Stivarga

片側が「40」と塗って、もう片側が「BAYER」を絞って、フィルムシェル、ライトピンクでコーティングした ⁇ 円形のタブレット。.

フッ素イミジン薬による化学療法、血管内皮増殖因子(VEGF)に対する療法、および表皮増殖因子受容体に対する療法(すでに化学療法を受けている、または示されていない患者の転移性結腸直腸癌。EGFR。)ワイルドタイプ。 KRAS。;

イマチニブとスニチニブの治療またはこのタイプの治療の不耐性を進行させたときの患者の手術不能または転移性胃腸間質腫瘍。.

内部、。 錠剤は完全に飲料水によって飲み込まれるべきです。. スティーバーグの薬。^® 抗腫瘍療法の経験がある医師のみが任命する必要があります。.

スティーバーグの推奨日用量。^® 160 mg(4錠。. 各40 mg)。. 薬は3週間、1日1回処方されます。. 翌週(治療開始から4週間)には、薬の摂取量の中断が続きます。. 入院開始から4週間続くこの期間は、スティーバーグの薬による治療の1つのコースです。^®.

錠剤は、低(<30%)の脂肪を食べた後、毎日(1日1回)同時に服用されます(参照)。. 薬物動態)。.

別の薬がスキップされた場合、患者はそれを覚えたらすぐに同じ日にピルを服用しなければなりません。. 摂取量の不足を補うために、1日以内に2倍の量の薬を服用しないでください。.

スティーバーグの薬を服用した後に ⁇ 吐した場合。^® 追加の錠剤は服用しないでください。.

治療は、薬物の臨床効果が残っている限り、または許容できない毒性効果が発生するまで続きます(参照)。. "特別な指示")。.

用量の修正。

治療の個々の耐性と安全性は、治療の一時的な中止および/またはスティーバーグの用量の減少を必要とする場合があります。^®.

減量各段階での用量修正は40 mgです(1表。.)。. 薬物の最小推奨用量はスティーバーグです。^® 80 mg /日です。. 最大日用量は160 mgです。.

表1。

スティーバーグ薬の用量の修正に関する推奨事項。^® ヤシの ⁇ 静脈性赤道感覚の発達とともに。

表2。

スティーバーグ薬の用量の修正に関する推奨事項。^® 肝機能の生化学的パラメータの悪化を伴う(参照。. "特別な指示")。

特別な患者グループ。

肝機能障害のある患者。. 肝臓はレゴラフェニブの除去において非常に重要です。. スティーバーグの薬物の効果に臨床的に有意な差はありませんでした。^® 正常な肝機能を持つ患者と比較して、中等度(Child-Pew分類によるクラスA)および中等度(Child-Pew分類によるクラスB)の肝機能障害のある患者。. 中等度および中等度の肝機能障害のある患者は、用量を修正する必要はありません。. Stivarg薬による治療を背景に肝機能を監視することをお勧めします。^® このカテゴリーの患者(参照。. 薬物動態、特別な指示)。. Steveargによる治療は推奨されません。^® このカテゴリーの患者での薬物の使用は研究されていないため、重度の肝機能障害のある患者(Child Pugh分類によるクラスC)。.

腎機能障害のある患者。. 臨床試験では、スティーバーグの薬の安全性と有効性に有意差は見られませんでした。^® 軽度の腎不全の患者では、クラブろ過率(RSKF)は60〜89 ml /分/ 1.73 mです。² 腎機能が正常な患者と比較。. 薬物動態に関する限られたデータは、平均腎不全の程度(rSKF 30–59 ml /分/ 1.73 m)の患者の曝露の違いを明らかにしませんでした。²)。.

軽度から中等度の腎不全の患者。 薬物の減量は必要ありません(参照。. 薬物動態)。. スティーバーグの薬の使用。^® 重度の腎不全の患者(rSKF <30 ml /分/ 1.73 m。²)研究されていません。.

子供達。. スティーバーグ薬の任命の安全性と効率性。^® 18歳未満の子供および青年では確立されていません。.

高齢患者。. 臨床試験では、スティーバーグの薬の安全性と有効性に有意差は見られませんでした。^® 若い患者と比較した高齢者(65歳以上)の患者。. 高齢患者は用量修正を必要としません(参照。. 薬物動態)。.

床。. 臨床試験では、スティーバーグの薬の安全性と有効性に有意差は見られませんでした。^® 男性と女性の患者の間。. 患者の性別による薬物の用量の修正は必要ありません(参照。. 薬物動態)。.

民族性。. 臨床試験では、スティーバーグの薬の安全性と有効性に有意差は見られませんでした。^® 異なる民族グループの患者で。. 患者の民族性に応じた薬物の用量の修正は必要ありません(参照。. 薬物動態)。.

レゴラフェニブまたは薬物の一部であるその他の成分に対する過敏症;

重度の肝不全(Child Pugh分類によるクラスC);。

重度の腎不全(臨床経験なし);。

妊娠;。

母乳育児期間(参照。. 「妊娠と授乳のためのアプリケーション」);。

18歳までの子供時代。.

