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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:02.04.2022
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臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
最初の臨床調査中に、世界中の2621人の患者が第3相試験でタゾシンで治療されました。. 北米の主要な単剤療法の臨床試験(n = 830人の患者)では、報告された有害事象の90%が軽度から中等度の重症度と一過性の性質でした。. しかし、世界中で治療された患者の3.2%で、発疹や ⁇ を含む主に皮膚が関与する有害事象(1.3%)のため、タゾシンは中止されました。下 ⁇ 、吐き気、 ⁇ 吐を含む消化器系(0.9%)。アレルギー反応(0.5%)。.
表3:タゾシン単剤療法の臨床試験による副作用。
システムオルガンクラス/副作用。 | |
胃腸障害。 | |
下 ⁇ 。 | (11.3%)。 |
便秘。 | (7.7%)。 |
吐き気。 | (6.9%)。 |
⁇ 吐。 | (3.3%)。 |
消化不良。 | (3.3%)。 |
腹痛。 | (1.3%)。 |
一般的な障害と投与部位の状態。 | |
発熱。 | (2.4%)。 |
注射部位の反応。 | (≤1%)。 |
リガー。 | (≤1%)。 |
免疫系障害。 | |
アナフィラキシー。 | (≤1%)。 |
感染症と寄生虫症。 | |
カンジダ症。 | (1.6%)。 |
偽膜性大腸炎。 | (≤1%)。 |
代謝と栄養障害。 | |
低血糖。 | (≤1%)。 |
筋骨格系および結合組織障害。 | |
筋肉痛。 | (≤1%)。 |
関節痛。 | (≤1%)。 |
神経系障害。 | |
頭痛。 | (7.7%)。 |
精神障害。 | |
不眠症。 | (6.6%)。 |
皮膚および皮下組織障害。 | |
黄斑丘疹、雄牛、じんま疹を含む発疹。 | (4.2%)。 |
⁇ 。 | (3.1%)。 |
紫斑。 | (≤1%)。 |
血管障害。 | |
静脈炎。 | (1.3%)。 |
血栓性静脈炎。 | (≤1%)。 |
低血圧。 | (≤1%)。 |
フラッシング。 | (≤1%)。 |
呼吸器、胸部および縦隔障害。 | |
鼻血。 | (≤1%)。 |
院内肺炎試験。
院内下気道感染症の2つの試験が行われました。. ある研究では、222人の患者がアミノグリコシドと組み合わせて6時間ごとに4.5 gの投与計画でタゾシンで治療され、215人の患者がアミノグリコシドと組み合わせてイミペネム/シラスタチン(500 mg / 500 mg q6h)で治療されました。. この試験では、治療で発生した有害事象が402人の患者によって報告され、ピペラシリン/タゾバクタム群で204人(91.9%)、イミペネム/シラスタチン群で198人(92.1%)でした。. ピペラシリン/タゾバクタム群の25人(11.0%)の患者とイミペネム/シラスタチン群の14人(6.5%)(p> 0.05)の患者は、有害事象のために治療を中止しました。.
2番目の試験では、アミノグリコシドで4時間ごとに投与される3.375 gの投与計画を使用しました。.
表4:タゾシンプラスアミノグリコシドの臨床試験からの副作用。a
システムオルガンクラスの副作用。 | |
血液およびリンパ系障害。 | |
血小板血症。 | (1.4%)。 |
貧血。 | (≤1%)。 |
血小板減少症。 | (≤1%)。 |
好酸球増加症。 | (≤1%)。 |
胃腸障害。 | |
下 ⁇ 。 | (20%)。 |
便秘。 | (8.4%)。 |
吐き気。 | (5.8%)。 |
⁇ 吐。 | (2.7%)。 |
消化不良。 | (1.9%)。 |
腹痛。 | (1.8%)。 |
口内炎。 | (≤1%)。 |
一般的な障害と投与部位の状態。 | |
発熱。 | (3.2%)。 |
注射部位の反応。 | (≤1%)。 |
感染症と寄生虫症。 | |
口腔カンジダ症。 | (3.9%)。 |
カンジダ症。 | (1.8%)。 |
調査。 | |
BUNが増加しました。 | (1.8%)。 |
血中クレアチニンが増加しました。 | (1.8%)。 |
肝機能検査異常。 | (1.4%)。 |
アルカリホスファターゼが増加しました。 | (<1%)。 |
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが増加しました。 | (≤1%)。 |
アラニンアミノトランスフェラーゼが増加しました。 | (≤1%)。 |
代謝と栄養障害。 | |
低血糖。 | (≤1%)。 |
低カリウム血症。 | (≤1%)。 |
神経系障害。 | |
頭痛。 | (4.5%)。 |
精神障害。 | |
不眠症。 | (4.5%)。 |
腎および尿路障害。 | |
腎不全。 | (≤1%)。 |
皮膚および皮下組織障害。 | |
発疹。 | (3.9%)。 |
⁇ 。 | (3.2%)。 |
血管障害。 | |
血栓性静脈炎。 | (1.3%)。 |
低血圧。 | (1.3%)。 |
a 両方の研究で現れた副作用については、より高い頻度が提示されます。. |
その他の試験:腎毒性。
1200人の成人の重症患者を対象とした無作為化多施設対照試験では、ピペラシリン/タゾバクタムが腎不全の危険因子(オッズ比1.7、95%CI 1.18〜2.43)であり、腎機能の回復の遅延に関連している他のベタラクタム抗菌薬と比較して1。.
