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治療オプション:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:04.04.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
Theo-24(テオフィリン無水カプセル)®(テオフィリン無水)は、徐放カプセルで提供されます。 100、200、300または400 mgの無水テオフィリンが含まれています。.
Theo-24(テオフィリン無水カプセル)® 100 mgのカプセルは黄 ⁇ 色で透明であり、Theo-24(テオフィリン無水カプセル)、100 mg、ucb、および2832のマーキングが次のように提供されています。
マックス。
77°F(25°C)として保存します。.
医療情報連絡先:医療局。 電話:(800)477-7877、ファックス:(770)970-8859。. 対象:UCB Pharma、Inc. スマーナ、GA 30080。. Pfizer Pharmaceuticals LLC、カグアス、PR、00725。. 2005年4月。.
テオフィリンは、慢性 ⁇ 息やその他の慢性肺疾患に関連する症状や可逆的な気流閉塞の治療に使用されます。. 気腫と慢性気管支炎。.
一般的な考慮事項。
Theo-24(テオフィリン無水カプセル)®は、他の徐放性テオフィリン製品と同様に、テオフィリンの治療血清レベルを維持する必要がある比較的継続的または再発性の症状を持つ患者を対象としています。. 気管支 ⁇ の急性エピソード( ⁇ 息、慢性気管支炎または肺気腫に関連する)の患者を対象としていません。. そのような患者は迅速な症状の緩和を必要とし、すぐに放出または静脈内のテオフィリン製剤(または他の気管支拡張薬)で治療されるべきであり、長期放出の製品では治療されません。.
テオフィリンを通常または低速で代謝する患者は、Theo-24(テオフィリン無水カプセル)®を1日1回投与するのに妥当な候補です。. テオフィリンを急速に代謝する患者(例:.、男の子、喫煙者、一部の非喫煙者の成人)であり、投与間隔の終わりに症状が繰り返される人は、1日1回投与する増量が必要か、できれば1日2回の投与スケジュールによって制御される可能性が高くなります。. 1日の用量を増やす必要がある患者は、ピークトラフの違いが比較的大きくなる可能性が高く、Theo-24(テオフィリン防水カプセル)®で1日2回の投与の候補になる可能性があります。.
患者は、毎朝ほぼ同じ時間にこの薬を服用し、処方された用量を超えないように指示されるべきです。.
最近の研究では、夜間(夕食後)に長期放出するテオフィリン製品の投与は、覚 ⁇ 時に記録されたものと同一ではないテオフィリンの血清濃度につながり、初期のトラフと遅延したピーク値によって特徴付けられる可能性があることが示唆されています。 . これは、薬物が即時放出、長期放出、または静脈内投与のどちらで投与されるかに関係なく発生するように見えます。. この現象を回避するために、1日2回処方する場合、2回目の投与は、朝の投与後10〜12時間、夕食前に行うことをお勧めします。.
食物と姿勢は、概日リズムに関連する変化とともに、長期放出を伴う時間的剤形からのテオフィリンの吸収および/またはクリアランス率に影響を与える可能性があります。. これらおよびその他の要因と夜間の血清濃度との正確な関係、およびそのような所見の臨床的意義には、追加の研究が必要です。. したがって、それはお勧めしません。
Theo-24(水を含まないカプセルTheophylline)®(1日1回の製品として使用する場合)は、夜間に投与できます。.
比較的高用量のテオフィリンを必要とする患者(D.H.は1用量に相当します。 Theo-24(テオフィリン無水カプセル)®は、900 mgまたは13 mg / kgのいずれか少ない方を服用しないでください。 これは重要なものになるため、高脂肪の食事の1時間未満。 ピーク血清レベルとテオフィリンの吸収の程度の増加。 地味な状態での行政と比較(参照。 注意事項、医薬品/食品。 相互作用。).
定常状態のピーク血清テオフィリン濃度は、 用量、用量間隔、テオフィリンの吸収とクリアランスの割合。 個々の患者で。. 率の明確な個人差のため。 テオフィリンクリアランス、ピーク血清テオフィリンを達成するために必要な用量。 10〜20 mcg / mLの範囲の濃度は、他の点では類似していない4倍です。 テオフィリンのクリアランスを変更することが知られている要因がない患者(例:.、。 60歳未満の成人では400〜1600 mg /日、1〜9歳の子供では10〜36 mg / kg /日。 年)。. 特定の集団では、テオフィリン投与量は1回もありません。 すべての患者に安全で効果的な血清濃度を提供します。. 治療に必要なテオフィリン投与量の中央値の投与。 特定の集団における血清テオフィリン濃度も可能です。 個々の治療中または潜在的に有毒な血清テオフィリン濃度。 患者。. たとえば、60歳未満の成人または22歳の成人では、900 mg /日の用量。 1〜9歳の子供におけるmg / kg /日、定常状態のピーク血清テオフィリン濃度。 患者の約30%で<10 mcg / mL、約50%で10-20 mcg / mLになります。 患者の約20%で20〜30 mcg / mL。. テオフィリンの用量は個別化する必要があります。 順にピーク血清テオフィリン濃度測定に基づく。 リスクを最小限に抑えて最大の潜在的利益をもたらす線量に到達する。 副作用の。.