継続性。

以下の状況で薬物を処方するときは、追加の注意が必要です。

軽度から中等度の重症度の肝機能障害のため;

突然変異の存在下で。 KRAS。 腫瘍内;。

出血の危険因子が存在する場合、および抗凝固剤や出血のリスクを高める他の薬物との共同使用;。

冠状動脈性心臓病。.

生殖年齢の女性は、スティーバーグの薬物の危険性について知らされる必要があります。^® 胎児のために。. 治療中および治療後8週間、スティーバーグの薬。^® 生殖年齢の女性と男性は、信頼できる避妊方法を使用する必要があります。.

スティーバーグ薬の使用に関するデータ。^® 妊娠中の女性は不在です。. レゴラフェニブの作用機序を考えると、スティーバーグの薬の悪影響が考えられます。^® 胎児に。. 動物実験は、レゴラフェニブの生殖毒性を実証しています。.

レゴラフェニブとその母乳との代謝産物が区別されるかどうかは確立されていません。. 動物実験では、レゴラフェニブとその代謝産物は母乳で分 ⁇ されることが示されています。. レゴラフェニブが幼児の成長と発達に悪影響を与える可能性を排除できないため、スティーバーグによる治療中は母乳育児を中止する必要があります。^®.

不妊。. レゴラフェニブを使用して人間の生殖能力への影響を評価することに関する特別な研究は行われていません。. 動物実験では、男性と女性の生殖能力が低下しています。.

スティーバーグ薬の一般的な安全性プロファイル。^® これは、第III相プラスチック対照臨床試験で治療を受けた1,200人以上の患者を対象とした臨床試験で推定されます。. このグループには、転移性結腸直腸癌の患者500人と消化管間質腫瘍の患者132人が含まれていました。.

臨床試験で最も頻繁に見られる望ましくない反応(患者の30%以上)は、無力症/疲労、手のひら呼吸性脂肪感覚異常、下 ⁇ 、食欲と食物消費の減少、血圧の上昇、発声障害、および感染でした。.

スティーバーグの薬を服用するときの最も深刻な望ましくない反応。^® 肝病変、出血、CCTサンプリングがありました。.

以下は、スティーバーグの薬を使用するときに指摘される望ましくない現象です。^® 臨床試験中、次のグラデーションに従って発生頻度に従って配布:非常に頻繁に(≥1/ 10)、頻繁に(≥1/ 100から<1/10)、まれに(≥1/1000から<1 / 100)、まれに(≥1/1000から<1/1000)。.

特定の反応、その同義語、および関連する状態を分類および説明するために、最も適切な用語が使用されます。 MedDRA。.

各周波数グループでは、その重要性を減らすために望ましくない現象が提示されます。.

血液およびリンパ系から:。 非常に頻繁に-血小板減少症、貧血;しばしば-白血球減少症。.

心臓と血管の側面から:。 非常に頻繁に-出血。¹、ADを増やします。まれに-心筋 ⁇ 塞、心筋虚血、高血圧。.

呼吸器系、胸部臓器、縦隔から:。 非常に頻繁に-発声障害。.

皮膚および皮下組織から:。 非常に頻繁に-手のひら-深紅の赤血球感覚異常、皮膚の発疹、脱毛症;多くの場合-皮膚の乾燥、剥離性皮膚炎;まれに-爪の損傷、多形紅斑;まれに-スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症。.

LCDの側面から:。 非常に頻繁に-下 ⁇ 、口内炎、 ⁇ 吐、吐き気;多くの場合-味覚障害、口渇粘膜、胃食道逆流、胃腸炎;まれに-LCDの分解。¹、 ⁇ 液晶

肝臓と胆道から:。 非常に頻繁に-高ビリルビジミア;しばしば-トランスアミナーゼ活性の増加;まれに-重度の肝機能障害。^1.2。.

神経系の側から:。 非常に頻繁に-頭痛;しばしば-振戦;まれに-リバースリバーシブル脳症症候群。.

骨格筋と結合組織の側から:。 多くの場合-筋骨格の硬直。.

腎臓と尿路から:。 多くの場合-タンパク尿。.

内分 ⁇ 系から:。 多くの場合-甲状腺機能低下症。.

代謝と栄養の側面から:。 非常に頻繁に-食欲と食物消費の減少;多くの場合-低カルシウム血症、低リン血症、低カルシウム血症、低ナトリウム血症、低マグネシウム血症、高尿酸血症。.

実験室およびツールデータ:。 非常に頻繁に-体重の減少;多くの場合-アミラーゼとリパーゼの活性の増加、MHOの正常値からの逸脱。 .

良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む):。 まれ-角膜 ⁇ 腫/平細胞皮膚がん。.

感染症および寄生虫症:。 非常に頻繁に-感染症。.

