始することができます。.
チオプロニンの使用と登録;妊娠中は禁 ⁇ ですが、重度の ⁇ 胞性尿症の患者では、抑制された石形成の予想される使用が考えられる治療リスクを大幅に上回ります(参照)。 注意。).
Tiopronin®は、この薬で無 ⁇ 粒球症、再生不良性貧血または血小板減少症を発症した既往歴のある患者では再起動しないでください。.
tiopronin®治療を続けている母親は、乳児の世話をするべきではありません。.
警告。
Tiopronin®の毒性は明らかに低いにもかかわらず、Tiopronin®はd-ペニシラミンについて報告されたすべての深刻な副作用を引き起こす可能性があります。. Tiopronin®による治療から直接死に至ることはないと報告されていますが、再生不良性貧血、無 ⁇ 粒球症、血小板減少症、乳房の症候群、重症筋無力症などの合併症のd-ペニシラミン療法で報告されているように、Tiopronin®の致命的な結果は可能です。.
⁇ 粒球シリーズ白血球減少症は、好酸球増加症なしで発症する可能性があります。. 血小板減少症は、免疫学的起源であるか、特異な基準で発生する可能性があります。. 末 ⁇ 血白数を3500 /立方mm未満に、血小板数を100,000立方mm未満に減らすには、治療の終了が必要です。. 患者は、発熱、喉の痛み、悪寒、出血、軽度のあざなどの血液学的異常の症状または兆候をすぐに報告するように指示されるべきです。.. タンパク尿は、時にはネフローゼ症候群を引き起こすほど重く、膜糸球体症から発症する可能性があります。. 影響を受ける患者の綿密な監視は必須です。.
以下の合併症はまれですが、d-ペニシラミン療法中に報告されており、チプロニン®治療中に発生する可能性があります。. Goodpasture症候群を示すヘモプティスと肺浸潤に関連する異常な尿所見がある場合は、チオプロニン®治療を中止する必要があります。. 筋無力症症候群または重症筋無力症の出現は、治療を中止する必要があります。. 天 ⁇ 菌型の反応が発生した場合は、チオプロニン®療法を中止する必要があります。. ステロイド治療が必要な場合があります。.
注意。
患者は合併症の可能性のある発生について通知を受ける必要があり、発生する可能性のある症状や兆候を直ちに報告する必要があります。.
考えられる合併症を監視するには、末 ⁇ 血球数、直接血小板数、ヘモグロビン、血清アルブミン、肝機能検査、24時間尿タンパク質、および治療中の3〜6か月ごとの定期的な尿分析をお勧めします。. 石病への影響を評価するために、尿 ⁇ 胞分析は、最適な用量計画が決定される最初の6か月間、その後は6か月間隔で頻繁に監視する必要があります。. 腹部X線(KUB)は、石のサイズと外観/消失を監視するために毎年推奨されます)。.
発がん、変異誘発、生殖能力障害。
動物の長期発がん性試験は実施されていません。. 実験動物における高用量のチオプロニン®は、妊娠の維持と胎児の生存率に影響を与えることが示されています。.
妊娠で使用します。
妊娠カテゴリーC
D-ペニシラミンは、ヒトでの使用が推奨される10倍の用量で妊娠中のラットに投与すると、胎児に骨格欠損症と口蓋裂を引き起こすことが示されています。. 同様の催奇形性は、チオプロニン®にも期待できますが、薬物に関連して推奨される最高ヒト用量の10倍までの用量でのマウスおよびラットの研究では、そのような結果は見つかりませんでした。. 妊婦を対象とした研究は不十分で十分に管理されています。. Tiopronin®は、潜在的な使用が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。.
母乳育児の母親。
チオプロニン®牛乳中に排 ⁇ される可能性があり、Tiopronin®の母乳育児中の乳児の深刻な副作用が考えられるため、Tiopronin®を気にしないでください。.
小児用。
9年未満の安全性と有効性は実証されていません。.
一部の患者は、通常、治療の最初の月に薬物熱を発症することがあります。. Tiopronin®治療は、発熱が収まるまで中止する必要があります。. 少量で再挿入でき、望ましいレベルに達するまで徐々に投与量を増やします。.