一時的なカフェインのような副作用と過剰な血清濃度。 遅い代謝者では、十分に代謝者から始めることで、ほとんどの患者で回避できます。 臨床的に示されているように評価すると、低用量および低用量増加。 小さなステップで(参照。 表V)。. 線量の増加のみを行う必要があります。 以前の投与量が十分に許容され、3以上の間隔で 血清テオフィリン濃度が新しい定常状態に達することができるように日数。. 用量は、血清テオフィリン濃度を測定することによって調整する必要があります。 (参照。 手順、実験室試験。 と。 投薬。 AND AND AND AND AND AND AND AND。)。. 医療提供者は指示する必要があります。 患者と介護者は、副作用を引き起こすあらゆる投与量を停止します。 これらの症状が消えるまで薬を差し控え、その後再開します。 以前に許容されたより低い用量での治療(参照。 警告。).
患者の症状が適切に制御されている場合、明らかな副作用はありません。 投与量要件を変更する可能性のある影響と介在因子なし(参照。 警告。 と。 注意。)、血清テオフィリン濃度はすべきです。 急成長している子供のために6か月間隔で、毎年監視されます。 他のすべての人のための間隔。. 急性疾患患者の血清テオフィリン濃度。 定期的に監視する必要があります。. 24時間ごと。.
テオフィリンは体脂肪にうまく分布していないため、mg / kg用量です。 理想的な体重に基づいて計算できます。. 表Vにはテオフィリンが含まれています。 異なる年齢層の患者および臨床患者に推奨される投与量滴定スキーム。 変化する。. 表VIには、テオフィリン投与量を調整するための推奨事項が含まれています。 血清テオフィリン濃度に基づく。. これらの一般的なアプリケーション。 個々の患者への推奨投与量は、以下を考慮に入れなければなりません。 各患者の臨床的特徴。. 一般に、これらは推奨事項です。 削減するための線量調整の上限として機能する必要があります。 予期しない大きなイベントに関連する潜在的に深刻な有害事象のリスク。 血清テオフィリン濃度の増加。.
表V.投与量の開始と滴定(無水テオフィリンとして)。.*。
B.クリアランス障害のリスク要因がある患者、高齢者(> 60。 年)、そして血清テオフィリン濃度を監視することができないもの:。
12〜15歳の子供では、最終的なテオフィリン投与量を超えてはなりません。 危険因子がある場合は、16 mg / kg /日、最大400 mg /日まで。 テオフィリンクリアランスの低下(参照。 警告。)またはこれが不可能な場合。 血清テオフィリン濃度を監視するため。.
青年期およびge; 16歳と高齢者を含む成人、最後のテオフィリン。 危険因子が低減している場合、用量は400 mg /日を超えてはなりません。 テオフィリンクリアランス(参照。 警告。)または監視が不可能な場合。 血清テオフィリン濃度。.
*平均以上の用量要件によって臨床的に特定された、代謝が速い患者は、トラフ濃度が低いことによる画期的な症状を防ぐために、次の用量の前に、より頻繁に少量を投与する必要があります。. 確実に吸収される徐放性製剤は変動を減らし、より長い投与間隔を可能にします。.
表VI。血清テオフィリン後の用量調整。
濃度。.
A.子供(12〜15歳)と大人(16〜60歳)なし。 クリアランスの障害の危険因子。. | ||
滴定ステップ。 | 子供<45 kg。 | 子供> 45 kgと大人。 |
1。. 開始用量。 | 12-14 mg / kg /日、最大300 mg /日まで24時間で割った値*。 | 300-400 mg /日。1 24時間で割った*。 |
2番目。. 3日後。 許容される場合。 用量を増やします。 | 16 mg / kg /日、最大400 mg /日まで24時間で割った値*。 | 400-600 mg /日。1 24時間で割った*。 |
3日。. あと3日後。 許容される場合。 と。 必要に応じて。 増加する。 線量:。 | 20 mg / kg /日、最大600 mg /日まで24時間で割った値*。 | すべてのテオフィリン製品と同様に、用量は600 mgを超える必要があります。 血中濃度に滴定(参照。 表VI。) |
1 カフェインのような副作用が発生した場合。 より低い用量を検討し、用量をより滴定する必要があります。 遅い(参照 副作用。)。. |
最大血清濃度。 | 線量調整。 |
<9.9 mcg / mL。 | 症状がチェックされておらず、現在の投与量が許容される場合は、増加してください。 25%以上の線量。. 3日後に血清濃度を確認してください。 線量調整。. |
10-14.9 mcg / mL。 | 症状がチェックされ、現在の投与量が許容される場合は、停止します。 6〜12か月ごとに投与し、血清濃度を確認します。.¶ 症状がチェックされておらず、現在の投与量が許容される場合。. 治療計画に追加の薬を追加します。. |
15-19.9 mcg / mL。 | 安全マージンを拡大するために、10%の線量削減を検討してください。. 現在の投与量が許容される場合。.¶ |
20-24.9 mcg / mL。 | 副作用がなくても25%の減量。. 小切手。 さらなる用量調整のための3日後の血清濃度。. |
25-30 µg / mL。 | 次の用量をスキップし、後続の用量を少なくとも25%減らします。 副作用があります。. 3日後に再び血清濃度を確認します。 さらなる線量調整のため。. 症状がある場合は、過剰摂取かどうかを検討してください。 治療が適応されます(参照。 慢性的な過剰摂取の推奨事項。). |
> 30 mcg / mL。 | 示された治療としての過剰摂取(参照。 慢性的な過剰摂取の推奨事項。)。. その後、テオフィリンが再開された場合は、用量を少なくとも50%減らします。 3日後に再び血清濃度をチェックして、さらなる用量調整を制御します。. |
¶ 減量および/または血清テオフィリン。 副作用がある場合は濃度測定を示します。 テオフィリンのクリアランスを低下させる可能性のある生理学的異常が発生します(例:.、。 持続性発熱)またはテオフィリンと相互作用する薬が追加されるか、または追加されます。 セット(参照 警告。)。. |
Theo-24(テオフィリンの無水カプセル)®は、テオフィリンまたは製品の他の成分に対する過敏症の病歴のある患者には禁 ⁇ です。.