小児科。
小児患者におけるタゾシンの研究は、成人で見られるものと同様の安全性プロファイルを示唆しています。. 重度の腹腔内感染症(虫垂炎および/または腹膜炎を含む)の小児患者の前向き無作為化比較オープンラベル臨床試験では、273人の患者がタゾシン(8時間ごとに112.5 mg / kg)で治療され、269人の患者がセフォタキシム(50 mg / kg)とメトロニダゾール(7)で8時間ごとに治療されました。. この試験では、治療で発生した有害事象が146人の患者によって報告され、タゾシン群で73人(26.7%)、セフォタキシム/メトロニダゾール群で73人(27.1%)でした。. タゾシン群の6人の患者(2.2%)とセフォタキシム/メトロニダゾール群の5人の患者(1.9%)は、有害事象のために中止されました。.
有害検査イベント(臨床試験中に見られる)。
報告された試験のうち、タゾシンの高用量をアミノグリコシドと組み合わせて使用 した院内下気道感染症の試験を含め、実験室パラメーターの変化は次のとおりです。
血液学-。 ヘモグロビンとヘマトクリットの減少、血小板減少症、血小板数の増加、好酸球増加症、白血球減少症、好中球減少症。. これらの患者は治療を中止した。一部には付随する全身症状がありました(例:.、発熱、厳しさ、悪寒)。
凝固-。 陽性直接クームス試験、長期プロトロンビン時間、長期部分トロンボプラスチン時間。
肝臓 -。 AST(SGOT)、ALT(SGPT)、アルカリホスファターゼ、ビリルビンの一時的な上昇。
腎臓-。 血清クレアチニン、血中尿素窒素の増加。
追加の実験室イベントには、電解質の異常が含まれます(つまり、.、ナトリウム、カリウム、カルシウムの増減)、高血糖、総タンパク質またはアルブミンの減少、血糖値の低下、ガンマグルタミルトランスフェラーゼの増加、低カリウム血症、出血時間の延長。.
市販後の経験。
表3および表4の臨床試験で特定された副作用に加えて、タゾシンの承認後の使用中に以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
肝胆道-。 肝炎、黄 ⁇ 。
血液学-。 溶血性貧血、無 ⁇ 粒球症、汎血球減少症。
免疫-。 過敏反応、アナフィラキシー/アナフィラキシー様反応(ショックを含む)。
腎臓-。 間質性腎炎。
呼吸-。 好酸球性肺炎。
皮膚と付属物-。 多形紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、好酸球増加症および全身症状を伴う薬物反応、(DRESS)、急性全身性発疹性 ⁇ 症(AGEP)、皮膚炎剥離。
ピペラシリンによる追加の経験。
注射用のピペラシリンについても、以下の副作用が報告されています。
骨格-。 筋肉の ⁇ 緩が長引いた。.
小児患者におけるタゾシンの市販後の経験は、成人で見られるものと同様の安全性プロファイルを示唆しています。.
複数の静脈内投与後のピペラシリンとタゾバクタムの薬物動態パラメータの平均と変動係数(CV%)を表6にまとめます。.
