Telavic

慢性C型肝炎

Telavic®(テラプレビル)は、ペグインターフェロンアルファおよびリバビリンと組み合わせて、肝硬変を含む代償性肝疾患の成人患者、治療歴がない、または以前に治療を受けたことがある遺伝子型1慢性C型肝炎の治療に適応されます以前のヌルレスポンダー、部分レスポンダー、および再発者を含むインターフェロンベースの治療。.

Telavicによる治療を開始するときは、次の点を考慮する必要があります。

• Telavicは単剤療法として投与してはならず、ペグインターフェロンアルファとリバビリンの両方でのみ処方されなければなりません。.
• 以前のヌルレスポンダー(特に肝硬変のレスポンダー)の高い割合は、持続的ウイルス学的応答(SVR)を達成せず、テラプレビル耐性関連の置換がテラビック併用治療による治療で出現しました。.
• Telavicまたは他のHCV NS3 / 4Aプロテアーゼ阻害剤を含む治療計画による治療が以前に失敗した患者には、Telavicの有効性は確立されていません。.

テラビック/ペグインターフェロンアルファ/リバビリン併用治療。

Telavicタブレットの推奨用量は、1日2回(10〜14時間間隔で)食物と一緒に経口摂取する1125 mg(3つの375 mgタブレット)です(低脂肪ではありません)。. ペグインターフェロンアルファとリバビリンの具体的な投与方法については、それぞれの処方情報を参照してください。.

治療期間。

Telavicによる治療の推奨期間は、ペグインターフェロンアルファおよびリバビリンと組み合わせて12週間です。. HCV RNAレベルは、4週目と12週目に監視して、併用治療期間を決定し、治療の無益性を評価する必要があります(表1および2)。.

表1:推奨される治療期間(治療能力ルールについては、表2も参照してください)。

4週目と12週目の応答誘導療法の適格性を評価するため。 (表1を参照してください。) 「検出不能」HCV RNA。 (ターゲットは検出されません。) 結果が必要です。; 確認された「検出可能だが定量限界未満」HCV RNAの結果は、「検出不能」HCV RNAと同等と見なされるべきではありません。 (ターゲットは検出されません。) 結果。.

Telavic併用治療の4週目と12週目にHCV RNA(標的は検出されません)が検出されない肝硬変の治療歴のない患者は、さらに36週間のペグインターフェロンアルファとリバビリン(合計48週間)の恩恵を受ける可能性があります。.

線量削減。

治療の失敗を防ぐために、テラビックの用量を減らしたり中断したりしてはなりません。. ペグインターフェロンアルファとリバビリンの用量変更については、それぞれの処方情報を参照してください。.

投与の中止。

ウイルス反応が不十分な患者は、SVRを達成する可能性が低く、治療に伴う耐性の代替を開発する可能性があります。. 治療の中止は、(1)HCV RNAレベルが治療週4または12で1000 IU / mLを超えるすべての患者に推奨されます。または(2)治療週24で検出可能なHCV RNAレベルが確認された(表2を参照)。.

表2:治療効用ルール:すべての患者。

何らかの理由でペグインターフェロンアルファまたはリバビリンを中止した場合は、テラビックも中止する必要があります。.

ペグインターフェロンアルファとリバビリンの禁 ⁇ は、テラビックの併用治療にも適用されます。.

テラビック併用治療は禁 ⁇ です:

• 妊娠している、または妊娠する可能性のある女性。. リバビリンは、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. この薬物が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬物治療を受けている間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。.
• 女性パートナーが妊娠している男性。.

TelavicはCYP3Aの強力な阻害剤です。 Telavicは、クリアランスがCYP3Aに大きく依存し、血漿濃度の上昇が深刻なおよび/または生命を脅かすイベント(狭い治療指数)に関連している薬物と組み合わせると禁 ⁇ です。. Telavicは、CYP3Aを強く誘発する薬物と組み合わせると禁 ⁇ となり、Telavicの曝露と有効性の低下につながる可能性があります。. 禁 ⁇ 薬は以下の表3にリストされています[参照]。 薬物相互作用。、表5および。

投与された最高記録用量は、Telavicのみの健康な被験者で、8時間ごとに4日間1875 mgです。. その試験では、750 mg q8hレジメンと比較して、1875 mg q8hレジメンで次の一般的な有害事象がより頻繁に報告されました:吐き気、頭痛、下 ⁇ 、食欲低下、味覚異常、 ⁇ 吐。.

Telavicの過剰摂取に対して特定の解毒剤はありません。. Telavicによる過剰摂取の治療は、バイタルサインのモニタリングや患者の臨床状態の観察などの一般的な支援策で構成されています。. 過剰摂取の場合、胃腸管から吸収されなかった物質を除去する、臨床モニタリングを採用する(心電図の取得を含む)、必要に応じて支持療法を開始するなど、標準的な支援策を採用するのが妥当です。.

テラプレビルが腹膜または血液透析によって透析可能かどうかは不明です。.