投与場所での一般的な障害と障害:。 非常に頻繁に-無力症/一般的な脱力感、さまざまな局在の痛み、体温の上昇、粘膜の炎症。.

¹ 致命的な結果は、副作用の結果として報告されました。.

² 肝臓の薬物乱用に関する国際専門家作業部会の基準に準拠。.

肝病変。. すべての臨床試験に参加し、Stivargの薬による治療を受けた1,200人を超える患者のうち3人の患者で、重度の致命的な肝病変が観察されました。^® (0.25%)。. これらの患者のうちの2人は肝臓に転移しました。. これらの患者の肝機能障害は、治療の最初の2か月の間に始まり、トランサミナーゼ活性の増加が20×VGNを超える肝細胞への損傷と、ビリルビンの濃度の増加が特徴でした。. 肝生検の結果、炎症性浸潤を伴う肝細胞の壊死が2人の患者で検出されました。.

出血。. 第III相の2つのプラセボ対照試験では、スティーバーグの薬を投与されている患者の総出血率。^®、19.3%に達しました。. 出血のほとんどのケースは軽度または中程度の重症度でした(1度および2度:16.9%)。. 最も頻繁に指摘されている鼻血(7.6%)。.

スティーバーグの薬を投与されている患者の致命的な結果。^®、まれにしか指摘されず(0.6%)、呼吸器系、消化器系、 ⁇ 尿器系の損傷に関連していることが多かった。.

感染症。. 第III相の2つのプラセボ対照試験では、Stivargによる治療を受けている患者で感染症がより頻繁に認められました。^®プラセボを投与された患者と比較(すべての学位:14.4%と比較して31%)。. スティーバーグの薬を投与されている患者の感染症がより頻繁に見られます。^®重症度は軽度または中程度(1度および2度:22.9%)で、尿路感染症(6.8%)、鼻 ⁇ 炎(4.2%)、皮膚カンジダ症および粘液性および全身性真菌症(2.4%)が含まれていました。. スティーバーグの薬を投与されている患者の感染の発生による死亡の頻度に違いはありませんでした。^® (0.6%)およびプラセボを投与されている患者(0.6%)。.

パームシルバーの再感覚。. 第III相のプラセボ対照試験では、スティーバーグの薬を服用している転移性結腸直腸癌患者における手のひらプリザートの再虫症の発生の総頻度。^®、45.2%に達し、プラセボを投与された患者では-7.1%。. 消化管間質腫瘍の患者を対象とした第III相のプラセボ対照試験では、Stivargによる治療を受けている患者の手のひらで保存された再感覚の総発生率は66.7%でした。^®、および15.2%-プラセボを投与された患者。. どちらの研究でも、スティーバーグの薬を投与された患者における手のひら-プレシェヌス赤血球形成症のほとんどの症例。^® 最初の治療サイクル中に認められ、軽度または中程度の重症度でした(1度目と2度:転移性結腸直腸癌患者では28.6%、消化管間質腫瘍患者では44.7%)。. 3度のラドンナ銀赤血球形成症の発生率は、転移性結腸直腸癌患者では16.6%、消化管間質腫瘍患者では22%でした。.

血圧の改善。. 転移性結腸直腸癌患者を対象とした第III相のプラセボ対照試験では、スティーバーグの薬を服用している患者のAD増加の総発生率は30.4%でした。^®、およびプラセボを服用している患者の7.9%。. 相のプラセボ対照研究では、消化管間質腫瘍の患者では、血圧上昇の症例の総頻度は59.1%でした-Steveargの薬を受けた患者では。^®、および27.3%-プラセボを投与された患者。. どちらの研究でも、スティーバーグの薬を投与された患者のAD増加のほとんどのケース。^®最初の治療サイクルで登録されました。. 同時に、血圧の上昇の症例は軽度で中等度の重症度でした(1度目と2度:転移性結腸直腸癌患者では22.8%、消化管間質腫瘍患者では31.1%)。. 2度の血圧上昇の症例の頻度は7.6%(結腸直腸癌の患者)および27.3%(消化管間質腫瘍の患者)でした。. 消化管間質腫瘍の患者におけるADの4度の増加の1例が記録されました。.

タンパク尿。. 転移性結腸直腸癌患者を対象とした第III相のプラセボ対照試験では、Stivargの薬による治療を受けている患者の治療に関連するタンパク尿の症例の頻度は7.4%でした。^®、プラセボを服用している患者の2.4%と比較。. スティーバーグ薬のグループの患者の40.5%でタンパク尿を発症した後。^® プラセボ群の患者の66.7%は元の値に戻らなかった。. 消化管間質腫瘍の患者を対象とした第III相のプラセボ対照試験では、スティーバーグの薬による治療を受けている患者のタンパク尿症例の総頻度は6.8%でした。^®、プラセボを服用している患者の1.5%と比較。.