WARNHINWEISE
Gleichzeitige Erkrankung
Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden Symptomen mit äußerster Vorsicht angewendet werden klinische Zustände aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustand:
Aktive Magengeschwüre Krankheit
Anfallsleiden
Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Bedingungen, die die Theophyllin-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-clearance. wenn die tägliche Gesamtdosis in Gegenwart nicht angemessen reduziert Wird von diesen Risikofaktoren kann eine schwere und potenziell tödliche theophyllintoxizität auftreten. nutzen und Risiken müssen Sorgfältig geprüft werden Verwendung von Theophyllin und die Notwendigkeit einer intensiveren überwachung von serum-Theophyllin Konzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren:
Alter
Neugeborene (Begriff und verfrüht)
Kinder < 1 Jahr
Ältere ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Erkrankungen
Akutes Lungenödem
Kongestive Herzinsuffizienz
Cor-pulmonale
Fieber; ≥ 102° F für 24 Stunden oder mehr; oder geringere Temperaturerhöhungen
für längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose, akute hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate alt
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock
Raucherentwöhnung
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Hinzufügen eines Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel hemmt (Z. B. Cimetidin, erythromycin, tacrin) oder stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das Theophyllin verstärkt Metabolismus (z.B. Carbamazepin, rifampin) (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: MEDIKAMENT INTERAKTIONEN, Tabelle II).
wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theophyllintoxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, übelkeit oder Erbrechen entwickelt, insbesondere wiederholtes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome, die mit Theophyllin übereinstimmen Toxizität (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), zusätzliche Dosen von Theophyllin sollte zurückgehalten und eine serum-Theophyllin-Konzentration sofort gemessen werden. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht Wirkungen und um nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, bei zu welchem Zeitpunkt kann der Arzt den Patienten anweisen, die Medikament in einer niedrigeren Dosierung (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Dosierung Leitlinien, Tabelle VI).
Dosierung Steigt
Eine Erhöhung der theophyllindosis sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung seit Theophyllin. wenig zusätzlicher nutzen für inhalierte Beta2 - selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide in diesem Umstand und erhöht das Risiko von Nebenwirkungen. Eine maximale steady-state-serum-Theophyllin-Konzentration sollte vorher gemessen werden Erhöhung der Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome zur Feststellung ob eine dosiserhöhung sicher ist. Vor Erhöhung der theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen serumkonzentration sollte der Arzt prüfen Sie, ob die Blutprobe zu einem geeigneten Zeitpunkt in Beziehung erhalten wurde zur Dosis und ob der patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Da die rate der Theophyllin-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. steady-state die serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), eine dosiserhöhung basierend auf einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung sollte konservativ sein. Im Allgemeinen erhöht sich die grenzdosis auf etwa 25% von die Vorherige tägliche Gesamtdosis verringert das Risiko unbeabsichtigter übermäßiger Erhöhungen in serum-Theophyllin-Konzentration (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Sorgfältige Betrachtung der verschiedenen wechselwirkenden Medikamente und physiologischen Zustände das kann die Theophyllin-clearance verändern und erfordert eine Dosisanpassung sollte auftreten vor Beginn der theophyllintherapie, vor Erhöhungen des theophyllinspiegels Dosis und während der Nachsorge (siehe WARNHINWEISE). Die Dosis von Theophyllin ausgewählt für den Beginn der Therapie sollte niedrig sein und, wenn toleriert, erhöht langsam über einen Zeitraum von einer Woche oder länger mit der endgültigen Dosis durch überwachung geführt serum-Theophyllin-Konzentrationen und das klinische ansprechen des Patienten (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Serum-Theophyllin-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- bei Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der titration zu Steuern.
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration ist subtherapeutisch bei einem Patienten, der weiterhin symptomatisch ist.
- Wenn Anzeichen oder Symptome einer theophyllintoxizität vorliegen.
- Wann Immer es eine neue Krankheit, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine Veränderung gibt im Behandlungsschema des Patienten, das die Theophyllin-clearance verändern kann (e.g., Fieber > 102° F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Drogen aufgeführt in Tabelle II werden Hinzugefügt oder eingestellt).
Um eine dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten peak-serum-Theophyllin-Konzentration erhalten werden; 12 Stunden nach einer Dosis im steady-state (erwarteter peak-serum-Theophyllin-Konzentrationsbereich liegt zwischen 5 –15 mcg/mL). Bei den meisten Patienten wird der steady-state nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen Hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine durch Konzentration (ich.e. am Ende des dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen dosiserhöhung führen, da die peak-serum-theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung zwei-oder mehrmals größer sein kann als die trogkonzentration. Wenn die serumprobe mehr oder weniger als zwölf (12) Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte bei Anzeichen oder Symptomen einer theophyllintoxizität die serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Arzt gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen Speichelkonzentrationen von Theophyllin können nicht zuverlässig verwendet werden, um die Dosierung ohne spezielle Techniken anzupassen.