治療の最初の数か月で、そう ⁇ を伴う全身性発疹(紅斑、黄斑丘疹またはモルビリフォーム)が発生することがあります。. それは抗ヒスタミン療法によって制御することができ、通常Tiopronin®治療が停止したときに再発し、Tiopronin®治療がより低い用量で再開されたときにほとんど戻りません。. 発疹は、治療過程の後半(6か月以上)ではあまり一般的ではありません。. 発疹は通常体幹にあり、激しい ⁇ 症に関連しており、治療を中止した後はゆっくりと再発し、通常、治療を再開すると再発します。.
エリテマトーデスをシミュレートし、発熱、関節痛、リンパ節腫 ⁇ によって現れる薬物反応が発生する可能性があります。. それは陽性抗核抗体検査に関連しているかもしれませんが、必ずしもネフロパシーに関連しているわけではありません。. チオプロニン®治療の中止が必要な場合があります。.
味覚の低下が発展する可能性があります。. これは、チオプロニンおよび貿易による微量金属のキレート形成の結果であると考えられています。. Hypogeusieはしばしば自己制限的です。.
d-ペニシラミン療法中とは異なり、ビタミンB6欠乏症はTiopronin®治療と異常に関連しています。.
一部の患者は、しわや皮膚の脆性について不満を言うことがあります。. この合併症は通常、長期治療後に発生し、コラーゲンに対するチオプロニン®の作用に起因すると考えられています。.
米国の66人の ⁇ 胞性患者を対象とした多臨床研究では、Tiopronin®がd-ペニシラミンよりも深刻でない副作用に関連していることが示されました。. 毒性のためd-ペニシラミンの服用を中止しなければならなかった人のうち、64.7%がチオプロニン®を服用する可能性があります。. d-ペニシラミン治療の歴史がない人々では、5.9%だけがチオプロニンと登録を必要とする十分な重症度の反応を発達させました。撤退。. 利用可能な文献のレビューは、この研究からの発見を裏付けています。.
これにもかかわらず、明らかにチプロニンおよびregへの毒性が減少しました。 d-ペニシラミン、チプロニンおよびreg;治療は、d-ペニシラミンで報告されたすべての副作用に関連している可能性があります。. 彼らは含まれています:。
約6人に1人の患者における胃腸の副作用(吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ または軟部具、食欲不振、腹痛、 ⁇ 腸または ⁇ 腸)。患者25人に1人の味覚と ⁇ 覚障害;
6人に1人の患者における皮膚合併症( ⁇ 頭炎、口内 ⁇ 瘍、発疹、斑状出血、 ⁇ 定、尿道、いぼ、皮膚のしわ、天 ⁇ 腺、ミミズゴケ)。
約25人に1人の患者における過敏反応( ⁇ 腸、呼吸困難、息切れ、発熱、悪寒、関節痛、脱力感、疲労、筋肉痛、アデノパシー)。
25人に1人の患者における血液学的異常(出血の増加、貧血、白血球減少症、血小板減少症、好酸球増加症)。
20人に1人の患者における腎合併症(タンパク尿、ネフローゼ症候群、血尿);。
50人に1人の患者における肺症状(気管支炎、 ⁇ 血、肺浸潤、呼吸困難);。
50人に1人の患者の神経合併症(筋無力症候群)。.
これらの反応は、以前にd-ペニシラミンに対する毒性を示していた患者のチオプロニン®治療中にさらに発症します。.
Tiopronin®への副作用は、最初にTiopronin®を投与された患者よりも、以前にd-ペニシラミンに副作用を示した患者でより一般的です。. Tiopronin®治療中は、起こり得る副作用を注意深く監視した綿密な監視が必須です。. 患者は、毒性を示す症状があればすぐに報告するよう求められるべきです。. 重度の毒性が生じた場合は、チオプロニン®による治療を中止する必要があります。.
黄 ⁇ および異常な肝機能検査は、非 ⁇ 胞性状態のTiopronin®療法中に報告されています。. これらの外国の報告に基づく直接的な因果関係は確立されていません。. このような合併症は米国の小規模な多施設研究では発生していませんが、患者を注意深く監視し、異常が見つかった場合は、薬物を中止し、適切な方法で辛抱強く治療する必要があります。.
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