心臓と血管の側面から。. 進行中のすべての臨床試験では、Stivargによる治療を受けている患者で、心臓障害(全範囲)の形での望ましくない現象がより頻繁に記録されました(10.4%に対して20.5)。^®、スティーバーグの薬で治療を受けた患者よりも75歳以上(N = 78)。^®75歳未満(N = 995)。.

実験室およびツールデータ。. Stivargの薬による治療を受けた患者の26.1%における第III相の2つのプラセボ対照試験。^®、そしてプラセボを投与された患者の15.1%では、TTGの濃度はVGNよりも高かった。 VGNの4倍高いTTG値は、Stivargによる治療を受けている患者の6.9%で記録されました。^®、そしてプラセボを服用している患者の0.7%で。. スティーバーグ療法を受けている患者の25.6%で、標準の下限よりも低い遊離トリヨードチロニン(T3遊離)の濃度が観察されました。^®、およびプラセボを投与されている患者の20.9%。. 遊離チロキシン(T4遊離)の濃度は、Stivarg薬による治療グループの患者の8%で観察された標準の下限よりも低くなっています。^® プラセボ群の患者の6.6%。. 一般に、スティーバーグによる治療を受けている患者の約7%。^®甲状腺機能低下症が発生し、代替ホルモン療法の使用が必要です。.

症状:。 臨床試験では、薬物の最大1日量はSteveargです。^® 220mgでした。. 薬物の所定の用量で最も頻繁に行われる望ましくない反応は、皮膚からの望ましくない反応、発声障害、下 ⁇ 、粘膜の炎症、口腔の乾燥粘膜、食欲低下、血圧上昇、および一般的な脱力でした。.

治療:。 特定の解毒剤は知られていない。. 過剰摂取の場合、スティーバーグの薬を服用します。^® 標準的な対症療法を中止し、適用する必要があります。. 患者は、状態が安定するまで医師によって監視されるべきです。.

アクションのメカニズム。. レゴラフェニブは、腫瘍血管新生に関与するキナーゼを含む、多数のタンパク質キナーゼの阻害剤です(。VEGFR -1、-2、-3、TIE2。)、オンコジーゼ(。キット、RET、RAF-1、BRAF、BRAF。^F600E。)、および腫瘍の微小環境(。PDGFR、FGFR。)。.

特に、レゴラフェニブは変異キナズを阻害します。 キット、。 消化管の間質腫瘍の発症における主要な発癌因子。. このため、レゴラフェニブは腫瘍細胞の増殖をブロックします。. 前臨床試験では、レゴラフェニブは結腸直腸癌や消化管間質腫瘍などの幅広い腫瘍モデルに顕著な抗腫瘍効果があることが示されています。. 薬物の効果は、その抗血管新生および抗増殖効果に関連しています。. さらに、レゴラフェニブは転移防止効果を示します。 in vivo。 モデルに対する有効性の人体(M-2およびM-5)における薬物の主な代謝物。. in vitro。 と。 in vivo。 レゴラフェニブに匹敵します。.

吸引。. レゴラフェニブの錠剤を服用した後、摂取溶液と比較した平均相対バイオアベイラビリティは69〜83%です。.

Cの平均値。_{マックス。} 血漿中のレゴラフェニブは、レゴラフェニブ160 mg(4錠)の単回経口投与後約3〜4時間で約2.5 mg / lです。. 各40 mg)。.

レゴラフェニブとその主要な薬理学的に活性な代謝物M-2(N-オキシド)およびM-5(N-オキシドおよびN-デスメテル)の最高濃度は、高脂肪で朝食後に摂取する場合と比較して、低脂肪含有量で朝食後に達成されます。脂肪分または空腹時。. 空腹時を摂取する場合と比較して、レゴラフェニブの曝露は、高脂肪含有量の朝食後に摂取すると48%増加し、低脂肪含有量の朝食後に摂取すると36%増加します。. 空腹時を摂取する場合と比較して、M-2およびM-5代謝産物の曝露は、低脂肪含有量の朝食後にレゴラフェニブを摂取する場合は高く、高脂肪含有量の朝食後に摂取する場合は低くなります。.

分布。. AUCは、投与後24時間以内に、レゴラフェニブとその主要な循環代謝産物の両方にいくつかのピークを示します。これは、薬物の肝臓と腸の再循環に関連しています。. レゴラフェニブと血漿タンパク質の関係。 in vitro。 高く、99.5%です。.

代謝。. レゴラフェニブの代謝は、主に肝臓で酸化によって行われ、CYP3A4アイソファーメントによって媒介され、グルクロン酸抱合によってUGT1A9によって媒介されます。. レゴラフェニブの2つの主要代謝物と6つの二次代謝物が血漿中に検出されます。. レゴラフェニブM-2(N-オキシド)およびM-5(N-オキシドおよびN-デスメチル)の血漿中を循環する主な代謝物は、薬理活性とそのCを持っています。_ssCに似ています。_ss レゴラフェニブ。.

In vitro。 M-2とM-5と血液タンパク質の接続は、レゴラフェニブの接続よりも高く、それぞれ99.8%と99.95%です。.