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL die plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dL auf 6 mg/dL), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 & Mikro; Eq / L auf 800 & Mikro; Eq / L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg / dL), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dL), HDL / LDL-Verhältnis (von ein Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von tri-iodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dL nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen durchgeführt (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen von 5-75 mg/kg). Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde bei Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesische hamster eierstocktestsysteme und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Theophyllin zur Paarung verabreicht Paare von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg /kg (ungefähr 1.0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m2 - basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, wie durch Abnahmen der Anzahl lebender Welpen pro Wurf belegt, nimmt ab in die mittlere Anzahl der Würfe pro fruchtbares paar und erhöht sich in der Schwangerschaft Periode bei der hohen Dosis sowie Abnahme des Anteils der geborenen Welpen Leben in der mittleren und hohen Dosis. In 13-wöchigen toxizitätsstudien war Theophyllin verabreicht an f344-Ratten und B6C3F1-Mäuse in oralen Dosen von 40-300 mg / kg (ungefähr 2.0-fache der menschlichen Dosis auf einer mg/m2 basis). Bei der hohen Dosis systemisch Toxizität wurde bei beiden Arten beobachtet, einschließlich Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C
In Studien, in denen schwangere Mäuse, Ratten und Kaninchen während des Zeitraums dosiert wurden von der Organogenese produzierte Theophyllin teratogene Wirkungen.
In Studien mit Mäusen, eine einzelne intraperitoneale Dosis bei und über 100 mg / kg (ungefähr gleich der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene bei einer mg / m2 basis) während der Organogenese produziert Gaumenspalte und digitale Anomalien. Mikromelie, mikrognathie, Klumpfuß, subkutanes Hämatom, offene Augenlider und embryolethalie wurden in Dosen beobachtet, die ungefähr das 2-fache des Maximums betragen empfohlene orale Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis.
In einer Studie mit Ratten, die von der Empfängnis durch Organogenese dosiert wurden, eine orale Dosis von 150 mg / kg / Tag (ungefähr das 2-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) produziert digital-Anomalien. Embryolethalie wurde mit einer subkutanen Dosis von 200 mg/kg/Tag (ungefähr 4 mal) beobachtet die maximal empfohlene orale Dosis für Erwachsene auf mg/m2 Grundlage).
In einer Studie, in der schwangere Kaninchen während der gesamten Organogenese dosiert wurden, ein intravenöse Dosis von 60 mg / kg / Tag (ungefähr das 2-fache des empfohlenen Maximums orale Dosis für Erwachsene auf mg / m2 - basis), die den Tod von ein doe und klinische Zeichen in anderen, produziert Gaumenspalte und war embryolethal. Dosen bei und über 15 mg / kg / Tag (weniger als die empfohlene maximale orale Dosis für Erwachsene auf einer mg / m2 - basis) erhöhte die Inzidenz von Skelett Variation.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Theophyllin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen in der pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN). Wartung die Dosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden. die rate der Theophyllin-clearance ist über den Altersbereich von Neugeborene an Jugendliche (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter dem Alter von einem Jahr, besonderes Augenmerk auf die dosierungsauswahl und häufige überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen sind erforderlich, wenn Theophyllin wird pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben ein signifikant höheres Risiko für schwere Toxizität von Theophyllin als jüngere Patienten aufgrund pharmakokinetischer und Pharmakodynamische Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern. Die clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen um durchschnittlich 30% gesunken ( > 60 Jahre) verglichen an gesunde junge Erwachsene. Die Theophyllin-clearance kann durch gleichzeitige bei älteren Menschen vorherrschende Krankheiten, die die clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigen und haben das Potenzial, den Serumspiegel und die potenzielle Toxizität zu erhöhen. Diese zu den Erkrankungen gehören eingeschränkte Nierenfunktion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Lebererkrankungen und eine erhöhte Prävalenz der Verwendung von bestimmten Medikamenten (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN) mit dem Potenzial für pharmakokinetische und Pharmakodynamische Wechselwirkungen. Protein die Bindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem erhöhten Anteil führt der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenes Formular. Ältere Patienten scheinen auch empfindlicher auf das toxische zu reagieren Auswirkungen von Theophyllin nach chronischer überdosierung als jüngere Patienten. Vorsichtig Aufmerksamkeit auf Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen sind bei älteren Patienten erforderlich (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Überwachung von Serum-Theophyllin Konzentrationen, und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren das Alter sollte normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der patient fährt Fort symptomatisch sein und die höchste steady-state-serum-Theophyllin-Konzentration ist < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten mit Vorsicht verschrieben werden bei ältere Patienten.
Hinzufügen eines Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel hemmt (Z. B. Cimetidin, erythromycin, tacrin) oder stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das Theophyllin verstärkt Metabolismus (z.B. Carbamazepin, rifampin) (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: MEDIKAMENT INTERAKTIONEN, Tabelle II).
カテゴリーC
妊娠中のマウス、ラットおよびウサギが期間中に投与された研究では。 器官形成によって生成されるテオフィリン催奇形性効果。.