表6:平均(CV%)ピペラシリンとタゾバクタムPKパラメーター。
ピペラシリン。 | ||||||
ピペラシリン/タゾバクタム用量。a | Cmax mcg / mL。 | AUC。b mcg•h / mL。 | CL mL / min。 | VL | T½h。 | CLR mL / min。 |
2.25 g。 | 134。 | 131(14)。 | 257。 | 17.4。 | 0.79。 | -- |
3.375 g。 | 242。 | 242(10)。 | 207。 | 15.1。 | 0.84。 | 140。 |
4.5 g。 | 298。 | 322(16)。 | 210。 | 15.4。 | 0.84。 | -- |
タゾバクタム。 | ||||||
ピペラシリン/タゾバクタム用量。a | Cmax mcg / mL。 | AUC。b mcg•h / mL。 | CL mL / min。 | VL | T½ | CLR%mL / min。 |
2.25 g。 | 15 | 16.0(21)。 | 258。 | 17.0。 | 0.77。 | -- |
3.375 g。 | 24 | 25.0(8)。 | 251。 | 14.8。 | 0.68。 | 166。 |
4.5 g。 | 34 | 39.8(15)。 | 206。 | 14.7。 | 0.82。 | -- |
a ピペラシリンとタゾバクタムを組み合わせて投与し、30分以上注入した。. b 括 ⁇ 内の数値は変動係数(CV%)です。. |
ピペラシリンとタゾバクタムのピーク血漿濃度は、タゾシンの静脈内注入が完了した直後に達成されます。. タゾシンの30分の注入後のピペラシリン血漿濃度は、同等用量のピペラシリンを単独で投与した場合に得られる濃度と同様でした。. ピペラシリンとタゾバクタムの定常血漿濃度は、ピペラシリンとタゾバクタムの半減期が短いため、最初の投与後に達成されたものと同様でした。.
分布。
ピペラシリンとタゾバクタムの両方が血漿タンパク質に約30%結合しています。. ピペラシリンまたはタゾバクタムのいずれかのタンパク質結合は、他の化合物の存在による影響を受けません。. タゾバクタム代謝物のタンパク質結合は無視できます。.
ピペラシリンとタゾバクタムは、腸粘膜、胆 ⁇ 、肺、女性の生殖組織(子宮、卵巣、卵管)、間質液、胆 ⁇ などの組織と体液に広く分布しています。. 平均組織濃度は一般に血漿中の濃度の50%から100%です。. 他のペニシリンと同様に、非炎症性髄膜の被験者では、ピペラシリンとタゾバクタムの脳脊髄液への分布が低いです(表7を参照)。.
表7:タゾシンの単回4 g / 0.5 g 30分IV注入後の特定の組織と流体におけるピペラシリン/タゾバクタム濃度。
組織または流体。 | Na | サンプリング期間。b (h)。 | 平均PIP濃度範囲(mg / L)。 | 組織:血漿範囲。 | タゾ濃度範囲(mg / L)。 | タゾ組織:血漿範囲。 |
皮膚。 | 35 | 0.5-4.5。 | 34.8-94.2。 | 0.60-1.1。 | 4.0-7.7。 | 0.49-0.93。 |
脂肪組織。 | 37 | 0.5-4.5。 | 4.0-10.1。 | 0.097-0.115。 | 0.7-1.5。 | 0.10-0.13。 |
筋肉。 | 36 | 0.5-4.5。 | 9.4-23.3。 | 0.29-0.18。 | 1.4-2.7。 | 0.18-0.30。 |
近位腸粘膜。 | 7 | 1.5-2.5。 | 31.4。 | 0.55。 | 10.3。 | 1.15。 |
遠位腸粘膜。 | 7 | 1.5-2.5。 | 31.2。 | 0.59。 | 14.5。 | 2.1。 |
付録。 | 22 | 0.5-2.5。 | 26.5-64.1。 | 0.43-0.53。 | 9.1-18.6。 | 0.80-1.35。 |
a 各被験者は単一のサンプルを提供しました。. b 注入開始からの時間。 |
代謝。
ピペラシリンは、微生物学的に活性なデエチル代謝物に代謝されます。. タゾバクタムは、薬理学的および抗菌活性を欠く単一の代謝産物に代謝されます。.
排 ⁇ 。
健康な被験者へのタゾシンの単回または複数回投与後、ピペラシリンとタゾバクタムの血漿半減期は0.7〜1.2時間の範囲であり、投与量または注入期間の影響を受けませんでした。.
ピペラシリンとタゾバクタムの両方が、糸球体 ⁇ 過と尿細管分 ⁇ によって腎臓から排出されます。. ピペラシリンは未変化の薬物として急速に排 ⁇ され、投与量の68%が尿中に排 ⁇ されます。. タゾバクタムとその代謝産物は主に腎排 ⁇ によって排除され、投与量の80%が未変化の薬物として排 ⁇ され、残りは単一の代謝物として排 ⁇ されます。. ピペラシリン、タゾバクタム、デセチルピペラシリンも胆 ⁇ に分 ⁇ されます。.