代謝産物は、液晶の微生物 ⁇ によって回復および加水分解できますが、非抱合薬とその代謝産物の再吸収(調理済みのリサイクル)が可能です。.

結論。. T_1/2。 血漿からのレゴラフェニブとそのM-2代謝産物は、内向きに摂取してから20〜30時間です。. ミドルT_1/2。 M-5代謝物は約60時間(40-100時間)です。.

放射性薬物の投与量の約90%は、摂取後12日以内に排出されます。, 一方、71%は腸から排 ⁇ されます。 (47%-初期化合物の形で、24%-代謝産物の形で。) そして約19%-グルクロニドの形の腎臓によって。. 平衡状態では、腎臓によるグルクロニドの除去は減少し、10%未満です。. カロフ塊に見られる最初の化合物は、グルクロニドの消化管切断、またはM-2(酸化なし)代謝産物の回収生成物、または吸収されない薬物の残りの部分である可能性があります。.

直線性/非線形性。. Cでのレゴラフェニブの全身効果_ss 最大60 mgの用量での用量に比例して増加し、60 mgを超える用量では比例的に少ない。. Cでの薬物の蓄積_ss Tに対応する血漿中の濃度の約2倍。_1/2。 薬物の受け取り頻度。.

160 mgの用量でレゴラフェニブを経口投与した後、その平均C。_ss 血漿中では3.9 mg / L(8.1μmol)に達します。. C比。_{マックス。} およびC_最小 血漿中のレゴラフェニブは2未満です。.

両方の代謝物について、M-2とM-5は血漿中の非線形蓄積によって特徴付けられます。. レゴラフェニブを1回だけ受け入れた後、M-2およびM-5代謝産物の濃度は元の化合物の濃度よりもはるかに低くなります。. C_ss M-2とM-5はCに匹敵します。_ss レゴラフェニブ。.

患者のさまざまなグループにおける薬物動態。

肝機能違反。. 軽度(Child-Pew分類によるクラスA)または中等度(Child-Pew分類によるクラスB)の肝不全の患者では、レゴラフェニブの薬物動態パラメーターは正常な肝機能を持つ患者と同じでした。. 重度の肝不全(Child Pugh分類によるクラスC)の患者では、レゴラフェニブの薬物動態は研究されていません。. 肝臓はレゴラフェニブの除去に非常に重要であるため、重度の肝機能障害のある患者では、薬物の効果を高めることが可能です(参照)。. "特別な指示")。.

腎臓の機能違反。. 軽度から中等度の腎不全の患者では、平衡状態でのレゴラフェニブとその代謝物M-2およびM-5の曝露は、腎機能が正常な患者と同じです。. 重度の腎不全または腎不全の最終段階の患者では、レゴラフェニブの薬物動態は研究されていません。.

高齢。. 29歳から85歳までの患者のレゴラフェニブの薬物動態に対する年齢の影響は見つかりませんでした。.

床。. 性別によるレゴラフェニブの薬物動態に違いは見られませんでした。.

民族性。. 民族グループに属することに応じて、レゴラフェニブの薬物動態パラメーターに違いは見られませんでした。.

心臓の電気生理学/ QTの伸び。 . 癌患者では、160 mgの用量でレゴラフェニブを服用した場合、平衡状態でのQT間隔の伸びは明らかにされませんでした。.

• 抗腫瘍-プロテインキナーゼ阻害剤[ファルギド-プロテインキナーゼ阻害剤]。

薬物動態学的相互作用。

SUR3A4インデューサー/ CYP3A4およびUGT1A9阻害剤。. In vitro。 レゴラフェニブはチトクロームCYP3A4およびUDF-GT(UGT1A9)によって代謝されることが示されています。. ケトコナゾールの使用。 (18日間400 mg。) 。— CYP3A4イソファーム阻害剤。 — 単一のレゴラフェニブ摂取と組み合わせる。 (5日目に160 mg。) 平均暴露の増加につながった。 (AUC。) レゴラフェニブは約33%で、その活性代謝物の平均影響の減少です。, M-2。 (酸化N。) およびM-5。 (N-オキシドとN-デスメチル。) 約90%。. スティーバーグの薬を使用することはお勧めしません。^® 強力なCYP3A4阻害剤(例:. クラリスロマイシン、グレープフルーツジュース、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ペリコナゾール、テリトロマイシン、バリコナゾール)。安定状態でのレゴラフェニブとその代謝物(M-2およびM-5)の影響への影響は研究されなかったため。.

レゴラフェニブとその代謝産物の平衡への曝露への影響は研究されていないため、レゴラフェニブ療法中に強力なUGT1A9阻害剤(メフェナミン酸、ジフルニザール、ニフルム酸など)を使用することは推奨されません。.