マウスを用いた研究では、100 mg / kg以上の単回腹腔内投与。 (1 mg / mの成人の最大推奨経口投与量とほぼ同じです。2 基礎)器官形成中、口蓋裂とデジタル異常が発生します。. 微小メリアド、ミクログナチ、内反足、皮下血腫、まぶたの開放など。 胚乳頭症は、最大量の約2倍の用量で観察されています。 mg / mの成人の推奨経口投与量。2 -基礎。.
器官形成受胎によって投与されたラットを用いた研究における経口投与量。 150 mg / kg /日(最大推奨経口投与量の約2倍)。 mg / mの成人。2 -基礎)はデジタル異常を生成します。. 胚 ⁇ 。 200 mg / kg /日の皮下投与量で観察された(約4回)。 mg / mでの成人の最大推奨経口投与量。2 基礎)。.
妊娠中のウサギが器官形成全体に投与された研究で。 60 mg / kg /日の静脈内投与(推奨最大量の約2倍)。 mg / mの成人の経口投与量。2 -基礎)、の死。 他の人の雌羊と臨床徴候は、口蓋裂を生成し、胚致死でした。. 15 mg / kg /日以上の用量(推奨される最大経口用量未満)。 mg / mの成人の場合。2 -基礎)スケルトンの発生率を高めました。 バリエーション。.
妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. テオフィリンは、潜在的な使用が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。.
テオフィリンに関連する副作用は、一般的に軽度です。 血清テオフィリン濃度は<20 mcg / mLで、主に以下で構成されています。 吐き気、 ⁇ 吐、頭痛などの一時的なカフェインのような副作用。 そして不眠症。. 血清テオフィリン濃度のピークが20 mcg / mLを超える場合。 ただし、テオフィリンは、持続的なものを含め、さまざまな副作用を引き起こします。 ⁇ 吐、不規則な心拍、致命的な可能性のある持続的な発作。 (参照。 翻訳。)。. 一時的なカフェインのような。 テオフィリン療法では、患者の約50%に副作用が発生します。 推奨される開始用量よりも高い用量で開始(例:.、> 300 mg /日。 成人では> 12 mg / kg /日、1歳以上の子供では)。. の間。 テオフィリン療法の開始、カフェインのような副作用は一時的なものになる可能性があります。 特に学齢期の子供における患者の行動を変えるが、この反応。 めったに滞在しません。. 低用量でのテオフィリン療法の導入とそれに続く。 所定の年齢に関連する最大用量へのゆっくりとした滴定は重要になります。 これらの一時的な副作用の頻度を減らします(参照。 投薬。 AND AND AND AND AND AND AND AND AND)。. 患者のごく一部(<。 子供の3%と成人の10%未満)カフェインのような副作用が続いています。 維持療法中、ピーク時の血清テオフィリン濃度でも。 治療領域(すなわち.、10-20 mcg / mL)。. 減量できます。 しかし、これらの患者のカフェインのような副作用は持続的な有害です。 影響は、継続的なテオフィリンの必要性の再評価につながるはずです。 治療と代替治療の潜在的な治療的使用。.
血清テオフィリン濃度で報告された他の副作用。 <20 mcg / mLには、下 ⁇ 、過敏症、落ち着きのなさ、細かい骨格筋が含まれます。 震えと一時的な利尿。. COPD低酸素症の患者では、 多巣性心房頻脈およびフラッターは、血清テオフィリンで報告されています。 濃度≥15 mcg / mL。発作の孤立した報告がいくつかあります。 基礎疾患を有する患者では、血清テオフィリン濃度<20 mcg / mL。 神経障害または高齢者。. 高齢者における発作の発生。 血清テオフィリン濃度が20 mcg / mL未満の患者は二次的となる可能性があります。 タンパク質結合を減少させ、それが総血清のより大きな割合につながります。 薬理学的に活性な非結合型のテオフィリン濃度。. 。 血清テオフィリン患者の発作の臨床的特徴が報告されています。 濃度<20 mcg / mLは、一般的に発作よりも穏やかでした。. 過剰摂取による過剰な血清テオフィリン濃度。 (つまり.、それらは一般的に一時的であり、しばしば抗けいれん薬なしで停止しました。 治療と神経学的残差につながらなかった)。.
表IV。テオフィリン毒性の症状。. に。
最初の研究(研究#1 –シャノン、アンインターンメッド1993; 119:1161-67)、データ。
テオフィリンの249の連続したケースから将来的に収集されました。
毒性は相談のために地域のギフトセンターに言及しました。. で。
2番目の研究(研究#2 – Sessler、Am J Med 1990; 88:567-76)、データは遡及的になりました。
血清テオフィリン濃度が30を超える116例から収集。
血清テオフィリンを測定するための6000血液サンプル未満のmcg / mL。
3つの緊急治療室での濃度。. 発生率の違い。
2つの研究間のテオフィリン毒性の症状。
研究デザインの結果としてのサンプル選択を反映します(例:. 研究#1で。
研究#2のわずか10%と比較して、患者の48%は急性中毒でした。
結果を報告するさまざまな方法。.
** NR =比較可能な方法で報告されていません。.
allgemein
Die chronizität und das Muster der Theophyllin-überdosierung beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., Einnahme eines einzigen großen übermäßige Dosis ( > 10 mg / kg) wie im Rahmen eines suizidversuchs oder isolierter medikamentenfehler und (2) chronische überdosierung, i.e., Verschlucken von wiederholten Dosen, die für die theophyllinrate des Patienten zu hoch sind Bodenbeseitigung. Die häufigsten Ursachen für chronische überdosierung von Theophyllin sind Patienten-oder betreuerfehler bei der Dosierung, Verschreibung von eine übermäßige Dosis oder eine normale Dosis in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie abnimmt die rate der Theophyllin-clearance und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome ohne erste Messung der serum-Theophyllin-Konzentration um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist.