ECG評価。

QTc間隔に対するテラプレビル750および1875 mgの効果は、44人の被験者を対象とした二重盲検、二重ダミー、無作為化、プラセボおよびアクティブコントロール(モキシフロキサシン400 mg)の4期クロスオーバー徹底QT試験で評価されました。. 小さな影響を検出する能力を示した試験では、フリデリシア補正法(QTcF)に基づく最大のプラセボ調整ベースライン補正QTcの片側95%信頼区間の上限は、規制のしきい値である10ミリ秒未満でした懸念。. 1875 mgの用量は、高暴露の臨床シナリオを表すのに十分です。.

テラプレビルの薬物動態特性は、健康な成人被験者と慢性C型肝炎の被験者で評価されています。テラプレビルの複数回投与後。 (8時間ごとに750 mg。) 遺伝子型1の慢性C型肝炎の治療歴のない被験者のペグインターフェロンアルファおよびリバビリンとの併用。, 平均。 (SD。) Cmaxは3510でした。 (1280。) ng / mL。, Cminは2030年でした。 (930。) ng / mL。, AUC8hは22,300でした。 (8650。) ng•hr / mL .

テラプレビルの総暴露量(AUC24h、ss)は、2250 mgの1日の総投与量が8時間ごとに750 mgとして投与されたか、1日2回1125 mgとして投与されたかに関係なく、類似していた。.

吸収とバイオアベイラビリティ。

テラプレビルは経口で入手可能であり、おそらく小腸に吸収され、結腸に吸収される証拠はありません。. テラプレビルの単回投与後の最大血漿濃度は、通常4〜5時間後に達成されます。. ヒトCaco-2細胞を用いて行われたin vitro試験では、テラプレビルがP糖タンパク質(P-gp)の基質であることが示されました。. テラプレビルへの曝露は、テラプレビル単独の投与後よりも、ペグインターフェロンアルファとリバビリンの同時投与中に高くなります。.

経口吸収に対する食物の影響。

テラプレビルが空腹時に投与された場合と比較して、テラプレビルが標準的な脂肪食(533 kcalと21 gの脂肪を含む)とともに投与された場合、テラプレビルへの全身曝露(AUC)は237%増加しました。. さらに、食事の種類はテラプレビルへの曝露に大きな影響を与えます。. 空腹時と比較して、テラプレビルが低脂肪食(249 kcal、3.6 g脂肪)と高脂肪食(928 kcal、56 g脂肪)とともに投与された場合、テラプレビルへの全身曝露(AUC)は約117増加しましたそれぞれ%と330%。. Telavicの用量は、第3相試験で約20グラムの脂肪を含む食事またはスナックを完了してから30分以内に投与されました。. したがって、Telavicは常に食物と一緒に摂取する必要があります(低脂肪ではありません)。.

分布。

In vitro。、0.1μM(68 ng / mL)〜20μM(13600 ng / mL)の濃度範囲内で、テラプレビルは血漿タンパク質に約59%〜76%結合しています。. テラプレビルは主にアルファ1酸糖タンパク質とアルブミンに結合し、結合は濃度に依存し、テラプレビルの濃度が上昇すると減少します。. 経口投与後、典型的な見かけの分布量(Vd / F)は252 Lと推定され、個人間の変動は72%でした。.

代謝。

テラプレビルは肝臓で広範囲に代謝され、加水分解、酸化、還元を伴います。. ⁇ 便、血漿、尿中に複数の代謝物が検出されました。. 反復経口投与後、テラプレビル(活性30分の1)、ピラジノ酸、およびテラプレビル(活性ではない)のα-ケトアミド結合で還元された代謝産物のR-ジアステレオマーが、テラプレビルの主要な代謝物であることが判明しました。. 組換えヒトチトクロームP450(CYP)アイソフォームを使用したin vitro試験では、CYP3A4がCYP媒介テラプレビル代謝に関与する主要なアイソフォームであることが示されました。. 組換えアルドケトレダクターゼを使用したin vitro試験では、これらおよび他の可能性のあるレダクターゼもテラプレビルの減少の原因であることが示されました。. 他のタンパク質分解酵素もテラプレビルの加水分解に関与しています。. これらの非CYP媒介代謝経路は、テラプレビルの複数回投与後に主要な役割を果たす可能性があります。.

除去。

750 mgの単回経口投与後。 ¹⁴健康な被験者のC-テラプレビル、総放射能の90%は、投与後96時間以内に ⁇ 便、尿、呼気で回収されました。. 投与された放射性線量の回復の中央値は、 ⁇ 便で約82%、呼気で9%、尿で1%でした。. 変更なしの貢献。 ¹⁴ ⁇ 便で回収された総放射能に対するテラプレビルのCテラプレビルとRジアステレオマーは、それぞれ31.9%と18.8%でした。. 経口投与後、見かけの総クリアランス(Cl / F)は1時間あたり32.4 Lと推定され、個人間の変動は27.2%でした。. テラプレビル750 mgの単回投与経口投与後の平均排出半減期は、通常約4.0〜4.7時間の範囲でした。. 定常状態では、有効半減期は約9〜11時間です。.