リンピンの使用。 (9日間600 mg。) 。— CYP3A4強力な誘導体。 — 単一のレゴラフェニブ摂取と組み合わせる。 (7日目に160 mg。) 平均暴露の減少につながった。 (AUC。) レゴラフェニブ約50%。, 活性M-5代謝物の平均影響を3〜4倍に増やします。, 同時に。, 活性M-2代謝物の暴露に変化はなかった。.

その他の強力なCYP3A4インデューサー(例:. フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール)。 レゴラフェニブの代謝を高めることができます。. スティーバーグの薬を使用することはお勧めしません。^® CYP3A4強力なインデューサーまたはCYP3A4に影響を与えない、またはそれを最小限に抑える特定の薬物と一緒に。.

UGT1A1とUGT1A9を基にします。. In vitro。 レゴラフェニブとその活性M-2代謝物は、作用下でのグルクロン化を阻害することが示されました。UGT1A1。 と。 UGT1A9。M-5代謝産物が抑制する間。 UGT1A1。 平衡で達成される濃度でのみ。 in vivo。.

イリノテックの任命前に5日間の休憩を伴うレゴラフェニブの使用により、SN-38基質の平均影響(AUC)が増加しました。 UGT1A1。 イリノテカンの活性代謝物は約44%。. 鉄分カンのAUCも約28%増加しました。. これらのデータは、レゴラフェニベを併用すると、基質のシステム露出が増加する可能性があることを示しています。 UGT1A1。 と。 UGT1A9。.

乳がん耐性タンパク質(BCRP)とR糖タンパク質の基質。. In vitro。 レゴラフェニブ(IC。₅₀ 約40〜70 nmol)とそのM-2代謝物(IC。₅₀ 390 nmol)およびM-5(IC。₅₀ 150 nmol)は乳がん耐性タンパク質阻害剤です。 BCRP(乳がん耐性タンパク質)。 レゴラフェニブ(IC .₅₀ 約2ミクロン)とその代謝物M-2(IC。₅₀ 1.5μmol)R糖タンパク質を阻害します。. レゴラフェニブムとの併用により、関連するBCRP基質の血漿濃度が上昇する可能性があります(例:. メトトレキサート)またはR-糖タンパク質基質(例:. ジゴキシン)。.

R-糖タンパク質およびBCRP阻害剤/ R-グリコタンパク質およびBCRP刺激剤。 . 研究。 in vitro。 レゴラフェニブM-2およびM-5の代謝産物がR糖タンパク質およびBCRPの基質であることを示します。 BCRPおよびR糖タンパク質の阻害剤および刺激剤は、M-2およびM-5の曝露を妨げる可能性があります。. これらの研究結果の臨床的意義は不明です。.

CYPアイソフォームの選択的基質。 . In vitro。 レゴラフェニブは、達成された濃度でチトクロームCYP2C8、CYP2C9、CYP2B6の競合阻害剤であることが示されています。 in vivo。 安定した状態(C_{マックス。} 血漿中8.1μmol)。. In vitro。 CYP3A4およびCYP2C19の阻害効果はあまり顕著ではありません。. CYP2C8マーカー基質(ロジグリタゾン)、CYP2C9(バルファリン)、CYP2C19(オプラゾール)およびCYP3A4(ミダゾラム)の薬物動態に対する160 mgの用量での14日間のレゴラフェニブ摂取の影響を評価するための研究が行われました。. 薬物動態データは、レゴラフェニブが基質CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4およびCYP2C19と組み合わせて使用 できることを示しています。. 同時に、薬物間の臨床的に有意な相互作用はありません。.

抗生物質。. 濃度-時間プロファイルは、レゴラフェニブとその代謝産物が肝腸循環を受ける可能性があることを示しています(参照)。. 薬物動態)。. LCDの植物相に影響を与える抗生物質を併用すると、レゴラフェニブの肝臓と腸の循環が妨げられ、その曝露が減少する可能性があります。. この相互作用の臨床的意義は不明ですが、レゴラフェニブの有効性が低下した理由である可能性があります。.

胆 ⁇ 酸塩の包括的な化合物。. レゴラフェニブとその代謝物M-2およびM-5は、肝臓と腸の循環を受ける可能性があります(参照)。. 「薬物動態)。. コレステロールやコレステロールなどの胆 ⁇ 酸塩の包括的な化合物は、レゴラフェニブと相互作用し、吸収(または再吸収)に影響を与える不溶性複合体を形成する可能性があり、曝露の低下につながる可能性があります。. これらの潜在的な相互作用の臨床的価値は不明ですが、レゴラフェニブの有効性の低下につながる可能性があります。.

子供の手の届かないところに保管してください。.

パッケージに記載されている有効期限後は適用されません。.

フィルムシェルでコーティングされた錠剤、40 mg。. それぞれ28錠。. PEWPの不透明な白いボトルに吸湿器があり、シーリングインサートと子供がボトルを開けないようにする装置を備えたねじ込み式の蓋が付いています。. 1または3 fl。. 段ボールパックに入れられます。.

レシピによると。.