Schwere Toxizität durch überdosierung von Theophyllin ist ein relativ Seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens Betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von Patienten erhalten wurden, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% im Bereich von 20-30 µg/mL und 3%> 30 mcg/mL. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/mL hatten eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität, während > 90% der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL waren klinisch berauscht. In ähnlicher Weise wird in anderen berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei serumkonzentrationen beobachtet > 30 mcg/mL.
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen von Theophyllin beschrieben überdosierung und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die lebensbedrohlich Vorhersagen Toxizität. Im Allgemeinen sind Patienten, bei denen eine akute überdosierung Auftritt, weniger wahrscheinlich Anfälle als Patienten, bei denen eine chronische überdosierung aufgetreten ist, es sei denn, die höchste serum-Theophyllin-Konzentration ist > 100 µg/mL. Nach einer chronische überdosierung, generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, und der Tod kann bei serum-Theophyllin-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Der schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit das Alter des Patienten als die Spitzen-serum-Theophyllin-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen Überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann ebenfalls signifikant zunehmen die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation, e.g., Patient mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko von Anfällen und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für ein bestimmtes serum theophyllinkonzentration im Vergleich zu Patienten ohne Grunderkrankung.
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin nach zur Art der überdosierung sind in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch theophyllintoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theophyllin oder Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg/mL (Achtung: Serum-Theophyllin die Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten weiter ansteigen für medizinische Versorgung.)
- wenden Sie sich während der gleichzeitigen Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum um aktualisierte Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der Empfehlungen zu erhalten dass Folgen.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich Einrichtung eines intravenösen Zugangs, Wartung der Atemwege und elektrokardiographische monitorin
- Behandlung von Anfällen. Wegen der hohen Morbidität und Mortalität in Verbindung mit Theophyllin-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv. Antikonvulsive Therapie sollte mit einer intravenösen Benzodiazepin, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten behandelt werden mit eine beladungsdosis von phenobarbital (20 mg / kg infundiert über 30-60 Minuten). Fall Berichte über eine überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin ist bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam. Der Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital erforderlich, um Theophyllin-induzierte beenden Krampfanfälle sind in der Nähe der Dosen, die schwere Atemdepression verursachen können oder Atemstillstand; der Arzt sollte daher vorbereitet sein um eine unterstützte Belüftung zu gewährleisten. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Vollnarkose sollte bei Patienten mit überdosierung von Theophyllin mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika können das Myokard für endogene sensibilisieren von Theophyllin freigesetzte Katecholamine. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich zu mit diesem Effekt verbunden sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden da Sie die Muskel-Skelett-Manifestationen abschaffen, ohne zu beenden anfallsaktivität im Gehirn.
- Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva. Bei Patienten mit Theophyllin überdosierung, bei der ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle besteht, e.g., Patient mit akuten überdosierungen und serum-Theophyllin-Konzentrationen > 100 µg/mL oder chronische überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit serum-Theophyllin Konzentrationen > 30 mcg/mL, die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie sollte erwartet werden. Ein Benzodiazepin wie diazepam sollte in eine Spritze gezogen werden und am Krankenbett des Patienten und medizinisches Personal gehalten, das für die Behandlung qualifiziert ist Anfälle sollten sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko bei Theophyllin-induzierten Anfällen sollte die Verabreichung in Betracht gezogen werden der prophylaktischen antikonvulsiven Therapie. Situationen, in denen prophylaktische Antikonvulsiva die Therapie sollte bei Patienten mit hohem Risiko in Betracht gezogen werden, einschließlich erwarteter Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (e.g., Transfer von einem Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung zur anderen für extrakorporale Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen erheblich beeinträchtigen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance (e.g., ein neugeborenes, bei dem die Dialyse nicht möglich ist technisch machbar sein oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert wer ist nicht in der Lage, mehrfachdosis orale Aktivkohle zu tolerieren). In der Tier - Studien, prophylaktische Verabreichung von phenobarbital, aber nicht phenytoin, es wurde gezeigt, dass es den Beginn von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und um die Dosis von Theophyllin zu erhöhen, die erforderlich ist, um Anfälle auszulösen (i.e., deutlich erhöht die LD50). Obwohl es keine kontrollierten gibt Studien am Menschen, eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) kann lebensbedrohliche Anfälle bei hohem Risiko verzögern oder verhindern Patienten, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie tun es keine Behandlung in Abwesenheit von hämodynamischen Kompromiss erfordern, und Sie lösen mit sinkenden serum-Theophyllin-Konzentrationen. Andere Arrhythmien, insbesondere diejenigen, die mit hämodynamischen Komplikationen verbunden sind, sollten mit Antiarrhythmika behandelt werden Therapie, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Gastrointestinale Dekontamination. orale Aktivkohle (0.5 g/kg bis zu 20 g, und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist extrem wirksam bei der Blockierung der absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm - Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der patient ist Erbrechen, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden oder nach Verabreichung eines antiemetikums. Phenothiazin-Antiemetika wie prochlorperazin oder perphenazin sollten vermieden werden, da Sie die anfallsschwelle und verursachen Häufig dystonische Reaktionen. Eine einzelne Dosis von Sorbit kann zur Förderung des Stuhlgangs verwendet werden, um die Entfernung von Theophyllin zu erleichtern gebunden an Holzkohle aus dem Gastrointestinaltrakt. Sorbit sollte jedoch seien Sie mit Vorsicht dosiert, da es ein starkes Abführmittel ist, das Tiefe verursachen kann Flüssigkeits-und elektrolytanomalien, insbesondere nach mehrfachdosen. Kommerziell verfügbare Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten vermieden werden bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen seit Sie erlauben keine Individualisierung der Kohle - und sorbitdosierung. Ipecac Sirup sollte bei Theophyllin-überdosierungen vermieden werden. Obwohl ipecac induziert emesis reduziert die Resorption von Theophyllin nicht, es sei denn, es wird verabreicht innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme und selbst dann ist weniger wirksam als oral. Holzkohle. Darüber hinaus kann die ipecac-induzierte emesis nach mehreren Stunden bestehen bleiben eine Einzeldosis und deutlich verringern die retention und die Wirksamkeit von oraler Aktivkohle.
- überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentration. Die serum-Theophyllin Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden gemessen werden später, und dann in ausreichenden Intervallen, e.g., alle 4 Stunden, um die Behandlung zu leiten Entscheidungen und zur Beurteilung der Wirksamkeit der Therapie. Serum-Theophyllin-Konzentrationen kann nach Vorlage des Patienten für die medizinische Versorgung weiter zunehmen als Folge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Magen-Darm-Trakt Trakt. Die serielle überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen sollte fortgesetzt werden bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr steigt und zurückgekehrt ist auf ungiftige Werte.
- Allgemeine überwachungsverfahren. Elektrokardiographische überwachung sollte bei Vorlage eingeleitet und bis zum serum-theophyllinspiegel fortgesetzt werden ist auf ein UNGIFTIGES Niveau zurückgekehrt. Serumelektrolyte und Glukose sollten sein gemessen bei Vorlage und in geeigneten Intervallen, die durch klinische Umst. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. Überwachung und Behandlung sollten bis zur serumkonzentration fortgesetzt werden sinkt Sie unter 20 mcg/mL.
- Erhöhung der clearance von Theophyllin. Mehrfachdosis oral aktiviert Holzkohle (e.g., 0.5 g / kg bis 20 g, alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theophyllin mindestens zweifach durch adsorption von Theophyllin sezerniert in Magen-Darm-Flüssigkeiten. Holzkohle muss in und durch die Magen-Darm-Trakt, um wirksam zu sein; emesis sollte daher kontrolliert werden durch Verabreichung geeigneter Antiemetika. Alternativ kann die Holzkohle kann kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre in Verbindung verabreicht werden mit entsprechenden Antiemetika. Eine Einzeldosis Sorbit kann verabreicht werden mit der Aktivkohle zur Förderung des Stuhlgangs zur Erleichterung der clearance von das adsorbierte Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt. Sorbit allein erhöht nicht die clearance von Theophyllin und sollte mit Vorsicht dosiert werden um übermäßigen Stuhlgang zu verhindern, der zu starker Flüssigkeit und Elektrolyt führen kann Ungleichgewichte. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollte bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen vermieden werden und Erwachsene, da Sie keine Individualisierung von Kohle und Sorbit zulassen Dosier. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen, extrakorporale Methoden von Theophyllin die Entfernung sollte eingeleitet werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg/mL
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt.
- Serumkonzentration > 30 < 100 µg/mL
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle Erbrechen.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie serielle theophyllinkonzentrationen. 2-4 Stunden, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und die weitere Behandlung zu leiten Entscheidung.
- Institut extrakorporale Entfernung, wenn emesis, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen kann nicht ausreichend kontrolliert werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Serumkonzentration > 100 µg/mL
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle Erbrechen.
- Betrachten Sie extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient nicht erlebt hat ein Anfall (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie serielle theophyllinkonzentrationen. 2-4 Stunden, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und die weitere Behandlung zu leiten Entscheidung.
Chronische Überdosierung
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg/mL (mit Manifestationen von Theophyllin
Toxizität)
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt.
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle Erbrechen.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie serielle theophyllinkonzentrationen. 2-4 Stunden, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und die weitere Behandlung zu leiten Entscheidung.
- Institut extrakorporale Entfernung, wenn emesis, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen kann nicht ausreichend kontrolliert werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten Â3 60 Jahre alt.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle Erbrechen.
- Betrachten Sie extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient nicht erlebt hat ein Anfall (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie serielle theophyllinkonzentrationen. 2-4 Stunden, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und die weitere Behandlung zu leiten Entscheidung.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-clearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-clearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Übersicht
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert stark bei ähnlichen Patienten und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen in der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) kann die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, besonders bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, dass serum theophyllinkonzentrationen werden Häufig bei akut Kranken Patienten gemessen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten in das Vorhandensein eines Zustands, der die Theophyllin-clearance signifikant verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamten körperfreigabe und Halbwertszeit
von Theophyllin im Zusammenhang mit Alter und veränderten physiologischen Zuständen.¶
Absorption
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer einmaligen Dosis mit sofortiger Freisetzung von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/ mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Perlen von Theophyllin. Jede Perle ist ein individuelles extended-release-delivery-system. Nach Auflösung der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch die Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.