肝臓への作用。

Stivargによる治療を受けている患者。^®、しばしば肝機能の生化学的指標(ALT、ACTおよびビリルビン)の値の偏差が記録されました。. 患者のごく一部では、重度の肝機能障害指標(3〜4番目の重症度)と臨床的に発現した肝機能障害(h。. 致命的)(参照. 「爆弾効果」)。.

スティーバーグによる治療を始める前に。^® 肝機能の指標(ACT、ALT、ビリルビン)を決定することをお勧めします。. 治療の最初の2か月間は、肝機能を少なくとも2週間ごとに監視し、その後少なくとも月に1回、臨床指標に従って監視する必要があります。.

レゴラフェニブはUDF-GTの阻害剤であるため。 (UGTEA1)。ギルバート症候群の患者では、穏やかに発現した間接(非抱合)高ビリルビン血症の出現が可能です(参照)。. "相互作用")。. スティーバーグの薬による治療を受けている患者の場合。^®、治療に関連する肝機能指標が悪化している(機械的黄 ⁇ や基礎疾患の進行などの明確な代替原因がない場合)、医師は薬物の用量を変更し、患者の状態を監視する必要があります(参照。. 「適用方法と投与量」、表1)。.

肝臓はレゴラフェニブの除去において非常に重要です。. スティーバーグ薬を使うとき。^® 軽度から中等度の肝機能障害のある患者では、患者の状態を注意深く監視する必要があります(参照)。. 「適用方法と用量」)。. スティーバーグ薬の使用は推奨されません。^® 重度の肝機能障害のある患者(Child-Pew分類によるクラスC)では、このカテゴリーの患者では研究されていないため(薬物の曝露を増やすことが可能です)。.

腫瘍と遺伝子の変異を持つ患者。 KRAS。

遺伝子に変異がある患者。 KRAS。 進行なしの生存率に有意な改善があり(WBP)、全生存率(OV)に対する数値的に弱い影響が記録されました(参照)。. 「薬力学」)。. 治療に関連する重大な毒性を考慮して、医師は、遺伝子に変異がある腫瘍患者にレゴラフェニブを処方することの利点とリスクを注意深く評価することをお勧めします。 KRAS。.

出血。

スティーバーグの薬を受け取った患者。^®、出血エピソードの頻度の増加が記録され、場合によっては致命的な結果が得られました(参照)。. 「爆弾効果」)。. 出血の危険因子がある場合、および抗凝固剤と併用した場合(例:. ワルファリン、フェンプロクモン)または出血のリスクを高める他の薬物、凝固体および一般的な血液検査を監視する必要があります。. 緊急の医療介入を必要とする重度の出血が発生した場合は、スティーバーグによる治療の中止を検討する必要があります。^®.

心筋虚血と心筋 ⁇ 塞。

スティーバーグ薬を服用するとき。^® 心筋虚血と心筋 ⁇ 塞の発生率の増加がありました(参照。. 「爆弾効果」)。.

狭心症または狭心症の外観が不安定な患者(Steveargによる治療開始の3か月前まで)。^®)、最近の心筋 ⁇ 塞(スティーバーグによる治療開始の6か月前。^®)およびニューヨーク心臓病学会の分類によるとグレード2以上の心不全の患者は臨床試験から除外されました。.

IBSの患者では、心筋虚血の臨床徴候と症状を監視する必要があります。. 虚血および/または心筋 ⁇ 塞が発生した場合、Steveargによる治療を中止する必要があります。^® 状態を正規化する。. 治療を再開することを決定するとき、医師は、個々の患者の潜在的なリスクを伴う薬を服用することの利点の比率を評価する必要があります。. 虚血の臨床症状が続く場合は、治療を再開すべきではありません。.

可逆性後脳症症候群。

スティーバーグの薬を受けている患者。^®、可逆性後脳症の発症例が記録された(参照。. 「爆弾効果」)。. 可逆性背部脳症は、けいれん、頭痛、意識の変化、視覚障害または皮質失明の形で現れ、動脈性高血圧と組み合わされることもあります。. 診断を確認するには、患者は脳断層撮影を行う必要があります。. 可逆性後脳症を発症した場合は、スティーバーグ薬による治療を中止する必要があります。^®、AD制御および維持療法を実施します。.

LCDの目覚めと ⁇ 。

スティーバーグの薬を受けている患者。^®、LCDのサンプリングとLCDの ⁇ の形成の事例が記録されました(参照。. 「担保アクション」)。. これらのイベントは、腹腔内の腫瘍に関連していました。. LCDのサンプリングまたはスティーバーグの薬による ⁇ 療法の形成の場合。^® 停止する必要があります。.

血圧の改善。

スティーバーグの薬による治療の背景に対して。^® 血圧上昇の頻度の増加が記録されました(参照。. 「爆弾効果」)。. スティーバーグの薬による治療前と治療中。^® ADは定期的に監視され、その増加は承認された治療基準に従って調整されるべきです。. 重度のまたは持続的な動脈性高血圧症の発症の場合、適切な降圧療法に耐性があるため、医師は一時的に治療を中断するか、薬物の用量を減らす必要があります(参照)。. 「適用方法と用量」)。. 高血圧危機が発生した場合、スティバーグの薬による治療。^® 元に戻す必要があります。.

創傷治癒の違反。

広範な外科的介入の場合、スティーバーグによる治療の一時的な中止が推奨されます。^®抗血管新生特性を持つ薬物は創傷治癒を阻害または悪化させる可能性があるためです。. 外科的介入後に治療を再開する決定は、創傷治癒の妥当性の臨床評価に基づくべきです。.

皮膚毒性。

スティーバーグの薬を服用するときの最も頻繁な望ましくない反応。^® ヤシの ⁇ 静脈性精巣術と発疹でした(参照。. 「担保アクション」)。. ヤシの皮の紅斑感覚の発症を防ぐために、トウモロコシの形成を監視し、靴と手袋用の特別なライナーを使用して、足の裏や手のひらへの圧力を防ぐ必要があります。. ラドンナシラク赤血球形成症、角質溶解クリーム(たとえば、尿素ベースのクリーム、サリチル酸、アルファヒドロキシル酸など、患部の皮膚領域にのみ適用する必要があります)、および症状を緩和するために豊富な量の保湿クリームを治療します。. 必要に応じて、一時的に治療を中止するか、Stivargの用量を減らします。^® または皮膚反応の重 ⁇ または再発性の症例では、スティーバーグの薬による治療。^® 停止(参照. 「適用方法と用量」)。.

実験室指標の偏差。

スティーバーグ薬を使うとき。^® 電解障害(低リン血症、低カルシウム血症、低ナトリウム血症、低カルシウム血症を含む)と代謝障害(TTG濃度の増加、アミラーゼ活性の増加を含む)の頻度の増加が記録されました。. 規範からの逸脱は通常軽度または中程度であり、臨床症状を伴わなかった。. 電解質障害または代謝障害が発生した場合、用量の修正または治療の終了は必要ありません。. スティーバーグの薬による治療中。^® 生化学的および代謝的指標を制御することをお勧めします。. 必要に応じて、補充療法は承認された治療基準に従って処方されます。. 持続的または再発性の障害の場合、一時的に治療を中止するか、用量を減らすか、またはStivargによる治療を完全に中止することを考慮する必要があります。^® (cm。. 「適用方法と用量」)。.

いくつかの成分に関する情報。

レゴラフェニブ160 gの1日量には、2.427ミリモル(または55.8 mg)のナトリウムが含まれています。. これは、ナトリウム摂取量を制御する食事療法に従う患者が注意する必要があります。.

レゴラフェニブ160 gの1日量には、1.68 mgのレシチン(大豆由来)が含まれています。.

システム毒性。

用量がマウス、ラット、イヌに再導入された後、多くの臓器、主に腎臓、肝臓、消化管、甲状腺、リンパ/血液形成系、内分 ⁇ 系、生殖系、皮膚から望ましくない反応が観察されました。. ラットで反復投与による毒性の26週間の研究では、AV心臓弁の肥厚の発生率がわずかに増加しました。. この現象の原因は、年齢生理学的プロセスの加速である可能性があります。. これらの反応は、(AUCの比較に基づいて)ヒトで予想される曝露の範囲または範囲未満のシステム曝露で観察されました。.

歯と骨の変化、および生殖器系の望ましくない現象は、若くて成長している動物だけでなく、子供や青年の潜在的なリスクを示す若いラットでも最も顕著でした。.

催奇形性と胚毒性。

生殖能力に対するレゴラフェニブの影響に関する特別な研究は行われていません。. 男性と女性の生殖系に悪影響を与えるレゴラフェニブの能力を考慮に入れるべきです。. ラットとイヌに関する研究では、ヒトで予想される暴露を下回る暴露でレゴラフェニブを繰り返し使用した後(AUCを比較する場合)、 ⁇ 丸、卵巣、子宮の形態学的変化が観察されました。. 観察された変化は部分的にしか可逆的ではなかった。. ウサギの研究では、予想される曝露を下回る曝露で、人は胚毒性を観察しました(AUCを比較する場合)。. 基本的に、尿器系、心臓および大血管の形成の障害、骨が発見されました。.

車両、メカニズムを駆動する能力への影響。. 特別な研究は行われていませんが、これらの能力に影響を与える可能性のある望ましくない現象が発生した場合、(これらの症状が消えるまで)注意と精神運動反応の速度を高める必要がある車両やその他の潜在的に危険な活動の運転を避けることをお勧めします。.

• C18悪性結腸腫瘍。
• C19直腸接合体の悪性の新しい形成。
• C20悪性結腸腫瘍。
• C26他の不正確な消化器官の悪性腫瘍。
• C78.5結腸と直腸の二次悪性腫瘍。
• C78.8他の特定されていない消化器官の二次悪性腫瘍。