In einer 6-tägigen mehrfachdosis-Studie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-clearance-raten zwischen 0.57 und 1.02 mL/kg / min), die über Nacht gefastet hatte und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® einmal täglich in einer Dosis von 1500 mg produziert serum theophyllinspiegel gegeben, die zwischen reichten 5.7 mcg/mL und 22 µg/mL. Die mittleren Mindest - und Höchstwerte Lagen bei 11.6 mcg/mL und 18.1 mcg / mL mit einer durchschnittlichen peak-Trog-Differenz von 6.5 mcg/mL. Die mittlere prozentuale Schwankung [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] ist gleich 80%. Eine 24-stündige Einzeldosis-Studie zeigte einen ungefähr proportionalen Anstieg der Serumspiegel, wenn die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde.
Die Einnahme von Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einer signifikanten Erhöhung des spitzenserumspiegels und des resorptionsgrades von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Arzneimittel/Lebensmittel Wechselwirkungen).
Nach der Einzeldosis-Verabreichung (8 mg / kg) von Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® zu 20 normal Probanden, die über Nacht und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung gefastet hatten, peak serum theophyllinkonzentrationen von 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL wurden erhalten bei 13.3 ± 4.7 (SD) Stunden. Die Menge der absorbierten Dosis Betrug ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Theophyllin Bioverfügbarkeit von Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® war vergleichbar zu dem am weitesten verbreiteten 12-Stunden-extended-release-Produkt, wenn beide Produkte wurden alle 12 Stunden verabreicht.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen + ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keinem messbaren erstdurchgang unterzogen Beseitigung. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr, etwa 90% der Dosis wird in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter hydroxyliert, durch Xanthin oxidase, zu 1-methylursäure. Etwa 6% einer theophyllindosis ist N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird katalysiert durch Cytochrom P-450 1A2, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 katalysieren die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. Demethylierung zu 1-methylxanthin erscheint katalysiert entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierung Weg ist deutlich mangelhaft. Die Aktivität dieser Wege langsam steigt auf Maximalwerte um ein Jahr.
Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-Demethylierung und Hydroxylierung Wege der biotransformation von Theophyllin Kapazität begrenzt. Aufgrund der hohen intersubjektiven Variabilität der rate von Theophyllin-Metabolismus, Nichtlinearität der elimination kann bei einigen Patienten beginnen bei serum-Theophyllin-Konzentrationen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität führt zu mehr als proportionalen Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen bei dosisänderungen ist es ratsam, die Dosis zu erhöhen oder zu verringern in kleinen Schritten, um gewünschte Veränderungen im serum Theophyllin zu erreichen Konzentrationen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen Initialen clearance-raten (ich.e., niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen überdurchschnittliche Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit großer Veränderungen im serum theophyllinkonzentration als Reaktion auf dosisänderungen.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert ausgeschieden im Urin. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus, etwa 10% der Theophyllin-Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird ausgeschieden im Urin hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure( 35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%). Da wenig Theophyllin unverändert ausgeschieden wird im Urin und seit aktiven Metaboliten von Theophyllin (i.e., Coffein, 3-methylxanthin) akkumulieren Sie nicht zu klinisch signifikanten Niveaus auch angesichts der Endphase Nierenerkrankung, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist notwendig bei Erwachsene und Kinder > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu ist der große Anteil von die im Urin ausgeschiedene theophyllindosis als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen erfordert sorgfältige Aufmerksamkeit auf Dosisreduktion und häufige überwachung von serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNUNGEN).
Serumkonzentrationen im Steady State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin ist der steady state in 30 erreicht–65 Stunden (Durchschnitt 40 Stunden) bei Erwachsenen. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.
Populationsmerkmale | gesamtkörperfreigabe* Mittelwert (Bereich) & Dolch; & Dolch; (mL/kg/min) |
Halbwertszeit Mittelwert (Bereich) & Dolch; & Dolch; (hr) |
Alter | ||
Frühgeborene | ||
postnatale Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatale Alter 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Term = | ||
postnatale Alter 1-2 Tage | NR & Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
postnatales Alter 3-30 Wochen | NR & Dolch; | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre) | 1.6 (0.8-2.4) | NR & Dolch; |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR & Dolch; |
6-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsene (16-60 Jahre) | ||
!ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
COPD > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD mit cor-pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR & Dolch; |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuter viraler Atemwegserkrankung (Kinder 9-15 Jahre) | NR & Dolch; | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung – Leberzirrhose | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft – 1. trimester | NR & Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2nd trimester | NR & Dolch; | 8.8 (3.8-13.8) |
3rd trimester | NR & Dolch; | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüse – Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Für verschiedene nordamerikanische
Patientenpopulationen aus literaturberichten. Unterschiedliche eliminationsraten
und konsequente dosierungsanforderungen wurden unter anderen Völkern beobachtet.
* Clearance stellt das Blutvolumen dar, das vollständig von Theophyllin befreit ist durch die Leber in einer minute. Die aufgeführten Werte wurden in der Regel ermittelt bei serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg/mL; Abstand verringern kann und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund von nichtlinearen erhöhen Pharmakokinetik. † & dagger; Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD) wo tatsächliche Reichweite nicht gemeldet wird. † NR =nicht oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. ** Median Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren ist die Theophyllin-clearance wird erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche verringert Diäten, parenterale Ernährung und täglicher Verzehr von Holzkohle-broiled Rindfleisch. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und verlängern die Halbwertszeit von Theophyllin. |